趙 軍高寶柱△ 鄭寶森曹君利

鞘內(nèi)注射阿片復(fù)合納洛酮對(duì)切口痛大鼠痛行為學(xué)及血漿胃動(dòng)素的影響

趙 軍1高寶柱1△鄭寶森2曹君利3

目的 觀察鞘內(nèi)注射嗎啡、芬太尼復(fù)合小劑量納洛酮對(duì)切口痛大鼠痛行為學(xué)及血漿胃動(dòng)素（MTL）的影響。方法取鞘內(nèi)置管成功的健康雄性SD大鼠72只，隨機(jī)分為6組（n=12）：生理鹽水（NS）組，切口痛（P）組，嗎啡（5 μg/kg）＋芬太尼（0.25 μg/kg）組（MFP組），嗎啡＋芬太尼+納洛酮1（0.2 ng/kg）、2（1 ng/kg）、3（5 ng/kg）組（MFPN1、2、3組）。后5組行足跖肌切口。各組取其中6只于鞘內(nèi)置管前24 h（T0）、造模前24 h（T1）、術(shù)后1 h（T2）、3 h（T3）、6 h（T4）、24 h（T5）、48 h（T6）、72 h（T7）檢測(cè)機(jī)械縮足閾值（PWMT）與熱縮足反射潛伏期（PWTL），剩余6只于術(shù)后6 h即刻斷頭處死，取血漿以ELISA法檢測(cè)MTL濃度。結(jié)果MFPN2組與NS組各時(shí)點(diǎn)PWMT差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而與NS組相比，T2、T5時(shí)點(diǎn)PWTL上調(diào)（P＜0.05），其余各時(shí)點(diǎn)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。P組、MFPN3組與NS組比較，T2、T3、T4時(shí)點(diǎn)PWMT、PWTL顯著下調(diào)（P＜0.05）。而MFPN3組與P組比較，T6時(shí)點(diǎn)PWMT及T3、T4時(shí)點(diǎn)PWTL下調(diào)更為顯著（P＜0.05）。P、MFP、MFPN1、MFPN3組與NS組比較，術(shù)后6 h MTL表達(dá)下調(diào)（P＜0.05）。而MFPN2 與NS組MTL表達(dá)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論鞘內(nèi)注射1 ng/kg納洛酮抑制了嗎啡＋芬太尼對(duì)切口痛大鼠血漿MTL表達(dá)的影響，并能上調(diào)大鼠熱輻射痛閾值，增強(qiáng)了阿片類藥物的鎮(zhèn)痛效果。

促胃動(dòng)素；嗎啡；納洛酮；芬太尼；切口痛；胃腸動(dòng)力

胃動(dòng)素（motilin，MTL）在外周主要分布于胃、十二指腸、空腸上段及血漿，參與調(diào)節(jié)胃腸平滑肌細(xì)胞收縮的信號(hào)通路，可通過加強(qiáng)胃腸道平滑肌的收縮，引起胃腸蠕動(dòng)能力增強(qiáng)，在胃腸動(dòng)力調(diào)控中起重要作用[1-2]。有文獻(xiàn)表明，阿片類藥物可通過下調(diào)胃腸道內(nèi)MTL分泌，降低胃腸蠕動(dòng)能力[3-4]。而小劑量納洛酮可逆轉(zhuǎn)阿片類藥物對(duì)胃腸MTL的影響，同時(shí)不減弱其鎮(zhèn)痛效果[5]。但不同劑量納洛酮在急性疼痛及阿片類藥物鎮(zhèn)痛條件下對(duì)鎮(zhèn)痛效果、血漿MTL表達(dá)的影響及機(jī)制尚不清楚。本研究擬探討鞘內(nèi)注射小劑量納洛酮復(fù)合嗎啡、芬太尼對(duì)切口痛大鼠痛行為學(xué)及血漿MTL表達(dá)的影響，為臨床研究提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 實(shí)驗(yàn)材料 SPF級(jí)健康雄性Sprague-Dawley（SD）大鼠，體質(zhì)量180～220 g，徐州醫(yī)學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供。每籠5只飼養(yǎng)，自然照明，自由攝食、飲水；MTL ELISA試劑盒（上海藍(lán)基生物科技有限公司，進(jìn)口分裝）；嗎啡（批號(hào)：091204-1，東北制藥集團(tuán)公司沈陽(yáng)第一制藥廠）；芬太尼（批號(hào)：100302，湖北宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司）；納洛酮（批號(hào)：h20093199，國(guó)藥集團(tuán)國(guó)瑞藥業(yè)有限公司）；PE10導(dǎo)管（寧波安來(lái)軟件科技有限公司）；Von Frey纖維絲（IITC公司，美國(guó)）；熱痛刺激儀Model 390 Heated Base（IITC公司，美國(guó)）。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

1.2.1 鞘內(nèi)置管 參照文獻(xiàn)[6]方法行鞘內(nèi)置管。大鼠清醒后24 h觀察其活動(dòng)情況，剔除運(yùn)動(dòng)功能障礙大鼠。鞘內(nèi)注射2％利多卡因20 μL，出現(xiàn)雙后肢麻痹為置管成功。

1.2.2 疼痛模型制備 參照Brennan法[7]，大鼠七氟烷吸入麻醉后右足底近端0.5 cm處向趾部做一長(zhǎng)約1 cm切口，切開皮膚筋膜，用眼科鑷挑起足底肌肉并縱向切割，但保持肌肉起止及附著完整，皮膚縫合，切口以青霉素藥液沖洗。

1.2.3 分組及給藥方法 鞘內(nèi)置管89只，其中術(shù)后死亡9只，給予利多卡因后單側(cè)后肢麻痹8只，棄用。取置管成功大鼠72只，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為6組（n=12）：生理鹽水（NS）組、切口痛（P）組、嗎啡＋芬太尼（MFP）組、嗎啡＋芬太尼+納洛酮1（MFPN1）組、嗎啡＋芬太尼+納洛酮2（MFPN2）組、嗎啡＋芬太尼+納洛酮3（MFPN3）組。P組、MFP組、MFPN1組、MFPN2組、MFPN3組行右后足跖肌切口；MFP組、MFPN1組、MFPN2組、MFPN3組在造模前20 min鞘內(nèi)分別給予嗎啡5 μg/kg+芬太尼0.25 μg/kg混合液。MFPN1組、MFPN2組、MFPN3組分別鞘內(nèi)給予納洛酮0.2、1、5 ng/kg。NS組、P組給予NS。各組藥液均以NS稀釋至50 μL鞘內(nèi)注射。

1.2.4 指標(biāo)測(cè)定 各組取其中6只于鞘內(nèi)置管前24 h（T0），造模前24 h（T1），術(shù)后1 h（T2）、3 h（T3）、6 h（T4）、24 h（T5）、48 h（T6）、72 h（T7）檢測(cè)痛行為學(xué)指標(biāo)，包括機(jī)械縮足閾值（PWMT）和熱縮足反射潛伏期（PWTL）。各組取剩余6只，術(shù)后6 h即刻斷頭處死，取血漿，以ELISA法檢測(cè)MTL濃度。（1）PWMT測(cè)定。將一透明有機(jī)玻璃箱（其中每一隔間尺寸為22 cm×22 cm×12 cm）置于30 cm高的金屬篩網(wǎng)（網(wǎng)格1 cm×1 cm）上，待大鼠在箱中適應(yīng)30 min后，以電子Von Frey纖維絲垂直，以相同強(qiáng)度刺激大鼠左右后足與附近第3、4趾間皮膚，每次持續(xù)4～6 s。大鼠出現(xiàn)抬足或舔足行為視為陽(yáng)性反應(yīng)。記錄刺激強(qiáng)度數(shù)值，每次間隔15 s以上，共刺激5次，計(jì)算其平均值為PWMT。（2）PWTL測(cè)定。將有機(jī)玻璃箱置于3 mm厚玻璃板上，大鼠放入箱內(nèi)，使其自由活動(dòng)30 min以適應(yīng)測(cè)試環(huán)境和溫度。室溫穩(wěn)定在（25±1）℃。用熱輻射儀照射大鼠足底緊貼玻璃板部位。與PWMT測(cè)定部位相同。記錄照射開始至大鼠出現(xiàn)抬足或舔足時(shí)間，截止時(shí)間為20 s，以防止組織損傷。實(shí)驗(yàn)中，熱刺激強(qiáng)度保持相同。每只動(dòng)物重復(fù)5次，每次間隔至少5 min，取后刺激3次的平均值為PWTL。（3）MTL測(cè)定。開腹經(jīng)下腔靜脈抽血2 mL，置于含30 μL 10％EDTA二鈉和40 μL抑肽酶（2萬(wàn)U/ mL）試管中混勻，4℃、3 500 r/min離心20 min，取血漿置于-20℃冰箱保存。以ELISA法同批檢測(cè)MTL濃度。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示。采用重復(fù)測(cè)量資料的方差分析或單因素方差分析，組間比較采用LSD法，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同時(shí)點(diǎn)大鼠PWMT變化 見表1。MFPN2組各時(shí)點(diǎn)PWMT與NS組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），P組、MFPN3組T2～T6時(shí)點(diǎn)PWMT與NS組比較降低（P＜0.05）。MFP組與NS組比較，PWMT于T5開始降低（P＜0.05），于T6升高至生理水平，表明該劑量嗎啡＋芬太尼對(duì)機(jī)械痛刺激鎮(zhèn)痛時(shí)效不超過24 h。與P組比較，MFPN3組PWMT 于T6時(shí)點(diǎn)顯著降低（P＜0.05）。

Tab.1 Changes of PWMT at different time points in six groups表1 不同時(shí)點(diǎn)對(duì)各組大鼠PWMT變化 （n=6，g，±s）

＊P＜0.05，＊＊P＜0.01；a與NS組比較，b與P組比較，c與MFP組比較，d與MFPN1組比較，e與MFPN2組比較,P＜0.05；表2、3同；F時(shí)間= 12.345、F交互=4.141、F組間=7.864，均P＜0.01

組別NS組P組MFP組MFPN1組MFPN2組MFPN3組F T0 42.1±7.6 41.0±8.3 42.1±8.6 41.4±5.8 42.6±5.0 42.6±5.0 0.236 T1 44.0±11.8 41.0±8.2 40.3±12.6 42.2±16.4 42.5±8.7 40.3±12.6 0.476 T2 42.6±10.6 19.1±7.6a46.0±9.2b41.3±9.2b42.0±6.7b23.4±3.4acde12.330＊＊T3 44.0±7.1 16.3±4.9a46.5±13.2b40.0±3.7b41.5±13.5b23.3±6.6acde11.651＊＊T4 43.0±8.7 17.5±5.3a40.0±8.7b34.9±5.1b39.1±14.7b24.6±5.6acde12.034＊＊T5 42.6±6.6 24.7±10.4a32.4±14.4a27.3±3.3a38.5±14.8bd30.0±6.3ae3.522＊T6 41.8±7.3 30.1±12.7a42.7±5.2b33.9±3.4 38.9±19.0b19.8±4.8abcde6.302＊＊T7 43.3±6.1 40.1±7.9 51.8±9.7 39.5±2.3 42.6±20.2 35.1±10.5c1.750

2.2 不同時(shí)點(diǎn)大鼠PWTL變化 MFPN2與NS組比較，T2、T5時(shí)點(diǎn)PWTL延長(zhǎng)（P＜0.05），其余各時(shí)點(diǎn)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。P組與NS組比較，T2、T3、T4時(shí)點(diǎn)PWTL縮短（P＜0.05）。MFPN3組與NS組比較，T2～T6時(shí)點(diǎn)PWTL縮短（P＜0.05）。MFPN1組與NS組比較，于T4時(shí)點(diǎn)PWMT縮短（P＜0.05），表明0.2 ng/kg劑量納洛酮使用后輕度影響了嗎啡＋芬太尼鎮(zhèn)痛效果，使有效鎮(zhèn)痛時(shí)間縮短。與P組比較，MFPN3組于T3、T4時(shí)點(diǎn)PWTL縮短（P＜0.05），表明MFPN3組在上述時(shí)點(diǎn)可能出現(xiàn)熱痛超敏現(xiàn)象，見表2。

Tab.2 Changes of PWTL at different time points in six groups表2 不同時(shí)點(diǎn)對(duì)各組大鼠PWTL變化（n=6，g，±s）

Tab.2 Changes of PWTL at different time points in six groups表2 不同時(shí)點(diǎn)對(duì)各組大鼠PWTL變化（n=6，g，±s）

＊P＜0.05，＊＊P＜0.01；F時(shí)間=1.677，P＞0.05；F交互=2.131，P＜0.01；F組間=9.123，P＜0.01

組別NS組P組MFP組MFPN1組MFPN2組MFPN3組F T0 10.2±1.6 12.9±2.5 11.1±2.4 10.1±1.8 11.2±2.4 9.2±2.3 0.837 T1 12.0±2.5 11.8±3.8 10.2±3.1 10.3±3.7 12.5±2.8 10.2±3.1 0.464 T2 11.1±3.2 8.7±2.1a11.2±4.3 13.3±3.5b15.1±4.5abc7.3±2.1acde4.689＊＊T3 12.6±2.4 7.3±1.9a11.5±3.2b13.2±4.0b13.4±4.9b4.7±2.6abcde8.768＊＊組別NS組P組MFP組MFPN1組MFPN2組MFPN3組F T4 12.0±2.2 8.6±3.9a10.1±2.9 7.2±0.8a13.1±6.8b4.4±2.2abce6.282＊＊T5 11.4±1.6 9.4±5.9 8.0±1.3 10.1±4.2 14.8±5.5abcd7.0±1.0ae4.012＊＊T6 11.0±1.4 9.7±3.6 9.2±1.6 12.0±4.9c13.4±4.9c6.3±0.4ade3.017＊T7 11.2±2.4 10.3±2.4 10.3±1.4 12.9±5.1 12.7±2.4 9.6±1.1 2.322

2.3 MTL的變化 MFPN2組與NS組比較MTL表達(dá)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[（228.5±23.6）pmol/L vs（239.6± 3.3）pmol/L，P＞0.05]。與 NS組比較，P、MFP、MFPN1、MFPN3組表達(dá)下調(diào)[分別為146.3±20.3）、（180.9±12.0）、（182.0±35.7）、（162.8±21.9）pmol/L，F(xiàn)= 13.987，P＜0.01]；與P組比較，MFPN2組表達(dá)上調(diào)；與MFP組比較，MFPN2組表達(dá)上調(diào)；MFPN3組較MFPN2組表達(dá)下調(diào)；P組與MFPN3組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

3.1 前期研究及本研究的相關(guān)性及實(shí)驗(yàn)方法的依據(jù) 本課題組前期研究結(jié)果表明，子宮切除術(shù)患者術(shù)前鞘內(nèi)注射嗎啡復(fù)合芬太尼可取得滿意的術(shù)后鎮(zhèn)痛效果[8]，但術(shù)后胃腸道并發(fā)癥發(fā)生概率較高；而小劑量納洛酮可不降低阿片類藥物鎮(zhèn)痛效果，同時(shí)減少胃腸道并發(fā)癥[5,9]，因此本研究選擇嗎啡+芬太尼復(fù)合小劑量納洛酮給藥，在保證鎮(zhèn)痛效果前提下，評(píng)價(jià)其對(duì)血漿MTL的影響，進(jìn)而評(píng)估其對(duì)胃腸動(dòng)力的影響。Spofford等[10]研究表明，切口痛大鼠痛覺過敏以術(shù)后24 h內(nèi)最明顯。預(yù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，鞘內(nèi)注射嗎啡5 μg/kg+芬太尼0.25 μg/kg以及納洛酮1 ng/kg復(fù)合上述劑量嗎啡+芬太尼均可保證術(shù)后6 h有效鎮(zhèn)痛；因此本研究選擇于術(shù)后6 h取標(biāo)本，以避免鎮(zhèn)痛不全對(duì)MTL的影響。

3.2 超小劑量納洛酮增加鎮(zhèn)痛效果的機(jī)制 Tsai 等[3-4,9]研究發(fā)現(xiàn)，超小劑量納洛酮通過促進(jìn)谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體（L-glutamate transporters，GTs）表達(dá)的下調(diào)以及抑制脊髓神經(jīng)元炎性反應(yīng)等機(jī)制，可修復(fù)或增強(qiáng)嗎啡對(duì)百日咳毒素處理大鼠的熱痛敏的抗傷害作用。本研究結(jié)果表明，鞘內(nèi)給予1 ng/kg納洛酮復(fù)合嗎啡芬太尼，術(shù)后72 h內(nèi)可保持切口痛大鼠PWMT接近于NS組，同時(shí)其PWTL（T2、T5）上調(diào)。此結(jié)果與Tsai等[3-4,9]研究結(jié)果一致，再次驗(yàn)證小劑量納洛酮與阿片類藥物復(fù)合可不降低甚至增強(qiáng)鎮(zhèn)痛效果的結(jié)論，表明該劑量納洛酮在選擇性阻斷Gs蛋白偶聯(lián)阿片受體的興奮性作用中，對(duì)中樞熱輻射痛調(diào)控影響更顯著，這可能和參與熱輻射痛調(diào)控的阿片受體與G蛋白偶聯(lián)程度變化有關(guān)，同時(shí)小劑量納洛酮還可通過下調(diào)GTs表達(dá)，從而抑制興奮性氨基酸的釋放后再攝取而強(qiáng)化嗎啡的鎮(zhèn)痛作用[9]。在本研究中，MFPN3組的PWMT與PWTL給藥后各時(shí)點(diǎn)均接近或低于P組，說明該劑量納洛酮已完全拮抗嗎啡+芬太尼的鎮(zhèn)痛作用，尤其切口側(cè)PWTL甚至低于P組，表明大劑量納洛酮可能參與中樞痛覺敏化的形成。臨床上常見術(shù)后給予納洛酮拮抗阿片類藥物后，患者疼痛加重、煩躁不安等，可能與納洛酮介導(dǎo)的熱痛閾值下調(diào)有關(guān)。

3.3 切口痛、阿片類藥物及不同劑量納洛酮對(duì)血漿胃動(dòng)素的影響 研究顯示，腸易激綜合征患者血漿MTL水平顯著升高；而糖尿病性胃輕癱患者血漿MTL水平顯著下降，靜脈給予MTL后，癥狀明顯改善，表明血漿MTL與胃腸動(dòng)力呈正相關(guān)，其血漿濃度變化趨勢(shì)可以間接體現(xiàn)胃腸動(dòng)力狀態(tài)[11-12]。本研究顯示，用1 ng/kg納洛酮復(fù)合嗎啡+芬太尼可以抑制切口痛、阿片類藥參與的MTL表達(dá)的變化，進(jìn)而參與穩(wěn)定大鼠胃腸動(dòng)力。有文獻(xiàn)報(bào)道阿片類藥物用于術(shù)后鎮(zhèn)痛引起的胃腸道不適，如惡心嘔吐等與MTL升高有關(guān)[13]。但本研究顯示，疼痛與阿片類藥物及大劑量納洛酮可下調(diào)血漿MTL表達(dá)，原因可能是由于阿片類藥對(duì)MTL影響呈劑量依賴有關(guān)。本研究阿片類藥物劑量較小，可能對(duì)血漿MTL表達(dá)呈抑制作用。切口痛6 h后，除MFPN2組，其余各組血漿MTL表達(dá)均顯著下調(diào)，提示胃腸動(dòng)力減退，這與臨床術(shù)后患者疼痛、阿片類藥物鎮(zhèn)痛及納洛酮?jiǎng)┝渴褂貌划?dāng)引起患者胃腸功能減弱的臨床癥狀相吻合。因此，血漿MTL可能作為術(shù)后胃腸動(dòng)力的檢測(cè)指標(biāo)，但其發(fā)揮早期預(yù)警及用藥指導(dǎo)作用還需進(jìn)一步研究證實(shí)。

總之，鞘內(nèi)注射1 ng/kg納洛酮抑制了嗎啡芬太尼、切口痛對(duì)大鼠血漿MTL表達(dá)的影響，并能上調(diào)大鼠熱輻射痛閾值，增強(qiáng)阿片類藥物的鎮(zhèn)痛效果。

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（2014-03-06收稿 2014-07-11修回）

（本文編輯 李鵬）

Effects of Intrathecal Injection of Opioid Compound with Low-Dose Naloxone on Pain Behavior and Blood Motilin in a Rat Model of Incisional Pain

ZHAO Jun1,GAO Baozhu1△,ZHENG Baosen2,CAO Junli3
1Department of Anesthesiology,the Third Central Hospital of Tianjin Medical University,Tianjin 300170,China; 2 The Second Affiliated Hospital of Tianjin Medical University;3 Xuzhou Medical College
△

E-mail:gbz1953@126.com

ObjectiveTo investigate effects of intrathecal injection of morphine and fentanyl combined with lowdose naloxone on the pain behavior and the expression of blood motilin(MTL)in the rat model of incisional pain．MethodsA total of 72 healthy male Sprague-Dawley rats(weight 180-220 g),successfully intrathecally catheterized,were randomly divided into 6 groups(n=12):normal saline group(NS group),incisional pain group(P group),morphine(5 μg/kg)+ fentanyl(0.25 μg/kg)group(MFP group),morphine+fentanyl+naloxone(0.2 ng/kg,1 ng/kg,5 ng/kg)group(MFPN1,MFPN2 and MFPN3 groups).All groups except NS group were made the model of incisional pain on the right plantar surface.At 24-hours before intrathecal cathetherization(T0),24-hours before modelling(T1),1-hours(T2),3-hours(T3),6-hours (T4),24-hours(T5),48-hours(T6)and 72-hours(T7)after modelling respectively,paw withdrawal mechanical threshold (PWMT)and paw withdrawal thermal latency(PWTL)were detected in right hind paw in 6 rats of each group.The other 6 rats in each group were sacrificed 6-hour after operation.The plasma expression of motilin was detected by ELISA.ResultsCompared with NS group,the PWMT was not significantly different in all time points in MFPN2 group.The values of PWTL were significantly longer at T2 and T5 in MFPN2 group than those of NS group(P＜0.05)．The PWMT and the PWTL were significantly decreased at T2,T3 and T4 in P and MFPN3 groups than those of NS group(P＜0.05)．Compared with P group,the PWMT at T6,and PWTL at T3 and T4 were significantly decreased in MFPN3 group(P＜0.05).The MTL at T6 was significantly decreased in P,MFP,MFPN1 and MFPN3 groups compared with that of NS group(P＜0.05).There was no significant difference in MTL between MFPN2 group and NS group(P＞0.05)．ConclusionIn the rat model of incisional pain,intrathecal injection of naloxone at 1 ng/kg can inhibit the down-regulation of blood motillin caused by morphine and fentanyl,and which can up-regulate the PWTL,enhancing the analgesic effects of opioids．

motilin；morphine；naloxone；fentanyl；incisional pain；gastrointestinal dynamics

R614.4

A

10.3969/j.issn.0253-9896.2014.11.008

天津市衛(wèi)生局科技基金資助項(xiàng)目（2010KZ19）

1天津市第三中心醫(yī)院麻醉科（郵編300170）；2天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院疼痛治療中心；3徐州醫(yī)學(xué)院江蘇省麻醉與鎮(zhèn)痛應(yīng)用技術(shù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

△通訊作者 E-mail：gbz1953@126.com