從中國國情來講，人均耕地面積少決定了農業(yè)的關鍵地位，糧食安全則是農業(yè)發(fā)展的重中之重。農藥為作物提供的保護對于糧食增產和糧食安全意義重大。但長期以來，國內農藥行業(yè)發(fā)展速度并不理想，國內農藥企業(yè)小而分散，缺少獨特之處，在市場上表現(xiàn)出競爭力差、缺少創(chuàng)新品種等一些特點。

對于新農藥品種的創(chuàng)制，沈陽化工研究院有限公司副總工張立新認為：“受到農藥的抗性、環(huán)保要求提高以及原料成本上漲等影響，最近十余年投入市場的新農藥品種數(shù)量的總趨勢是減少的。在國內，農藥創(chuàng)新發(fā)展比較迅速，新藥的研發(fā)有了長足的發(fā)展，十幾年來已有30多種新藥誕生。但與國外公司相比，差距仍然很大，目前國內既沒有年銷售額過億元的新藥，也沒有一種新藥產品能夠打入國際市場?！?/p>

在國內藥企的研發(fā)工作方面，張立新表示，經(jīng)驗不足是一個關鍵，包括選題、研發(fā)流程、階段評估等環(huán)節(jié)都存在短板。同時國內創(chuàng)制新藥基礎較弱，起點低、技術含量低，缺乏有創(chuàng)新經(jīng)驗和技術的帶頭人，所以在研究方法上也主要是學習國外的先進經(jīng)驗。對此，張立新認為：“國際農藥研發(fā)目前已經(jīng)形成了比較成熟的體系，包括除傳統(tǒng)的隨機篩選、農藥文獻的方式外，以天然生物活性物質模擬、以配體為基礎的分子設計以及虛擬篩選等方法同樣值得關注?！?/p>

張立新強調，國內農藥研發(fā)必須在引進先進理念和方法上投入更多精力，其中以計算機輔助設計、藥效團理論設計、基于配體的骨架躍遷設計以及基于片段的藥物設計都是比較科學有效且值得借鑒的方法。張立新介紹：“在研發(fā)伊始和研發(fā)過程中使用計算機輔助設計可以起到指導作用，在基于配體（靶標未知）和基于結構（靶標已知）藥物設計上都很有效。由于目前很多藥物（特別是農藥）靶標的三維結構尚不清楚，我們可以通過分析化合物分子的三維特征了解藥物與受體的作用點與方式，這就要借助于藥效團理論的應用?！?/p>

藥效團（Pharmacophore）是分子中的一組能夠識別受體，并能形成分子生物活性的結構特征包括氫鍵供體，氫鍵受體、（部分）正負離子基團，芳環(huán)中心，疏水基團和親水基團。張立新表示：“藥效團理論應用于藥物設計的第一步是確定藥效團，基于受體的結構信息，分析受體與藥物分子間的相互作用可以推斷藥效團結構；而在受體結構未知或作用機制尚不明確時，對相關化合物通過構象分析、分子疊合等方法進行歸納同樣可以得到對化合物活性起關鍵作用的基團信息。藥效團可以用來判斷一個分子是否具有某一類的藥效特征，在新藥研發(fā)中保留藥效團結構對結構復雜的分子進行簡化有可能依然保持生物活性。目前，用藥效團模型對數(shù)據(jù)庫進行虛擬篩選，得到的Hits化合物進行活性試驗篩選來發(fā)現(xiàn)先導化合物是CADD的重要應用之一?！?/p>

另一方面，基于配體的骨架躍遷設計也是一種高效的研發(fā)手段，簡便而言就是采用不同的合成路線合成的化合物，并將其稱之為不同骨架化合物。張立新分析說：“在嘗試骨架躍遷設計過程中，如有可能應首先判斷具有活性的化合物結合構象，在保持結合構象基團的前提下，其中心部分用新的骨架進行替換?！睂τ谶@種方法的優(yōu)勢，張立新也認為，通過骨架躍遷可以改善化合物的理化性質，同時還可以有效避開現(xiàn)有專利，提高研發(fā)成功率。

除此之外，基于片段的藥物設計也得到了張立新的認可：“片段藥物設計原理是篩選為數(shù)不多的小分子量‘片段以期尋找出不需較高活性的片段融合，成長或連接這些有活性的片段成為高活性的先導化合物。目前這種方法已成為新一代制藥行業(yè)發(fā)現(xiàn)新穎先導化合物的有力技術，而且尚未見文獻報導其在農藥創(chuàng)制中的應用?！毙》肿印捌巍币话阒挥斜容^低的活性，如何設計試驗和選取靶點是這項技術的關鍵。對此，張立新提出了有價值“片段”的三個規(guī)則：分子量MWt≤300，油水分配系數(shù)clogP≤3，氫鍵供體HBD≤3，并表示與HTS高通量篩選（Lipinski五規(guī)則）相比，通過這三個規(guī)則篩選出活性片段的幾率大大增加。

最后，張立新還介紹了由藥物研發(fā)中的類藥性-利平斯基五規(guī)則衍伸而來的類農藥性-農化五規(guī)則。張立新認為，分子的物理性質影響了化合物的滲透性和傳導能力，也影響其殘留和代謝。農藥所需要的理化性質因作用對象和使用方式（例如土壤處理或葉面噴施）和病害的位置的不同而有不一樣的要求，未滿足所需的理化性質會影響開發(fā)的新藥從實驗室向田間的轉化。有目的改變結構可以得到具有優(yōu)良物理性質的化合物，而影響物理性質的因素包括分子量、親酯性、氫鍵供體數(shù)量、氫鍵受體數(shù)量和自由旋轉鍵數(shù)量。張立新表示：“農藥對化合物理化性質的要求與醫(yī)藥的不同，平均分子量較小、氫鍵供體較少，同時形式多樣化。掌握了這些特點，我們研發(fā)新藥將會少走許多彎路，而對于國內農藥行業(yè)而言，不斷豐富的理論基礎也有助于企業(yè)奮起直追，盡快達到國際先進水平。”

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