王麗麗，姜艷

(常州大學(xué)石油化工學(xué)院，江蘇常州 213164)

新型含雜環(huán)醚類手性配體的合成及其不對稱催化性能*

王麗麗，姜艷

(常州大學(xué)石油化工學(xué)院，江蘇常州 213164)

以L-酒石酸和二苯甲酮為原料，經(jīng)酯化、縮酮、還原等反應(yīng)合成了兩個新型的含雜環(huán)醚類手性配體——(4S，5S)-5-甲基(2-甲氧基吡啶)-2，2-二苯基-1，3-二氧戊環(huán)-4-甲醇(7)和(4S，5S)-2，2-二苯基-1，3-二氧戊環(huán)-4，5-二甲基(2-甲氧基吡啶)(8)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，13C NMR和ESI-MS表征。以環(huán)己酮與對硝基苯甲醛的不對稱aldol反應(yīng)為探針反應(yīng)，考察了7和8的不對稱催化活性。實驗結(jié)果表明，在最佳反應(yīng)條件［8 0.015 mmol，在甲苯中于10℃反應(yīng)96 h］下，8的催化效果較佳(ee值97.2%)。

L-酒石酸;手性配體;合成;不對稱催化性能

酒石酸是具有C2對稱結(jié)構(gòu)的天然手性源，其經(jīng)典衍生物如DIOP和TADDOL在不對稱催化反應(yīng)中的不對稱誘導(dǎo)效果顯著［1］。因此，酒石酸及其衍生物在不對稱合成領(lǐng)域備受關(guān)注并得到廣泛應(yīng)用。Kagan等［2］以天然酒石酸為原料成功合成了手性雙膦配體DIOP，拉開了對手性配體的合成研究的帷幕;Seebach等［3］將TADDOL的羥基進行取代，合成了一系列新的酒石酸衍生物并研究其不對稱催化性能，產(chǎn)物的ee值達84%。Cisnetti［4］曾報道醚類配體成功與高氯酸鈷成功配位。

本課題組也合成了類似的配體并進行了改進，保留一個活性羥基，同時與吡啶環(huán)上的N原子和醚鏈骨架上的O原子參與配位。本文在前期研究［5］的基礎(chǔ)上，本文以L-酒石酸為原料，經(jīng)酯化、縮酮、還原等反應(yīng)合成了兩個新型的醚類手性配體——(4S，5S)-5-甲基(2-甲氧基吡啶)-2，2-二苯基-1，3-二氧戊環(huán)-4-甲醇(7)和(4S，5S)-2，2-二苯基-1，3-二氧戊環(huán)-4，5-二甲基(2-甲氧基吡啶) (8)(Scheme 1)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，13C NMR和ESI-MS表征。并以對硝基苯甲醛(9)與環(huán)己酮(10)的不對稱aldol反應(yīng)為探針反應(yīng)(Scheme 1)，考察了7和8的不對稱催化活性。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

Bruker AVANCE 300 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標);LCMS-2010EV型高效液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用儀(LC-MS)。

其余所用試劑均為分析純。

1.2 合成

(1)酒石酸二甲酯(1)的合成［6］

在干燥三口瓶中加入L-酒石酸30.0 g(199.88 mmol)和甲醇25.6 mL，冰浴冷卻下緩慢滴加氯化亞砜80.0 g(672.27 mol)，滴畢，撤去冰浴，回流(62℃)反應(yīng)至終點［TLC檢測，展開劑:A=V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)=1∶1，碘缸顯色，下同］。減壓蒸除氯化亞砜，于60℃旋蒸脫溶得淡黃色透明黏稠液體1 33.7 g(低溫為白色固體)，收率94.8%，m.p.46.3℃～47.2℃。

(2)二甲氧基二苯基甲烷(2)的合成［7］

在干燥三口瓶中加入二苯甲酮4.0 g(21.95 mmol)，原甲酸三甲酯5.0 mL(45.59 mmol)，對甲苯磺酸(p-TsOH)0.2 g(0.12 mmol)和甲醇12 mL，攪拌使其溶解;回流反應(yīng)至終點(析出白色固體)(TLC檢測，展開劑:A=1∶15)。冷卻，抽濾，濾餅用甲醇洗滌后干燥得白色固體2 4.9 g，收率97.7%，m.p.102.7℃～103.5℃。

(3)(4S，5S)-2，2-二苯基-1，3-二氧戊環(huán)-4，5-二甲酸二甲酯(3)的合成［8］

在干燥三口瓶中加入2 8.1 g(35.48 mmol)，苯200 mL，1 7.6 g(42.7 mmol)和p-TsOH 0.4 g (0.24 mmol)，攪拌下回流(80℃)反應(yīng)至終點(TLC檢測，展開劑:A=1∶10)。常壓蒸餾除去苯和甲醇共沸物，用三乙胺調(diào)至pH 7，于60℃旋蒸脫溶，滴加正己烷2 mL，緩慢加入無水乙醇30 mL(析出白色固體)。過濾，濾餅用無水乙醇重結(jié)晶得白色針狀固體3 6.6 g，收率54.3%，m.p.80.2℃～80.6℃;1H NMR δ:7.54(m，4H，ArH)，7.34～7.29(m，6H，ArH)，4.97(s，2H，OCH)，3.68(s，6H，CH3);13C NMR δ:168.10，139.16，127.71，127.00，125.64，112.21，76.47，51.63。

(4)(4S，5S)-2，2-二苯基-1，3-二氧戊環(huán)-4，5-二甲醇(4)的合成［9］

冰鹽浴冷卻(-5℃)，在干燥三口瓶中加入3 3.0 g(8.76 mmol)和THF 60 mL，攪拌使其溶解;緩慢加入LiAlH41.4 g(36.84 mmol)，于0℃反應(yīng)至終點(TLC檢測，展開劑:A=1∶1)。抽濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌，合并濾液與洗液，于40℃旋蒸脫溶得白色固體4 2.40 g，收率95.7%，m.p.92.7℃～93.0℃;1H NMR δ:7.50～7.48 (m，4H，ArH)，7.36～7.31(m，6H，ArH)，4.24(s，2H，OCH)，3.81(dd，J=1.2 Hz，1.6 Hz，2H，CH2)，3.72(dd，J=1.6 Hz，2.4 Hz，2H，CH2);13C NMR δ:141.64，127.43，127.38，127.29，125.50，125.20，108.76，78.42，61.20; ESI-MS m/z:287.15{［M+H］+}。

(5)(4S，5S)-5-［(叔丁基二甲基)甲氧基］硅烷-2，2-二苯基-1，3-二氧戊環(huán)-4-甲醇(5)的合成［10］

于-10℃在干燥三口瓶中依次加入4 0.72 g (2.50 mmol)，咪唑0.17 g(2.50 mmol)和無水THF 10 mL，攪拌使其溶解;于-10℃緩慢滴加叔丁基二甲基氯硅烷0.19 g(1.25 mmol)的THF(5 mL)溶液，滴畢(析出白色固體)，反應(yīng)至終點(出現(xiàn)雙取代，TLC檢測，展開劑:A=1∶5)。抽濾，濾液旋掉大部分溶劑，殘余物(約1 mL)用水(10 mL)洗滌，石油醚25 mL萃取，有機相旋蒸脫溶得白色液體5 0.19 g，收率37.7%;1H NMR δ: 7.48(d，J=7.6 Hz，4H，ArH)，7.33～7.29(m，6H，ArH)，4.14～4.11(m，1H，OCH)，4.09～4.06(m，1H，OCH)，3.97～3.93(m，1H，CH2)，3.77～3.74(m，2H，CH2)，3.61～3.57 (m，1H，CH2)，0.86(s，9H，CH3in Bu)，0.07 (s，6H，CH3);13C NMR δ:143.64，129.37，128.86，128.39，128.20，128.11，118.36，81.32，80.24，60.57，26.32，2.27。

(6)(4S，5S)-5-［(叔丁基二甲基)甲氧基］硅烷-2，2-二苯基-1，3-二氧戊環(huán)-4-甲氧基甲基吡啶(6)的合成

在干燥三口瓶中加入5 1.0 g(2.50 mmol)和DMF 15 mL，攪拌下緩慢加入氫化鈉0.30 g(12.5 mmol)，攪拌使其溶解;緩慢加入溴甲基吡啶溴酸鹽(RBr·HBr)0.63 g(2.50 mmol)，于室溫反應(yīng)至終點(TLC檢測)。加入水15 mL猝滅反應(yīng)，用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取，合并有機相，用無水Na2SO4干燥，濃縮后經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:A= 1∶2)純化得白色黏稠液體6 0.66 g，收率53.6%;1H NMR δ:8.54(s，1H，PyH)，7.74(s，1H，PyH)，7.53～7.48(m，6H，ArH)，7.34～7.31 (m，4H，ArH)，7.30～7.28(m，2H，PyH)，4.76(s，2H，OCH2)，4.31～4.19(m，2H，CH2)，4.04(d，J=4.4 Hz，1H，CH)，3.89～3.85(m，1H，CH)，3.73～3.65(m，2H，CH2)，0.85(s，9H，CH3in Bu)，0.02(s，6H，CH3);13C NMR δ:156.12，148.79，143.66，137.33，129.41，128.84，128.63，128.31，128.24，121.22，118.44，75.13，69.56，64.21，56.13，30.32，26.22，2.33。

(7)7的合成

在干燥單口燒瓶中加入6 0.5 g(1.02 mmol) 和THF 50 mL，攪拌使其溶解;加入四丁基氟化銨(TBAF)2.0 g(7.66 mmol)，于室溫反應(yīng)至終點(TLC檢測)。于40℃旋蒸除溶，殘余物用水20 mL洗滌，用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取，合并有機相，濃縮后經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:A=2∶1)純化得淡黃色固體7 0.24 g，收率62.5%，m.p.111.0℃～111.2℃，［α］20D+37.76°(c 0.5，CHCl3，下同);1H NMR δ:8.52(d，J=4.5 Hz，1H，PyH)，7.69～7.63(t，J=4.5 Hz，1H，PyH)，7.51～7.49 (m，2H，PyH)，7.48～7.46(m，2H，ArH)，7.34～7.27(m，7H，ArH)，7.20～7.16(t，J=6.1 Hz，1H，ArH)，4.66(s，2H，OCH2)，4.34～4.28 (m，1H，OCH)，4.17～4.11(m，1H，OCH)，3.85～3.77(m，3H，CH2)，3.65～3.59(m，1H，CH2);13C NMR δ:157.69，149.03，142.73，136.81，128.24，128.14，128.09，126.19，126.05，122.55，121.39，109.83，80.95，74.19，71.04，62.50;ESI-MS m/z:378.15{［M+H］+}，400.15{［M+Na］+}。

(8)8的合成

在干燥單口燒瓶中依次加入4 0.1 g(0.35 mmol)，NaH 91 mg(0.25 mmol)和THF 50 mL，攪拌使其溶解;緩慢加入RBr·HBr 0.19 g(0.75 mmol)，于室溫反應(yīng)至終點(TLC檢測)。抽濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌，合并濾液和洗液，于40℃旋蒸除溶后經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:A=3∶1)純化得白色透明液體8 0.15 g，收率91.5%，［α］20D+12.69°;1H NMR δ:8.52(d，J=4.3 Hz，2H，PyH)，7.67～7.61(d，J=4.3 Hz，2H，PyH)，7.52(dd，J=4.3 Hz，1.6 Hz，4H，PyH)，7.37～7.23(m，6H，ArH)，7.19～7.15(m，4H，ArH)，4.69(s，4H，CH2)，4.29～4.27(t，J=3.0 Hz，2H，OCH)，3.80～3.69(m，4H，CH2);13C NMR δ: 157.18，147.95，141.84，135.63，127.04，126.99，125.27，121.33，120.23，109.18，77.46，76.42，76.20，76.00，75.58，73.23，70.18;ESI-MS m/z: 469.15{［M+H］+}，491.15{［M+Na］+}。

(9)2-［羥基(4-硝基苯)甲基］環(huán)己酮(11)的合成

于10℃在反應(yīng)瓶中依次加入9 0.755 g(5.0 mmol)，10 5 mL(0.05 mol)，攪拌下于10℃反應(yīng)48 h(TLC檢測)。旋蒸(30℃)脫溶后經(jīng)硅膠柱層析(A=1∶5)純化得淡黃色固體1.09 g，收率87.5%;1H NMR δ:8.21(d，J=8.4 Hz，2H，ArH)，7.52(d，J=8.8 Hz，2H，ArH)，4.90(d，J=8.4 Hz，1H，CH)，4.06(s，1H，OH)，2.63～2.56(m，1H，CyH)，2.52～2.48(m，1H，CyH)，2.41～2.32(m，2H，CyH)，2.04～1.85(m，1H，CyH)，1.43～1.26(m，2H，CyH)。

以7或8(0.015 mmol)為催化劑，反應(yīng)時間96 h，其余反應(yīng)條件同上，制得11，收率分別為72.0%和65.0%。

2 結(jié)果與討論

2.1 合成

(1)1的合成

酯的制備方法較多，可通過羧酸和醇的直接酯化、羧酸鹽和活潑鹵代烷的取代反應(yīng)、羧酸的醇解、羧酸與重氮甲烷反應(yīng)等方法合成。羧酸與醇直接酯化是實驗室最常用的方法。

考慮到反應(yīng)時間、催化劑的選擇及副產(chǎn)物單酯，本文采用L-酒石酸與二氯亞砜在低溫條件下反應(yīng)生成酰氯后再與甲醇反應(yīng)制備1。甲醇既作溶劑又作反應(yīng)試劑。L-酒石酸有兩個活性羥基，為了避免與二氯亞砜及中間體酰氯反應(yīng)，在低溫條件下滴加二氯亞砜，滴加完畢后立即升溫至60℃與甲醇反應(yīng)制得雙酯1，后處理十分簡便，產(chǎn)率也高(94.8%)。

(2)2的合成

3 是二苯甲酮與1縮酮產(chǎn)物，理論上可由二苯甲酮和1直接反應(yīng)制得。但在實驗過程中，我們嘗試分別以苯、甲苯為帶水劑，對甲苯磺酸為催化劑，加熱回流反應(yīng)24 h后仍無產(chǎn)物生成。原因是二苯甲酮的空間位阻比較大，反應(yīng)需要更高的能量才能發(fā)生。而先用二苯甲酮與原甲酸三甲酯反應(yīng)制得2，再與1反應(yīng)即可快速反應(yīng)生成產(chǎn)物2。二苯甲酮和原甲酸三甲酯在酸催化作用下反應(yīng)，由于反應(yīng)過程中不會產(chǎn)生水，產(chǎn)率較高且后處理簡單。但2在空氣中不穩(wěn)定，很容易分解，不能長時間保存。

(3)3的合成

2 和1 反應(yīng)時，TLC跟蹤檢測無2，但二苯甲酮點仍然很濃，嘗試補加原甲酸三甲酯希望能促進反應(yīng)平衡的移動，繼續(xù)加熱回流3 h后發(fā)現(xiàn)二苯甲酮點沒有變淡，即停止反應(yīng)，說明反應(yīng)中補加的原甲酸三甲酯不再參與反應(yīng)。可能是因為點板過程中2遇空氣分解。該步反應(yīng)產(chǎn)物用無水乙醇重結(jié)晶，后處理簡便。

(4)4的合成

合成4時，以氫化鋁鋰為還原劑，在低溫條件下加入氫化鋁鋰，防止其遇體系中殘留的微量水劇烈反應(yīng)放出大量熱而無法及時散去。于0℃下反應(yīng)至原料點消失，反應(yīng)條件溫和且速度快，反應(yīng)徹底，后處理十分簡便。

(5)5的合成

在5的合成中，叔丁基二甲基氯硅烷的THF溶液必須冷卻至-10℃，否則溫度過高很容易生成雙取代產(chǎn)物，滴加過程中出現(xiàn)的白色固體，經(jīng)核磁驗證為反應(yīng)物二醇。反應(yīng)過程中需要用TLC連續(xù)跟蹤，一旦有雙取代產(chǎn)物生成即立即停止反應(yīng)。用水洗滌除去原料二醇，產(chǎn)物用石油醚萃取，后處理簡單，原料二醇可回收再利用。

(6)6的合成

在6的合成中，由于RBr·HBr相對比較貴，5應(yīng)過量，反應(yīng)跟蹤至溴甲基吡啶的點消失時停止反應(yīng)。

(7)7的合成

TBAF是脫硅醚保護的一種良好試劑，一般在中性至弱酸性條件下脫保護。本文采用無水THF為溶劑，否則TBAF遇水會生成強堿，強堿會影響反應(yīng)進程。

(8)8的合成

用無水THF為溶劑，NaH先與醇生成強堿醇鈉作為縛酸劑。當RBr·HBr加完后立刻TLC跟蹤檢測，觀察發(fā)現(xiàn)同時有兩個新點生成，隨著反應(yīng)進行，單取代點慢慢變淡，最后幾乎沒有。而雙取代點逐漸變濃，產(chǎn)率較高。理論上單取代產(chǎn)物的極性應(yīng)該比雙取代產(chǎn)物大，因為其含有一個極性較大的羥基，但是雙取代產(chǎn)物的極性要大于單取代產(chǎn)物，原因是單取代產(chǎn)物分子結(jié)構(gòu)中的吡啶環(huán)上的N原子與羥基發(fā)生某種氫鍵作用導(dǎo)致整個分子極性減小。

由于反應(yīng)在室溫條件下進行，且將RBr·HBr一次加完，導(dǎo)致雙取代產(chǎn)物很快生成。4是伯醇，選擇性比較差，如果要使單取代產(chǎn)物為主產(chǎn)物，減少雙取代產(chǎn)物的生成，嘗試低溫反應(yīng)，并將RBr· HBr以溶液形式慢慢滴加到反應(yīng)液中，使反應(yīng)液濃度降低，盡量降低分子碰撞幾率以提高單取代產(chǎn)物比例，但實驗證明雙取代產(chǎn)物仍為主產(chǎn)物。

2.2 7和8的不對稱催化性能

7和8的不對稱催化性能見表1。由表1可見，在無催化劑條件下，所得產(chǎn)物11為消旋體，產(chǎn)率87.5%;以7或8為催化劑時所得11具有一定ee值，表明7和8對該不對稱aldol反應(yīng)具有較好的催化效果。8含有一個活性羥基、具有不對稱結(jié)構(gòu)，其催化效果較佳(ee值97.2%)。

表1 環(huán)己酮和對硝基苯甲醛的不對稱aldol反應(yīng)Table 1Asymmetric aldol reaction of cyclohexanone with p-nitrobenzaldehyde

3 結(jié)論

以L-酒石酸和二苯甲酮為原料，合成了兩個新型的帶吡啶環(huán)的醚類手性配體——(4S，5S)-5-甲基(2-甲氧基吡啶)-2，2-二苯基-1，3-二氧戊環(huán)-4-甲醇(7)和(4S，5S)-2，2-二苯基-1，3-二氧戊環(huán)-4，5-二甲基(2-甲氧基吡啶)(8)。手性中心與配位原子之間有亞甲基，增加了配體的柔性，可根據(jù)與金屬的配位構(gòu)型變化以保證配合物的穩(wěn)定性。7和8對環(huán)己酮與對硝基苯甲醛的不對稱aldol反應(yīng)具有較好的催化效果。8的催化效果較佳(ee值97.2%)。

［1］韓玉峰，沈宗旋，蔣虹，等.手性催化劑(4R)-芐氧基-(S)-脯氨酸的合成及其對不對稱羥醛反應(yīng)的催化活性［J］.應(yīng)用化學(xué)，2004，21(6):641-644.

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Synthesis and Asymmetric Catalytic Performance of Novel Heterocyclic Ethers Chiral Ligands

WANG Li-li，JIANG Yan

(School of Petrochemical Engineering，Changzhou University，Changzhou 213164，China)

Two novel heterocyclic ether chiral ligands，{(4S，5S)-2，2-diphenyl-5-［(pyridin-2-ylmethoxy)methyl］-1，3-dioxolane-4-yl}methanol(7)and 2，2'-【{［(4S，5S)-2，2-diphenyl-1，3-dioxolane-4，5-diyl］bis(methylene)}bis(oxy)bis(methylene)】dipyridine(8)，were synthesized by esterification，ketal and reducation reactions using L-tartaric acid and benzophenone as the raw materials. The structures were characterized by1H NMR，13C NMR and ESI-MS.The asymmetric catalytic performance of 7 and 8 were investigated by aldol reaction of cyclohexanone with p-nitrobenzaldehyde. The results showed that 7 and 8 exhibited certain catalytic performance，and under the optimum reaction conditions［8 0.015 mmol，at 10℃for 96 h，toluene as the solvent］，the catalytic performance of 8 is better with ee value of 97.2%.

L-tartaric acid;chiral ligands;catalytic;synthesis;asymmetric catalytic performance

O626;O621.3

A

1005-1511(2014)03-0308-05

2013-03-13;

2014-03-05

國家自然科學(xué)基金資助項目(20872051)

王麗麗(1988-)，女，漢族，江蘇常州人，碩士研究生，主要從事有機合成和不對稱羥醛縮合反應(yīng)的研究。E-mail:erliwanglili@163.com

姜艷，副教授，E-mail:jy@cczu.edu.cn