張麗貞，馬秀瑞，張竹林，朱利軍，陳 潔

急性冠脈綜合征（ACS）是冠狀動脈粥樣硬化性心臟病中最嚴重的臨床表現(xiàn)，是最常見的心血管急癥，嚴重威脅著人類健康［1］。ACS的病理生理基礎(chǔ)為動脈粥樣硬化，目前，大量研究表明在諸多促動脈粥樣硬化因素作用下，血管內(nèi)皮細胞過度表達血管細胞黏附分子（VCAM－1）、細胞間黏附分子（ICAM－1）以及凝血酶原激活物抑制物－1（PAI－1）可能是ACS 的發(fā)生機制之一［2，3］。他汀類藥物即羥甲基戊二酸單酰輔酶A（HMG－COA）還原酶抑制劑，是目前國內(nèi)外公認的具有良好抗動脈硬化作用的藥物，他汀類藥物不但通過降脂來減少動脈粥樣硬化相關(guān)臨床事件的發(fā)生，同時可通過其多效性即保護內(nèi)皮功能、直接抗炎作用、抑制細胞黏附等作用而發(fā)揮抗動脈硬化作用［4］。瑞舒伐他汀作為新一代降脂藥物，具有顯著的調(diào)脂作用，同時還具有穩(wěn)定斑塊和抗血栓等作用［5］，但瑞舒伐他汀是否能通過抗黏附及提高纖溶活性而發(fā)揮其抗動脈粥樣硬化作用目前尚不清楚。本研究觀察瑞舒伐他汀對ACS患者血清VCAM－1、ICAM－1和PAI－1的影響，探討瑞舒伐他汀對ACS的多方面治療機制，觀察不同劑量瑞舒伐他汀對ACS 患者血清中VCAM－1、ICAM－1 和PAI－1的作用。

1 資料與方法

1.1 研究對象 入選2011年5月—2012年10月就診于山西省心血管病醫(yī)院的急性冠脈綜合征患者256例，隨機分成A 組（瑞舒伐他汀10mg治療組，128 例），B 組（瑞舒伐他汀20 mg治療組，128例），同時設(shè)正常對照組50例，為同期接受冠狀動脈造影檢查證實無冠狀動脈狹窄，并且無全身其他部位動脈粥樣硬化表現(xiàn)和證據(jù)的患者。急性ST 段抬高型心肌梗死診斷標準：根據(jù)2010年中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會和中華心血管病雜志編輯委員會共同制定的標準［6］。不穩(wěn)定型心絞痛和非ST 段抬高心肌梗死診斷標準：根據(jù)2007年中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會和中華心血管病雜志編輯委員會共同制定的標準［7］。所有受試者2個月內(nèi)未服任何調(diào)脂藥物，未使用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑治療者。排除標準：有嚴重肺、肝、腎、血液及其他器官功能不全者，嚴重心力衰竭患者；合并有急、慢性感染性疾病、惡性腫瘤以及6個月內(nèi)有手術(shù)病史；合并有自身免疫性疾病或內(nèi)分泌疾病等。研究設(shè)計符合倫理學(xué)標準，得到山西省心血管病醫(yī)院倫理委員會的批準，并與入選對象簽訂知情同意書。

1.2 研究方法 瑞舒伐他汀為阿斯利康制藥有限公司（10 mg）。分別于瑞舒伐他汀治療前，瑞舒伐他汀10mg／d，20mg／d治療后第1周、第2周抽取患者靜脈血液4mL，以3 000r／min的速度離心10min，分離血清在－20℃冰箱保存待測，應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測定血清VCAM－1、ICAM－1 和PAI－1 濃 度水平。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 15.0軟件分析，計量資料以均數(shù)±標準差表示，組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 各組臨床資料情況 瑞舒伐他汀10 mg治療組及20 mg治療組中各有3例患者因病情變化退出本研究，各組間年齡、性別無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。A 組及B組中主要心血管病危險因素：包括高血壓、糖尿病、體重指數(shù)（BMI）、吸煙、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白（LDL－C）、高密度脂蛋白（HDL－C）等差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。A 組及B組中腦血管疾病、周圍動脈血管疾病病史，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義。詳見表1。

表1 各組臨床資料情況

2.2 ACS患者血清中VCAM－1、ICAM－1和PAI－1濃度 急性冠脈綜合征患者血清中VCAM－1、ICAM－1和PAI－1水平在治療前高于對照組，分別為（706.6±53.60）μg／L vs（560.0±47.2）μg／L（P＜0.05）、（375.3±34.6）μg／L vs（276.0±35.2）μg／L（P＜0.05）、（955.4±7.9）ng／L vs（942.3±8.1）ng／L（P＜0.05）。A 組、B組在治療后1周、2周VCAM－1、ICAM－1和PAI－1水平均顯著降低（P＜0.05）；兩組相比，B組在治療后1周、2周VCAM－1、ICAM－1和PAI－1的濃度較A 組低（P＜0.05）。詳見表2。

表2 A 組、B組服藥前后VCAM－1、ICAM－1和PAI－1水平比較

表2 A 組、B組服藥前后VCAM－1、ICAM－1和PAI－1水平比較

與本組用藥前比較，1）P＜0.05；與本組用藥第1周比較，2）P＜0.05；與A 組同期比較，3）P＜0.05。

項目 服 藥 前 服A藥 組1周 服藥2周 服藥前 服B藥組1周 服藥2周VCAM－1（μg／L） 711.5±54.6 623.7±58.91） 556±42.21）2） 699.1±62.8 603.2±60.71） 512.0±37.41）2）3）ICAM－1（μg／L） 389.5±23.7 352.6±30.51） 271±34.61）2） 370.4±42.3 337.6±28.31） 246.0±38.41）2）3）PAI－1（ng／L） 57.6±8.2 50.2±9.31） 43.8±7.61）2） 53.4±6.9 46.5±8.81） 38.6±8.31）2）3）

3 討 論

ACS是冠心病的危重狀態(tài)，嚴重影響著人類的健康和生命，我國心血管疾病患者已達2.3億，每年約300萬人死于心血管病，位居各項死亡原因首位［8］。本研究檢測了ACS患者及健康對照組血清中VCAM－1、ICAM－1、PAI－1的水平，結(jié)果顯示，ACS患者血清中VCAM－1、ICAM－1、PAI－1水平明顯高于健康對照組；觀察不同劑量瑞舒伐他汀治療對ACS 患者血清中VCAM－1、ICAM－1、PAI－1水平的影響，明確了瑞舒伐他汀治療可以明顯降低ACS患者血清中VCAM－1、ICAM－1、PAI－1的水平，且瑞舒伐他汀20mg／d強化治療的效果明顯優(yōu)于瑞舒伐10 mg／d治療。ACS的病理生理基礎(chǔ)為冠狀動脈粥樣硬化，細胞黏附分子（CAM）是參與動脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展的重要因素之一［9］。CAM 是一類介導(dǎo)細胞與細胞、細胞與細胞外基質(zhì)間黏附與相互作用的膜表面糖蛋白，分布于白細胞、內(nèi)皮細胞、平滑肌細胞、上皮細胞及一些腫瘤細胞及肝細胞表面，在動脈粥樣硬化病變的形成過程中介導(dǎo)單核細胞、淋巴細胞、中性粒細胞與內(nèi)皮細胞的黏附，促進淋巴細胞聚集，促使單核細胞遷入內(nèi)皮，攝取脂質(zhì)轉(zhuǎn)化為泡沫細胞，從而參與形成動脈粥樣硬化斑塊［10］。根據(jù)CAM 的編碼基因結(jié)構(gòu)同源性及產(chǎn)物的功能特點，可將其歸納為6個家族，每個家族又包括多個成員。VCAM－1和ICAM－1是CAM 的主要成員，且是目前研究最多的黏附分子［11］。Ridker等［12］研究表明，可溶性ICAM－1和VCAM－1在ACS患者中的表達明顯升高。本研究顯示ACS 患者血清中VCAM－1 和ICAM－1水平明顯高于健康對照組，與Ridker等［12］研究結(jié)果一致，提示VCAM－1和ICAM－1參與ACS 的發(fā)生發(fā)展。本研究結(jié)果同時顯示，瑞舒伐他汀治療后可使ACS 患者血清中VCAM－1和ICAM－1水平明顯降低，且呈劑量依賴性，提示瑞舒伐他汀可能通過降低VCAM－1和ICAM－1的水平而發(fā)揮抗黏附作用，該作用可能是瑞舒伐他汀抗動脈粥樣硬化的又一分子基礎(chǔ)。

ACS的主要病理機制是冠狀動脈內(nèi)粥樣斑塊破裂繼而引發(fā)不同程度的血栓形成，引起冠狀動脈不完全或完全性阻塞，血小板黏附、聚集、體內(nèi)的高凝狀態(tài)參與了這一病理過程。纖溶系統(tǒng)的主要生理性激活劑t－PA 和t－PA 的抑制物PAI（尤其是PAI－1）在維 持 機 體 的 抗 凝－促 凝 血 平 衡 中 起 著 重 要 作 用［13］。PAI－1與ACS關(guān)系密切，ACS患者血漿PAI－1水平顯著升高，血液處于高凝狀態(tài)［14］。阿托伐他汀可以改變凝血系統(tǒng)的抗凝活性，增強ACS患者纖維蛋白溶解活性［15］。辛伐他汀能夠改善不穩(wěn)定型心絞痛患者血管內(nèi)皮功能，提高纖溶活性［16］。本研究結(jié)果顯示瑞舒伐他汀治療可以降低ACS患者血清中PAI－1水平，且作用呈劑量依賴性，提示瑞舒伐他汀可能通過降低PAI－1水平，提高ACS患者的纖溶活性，改善高凝狀態(tài)，抑制血栓形成。

本研究的不足之處在于，健康對照組與ACS患者組一般資料存在差異，健康對照組中無糖尿病、高血壓、腦血管病、周圍動脈疾病等疾病，而ACS患者組合并糖尿病、高血壓、腦血管病、周圍動脈疾病等比率較高，由于糖尿病、高血壓、腦血管病、周圍動脈疾病等都有可能會影響血清中VCAM－1、ICAM－1、PAI－1水平，需要增加樣本量，篩選不合并其他疾病的ACS患者進行亞組分析。本研究中瑞舒伐他汀10 mg治療組及瑞舒伐他汀20 mg治療組的ACS患者兩組資料無統(tǒng)計學(xué)意義，因此不干擾對于不同劑量瑞舒伐他汀對急性冠脈綜合征患者血清VCAM－1、ICAM－1和PAI－1影響的研究結(jié)果。瑞舒伐他汀對ACS 患者血中VCAM－1、ICAM－1和PAI－1的作用可能是其治療ACS調(diào)脂外作用的又一分子生物學(xué)基礎(chǔ)。

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