女性心血管疾病病理生理機(jī)制及危險因素特點(diǎn)

項美香

項美香，醫(yī)學(xué)博士，主任醫(yī)師，教授，博士生導(dǎo)師，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院黨委副書記，心臟中心、心內(nèi)科副主任，心內(nèi)2病區(qū)主任兼濱江院區(qū)心內(nèi)科主任。1988年6月畢業(yè)于浙江醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)系獲學(xué)士學(xué)位，1996年獲浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院心內(nèi)科醫(yī)學(xué)博士學(xué)位。曾分別赴德國基爾大學(xué)醫(yī)院心內(nèi)科和美國哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院Beth Israel Deaconess醫(yī)學(xué)中心心內(nèi)科訪問交流2年余，并完成博士后訓(xùn)練。目前為中華醫(yī)學(xué)會心電生理和起搏分會抗心律失常藥物治療專業(yè)學(xué)組委員，青年委員會委員，女醫(yī)師聯(lián)盟常委；中華醫(yī)學(xué)會心血管病分會起搏學(xué)組委員，中國生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)會心律學(xué)分會委員；浙江省心血管病分會委員，青年委員會副主委；浙江省康復(fù)醫(yī)學(xué)會心血管康復(fù)專業(yè)委員會副主任委員等;衛(wèi)生計生委冠狀動脈介入和電生理學(xué)員培訓(xùn)導(dǎo)師。在臨床上擅長高血壓病，冠心病，心律失常和心功能不全等心血管疾病的診斷和治療及心血管危重患者的救治；在心血管介入方面，從事冠狀動脈介入診治（冠狀動脈造影和PCI等）和心臟起搏器、CRT、ICD的植入等。在科研方面作為負(fù)責(zé)人承擔(dān)十二五支撐項目課題、863項目子課題、國家自然科學(xué)基金項目、浙江省科技廳重大項目和國家留學(xué)回國基金項目等，發(fā)表SCI論文50余篇，獲得浙江省科技進(jìn)步一等獎2項。

心血管疾病是當(dāng)今威脅女性健康和生命的主要疾病，是導(dǎo)致中國女性死亡的首位原因。1999年，美國心臟病協(xié)會（AHA）第一次發(fā)布的女性心血管疾病預(yù)防建議，提高了美國民眾對女性心血管疾病的公眾意識，并促進(jìn)了預(yù)防和治療的進(jìn)步。據(jù)調(diào)查2007年美國每分鐘就有一位女性死于心血管疾病[1]。因此，2011年AHA對女性心血管疾病預(yù)防指南進(jìn)行了更新，并將“循證為基礎(chǔ)”轉(zhuǎn)化為“效果為基礎(chǔ)”，更加關(guān)注預(yù)防治療的有效性[2]。隨著我國經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和生活水平的提高，女性心血管疾病的發(fā)病、死亡呈持續(xù)增加的趨勢。我國女性占全世界35億女性總數(shù)的1/5，女性心血管健康促進(jìn)、防控工作面臨著更嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)，心血管疾病作為我國女性的第一位死因尚未得到公眾的足夠關(guān)注和重視[3]。然而，女性心血管疾病的病理生理學(xué)特點(diǎn)、臨床表現(xiàn)、危險因素和防治策略均有別于男性，只有更好地理解這種差異，采取合理和有效的治療手段，才能更有效地改善女性心血管疾病患者的預(yù)后。

1 女性心血管疾病病理生理機(jī)制的特點(diǎn)

既往認(rèn)為除老年女性外，各年齡段女性冠心病的發(fā)病率均低于同年齡段男性。女性缺血癥狀評估（WISE）研究發(fā)現(xiàn)，僅根據(jù)典型癥狀來診斷冠心病，可造成65%左右的女性冠心病患者的漏診[4]。因此，女性冠心病發(fā)病率低可能是假象。

女性冠心病患者的臨床癥狀不典型，心肌缺血閾值范圍個體差別大，往往胸痛程度輕，持續(xù)時間較長。對于急性冠狀動脈綜合征（ACS）患者，男性常以胸痛為主要癥狀，多表現(xiàn)為壓榨性，而女性的癥狀多不典型，常為背痛、氣短、疲乏，伴或不伴有典型的胸痛包括腹部、頸部和肩部疼痛以及惡心。

傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，不管男性或女性患者，發(fā)生心絞痛的原因均為冠狀動脈狹窄，導(dǎo)致冠狀動脈血流量和心肌耗氧量不平衡。在血管解剖學(xué)上女性的血管更加細(xì)小，且研究證實冠狀動脈直徑性別差異與性激素水平相關(guān)[5]，同時，女性冠狀動脈病變多表現(xiàn)為彌漫性。斑塊形態(tài)學(xué)方面也存在差異[6]，在男性和老年女性，猝死的發(fā)生主要是由于斑塊破裂，而在年輕女性則主要是斑塊糜爛，暴露的內(nèi)膜主要由平滑肌細(xì)胞和蛋白聚糖組成。這也是男性與老年女性較多ST段抬高性心肌梗死和猝死，而年輕女性較多心絞痛和非ST段抬高性心肌梗死的原因之一。

女性冠心病患者冠狀動脈造影顯示的冠狀動脈病變率往往低于男性患者，冠狀動脈造影未見明顯狹窄的女性患者，血管內(nèi)超聲（IVUS）檢查約80%存在冠狀動脈內(nèi)斑塊病變，且常為多發(fā)性病灶，這些斑塊雖不影響血流，但在負(fù)荷試驗時表現(xiàn)出了缺血的證據(jù)如ST段壓低、心肌灌注缺損或心室壁運(yùn)動異常[7]，可能是由于冠狀動脈痙攣或微血管內(nèi)皮功能障礙，導(dǎo)致冠狀動脈儲備降低，也有可能為心肌代謝異常引起。同時，女性患者伴有更多的微小血管結(jié)構(gòu)損傷如微小栓塞等，而非阻塞性但不穩(wěn)定的小斑塊破裂繼發(fā)血栓形成是患者發(fā)生ACS最重要的機(jī)制，尤其是伴糖尿病的女性冠心病患者，更易出現(xiàn)易損斑塊破裂繼發(fā)血栓形成。這可能直接導(dǎo)致了女性冠心病患者漏診率高，也是這部分患者預(yù)后較差的原因之一。

女性冠心病與微血管功能不全和內(nèi)皮功能障礙關(guān)系密切，二者可導(dǎo)致心肌灌注異常，引起缺血癥狀。研究證實女性絕經(jīng)后性激素水平變化與冠狀動脈正性重構(gòu)及微血管結(jié)構(gòu)改變密切相關(guān)[8]。女性冠心病患者存在冠狀動脈管腔的結(jié)構(gòu)性擴(kuò)張，血管正性重構(gòu)發(fā)生時，粥樣硬化斑塊向血管壁方向擴(kuò)張性生長，斑塊負(fù)荷大，且女性冠狀動脈的儲備能力低于男性，更容易導(dǎo)致急性心血管事件的發(fā)生。

醫(yī)學(xué)界對女性心血管疾病的特點(diǎn)關(guān)注不足，忽視了女性心血管疾病診療的特殊性。由于冠心病的病理生理機(jī)制存在一定的性別差異，根據(jù)以男性為主的臨床研究結(jié)果制定的診療指南，也許并不適合女性患者，影響了女性冠心病患者及時有效的診斷和治療。并且，不同的病理生理機(jī)制所致女性心血管病危險因素方面有其迥異于男性的特點(diǎn)[9]。

2 女性心血管病的主要危險因素

2.1 不可逆的危險因素

2.1.1 年齡女性心血管疾病多發(fā)生在40歲以后，45歲以前由于雌激素的保護(hù)作用，女性心血管疾病的患病率顯著低于男性，但絕經(jīng)期雌激素分泌量減少,女性心血管疾病的患病率逐年升高，60歲以上患病率明顯升高，與男性無顯著差異。一般來說，＞45歲的男性和＞55歲的女性患病風(fēng)險大幅提高。2.1.2家族史近年來，大量的研究證實心血管疾病的家族聚集現(xiàn)象,認(rèn)為大多數(shù)冠狀動脈性疾病是

由遺傳和環(huán)境因素共同作用所致。心血管疾病家族史中一級家屬中發(fā)生心血管疾病時間較早，患病親屬越多，其心血管疾病的危險性越高。然而有研究表明,女性心血管疾病患者的家族聚集現(xiàn)象高于男性，但其他危險因素也常聚集于家族成員中，這些因素累加也可導(dǎo)致心血管疾病的發(fā)生[10]。

2.1.3 出生體重已發(fā)表的多項研究證實出生體重與心血管事件風(fēng)險呈負(fù)相關(guān)，發(fā)現(xiàn)出生體重每增加1kg，冠心病風(fēng)險下降約20%。在女性患者中，Longitudinaly研究[11]隨訪了66 111名婦女發(fā)現(xiàn)出生體重每增加1kg，冠心病風(fēng)險下降約23%，對于出生體重低的女性，如其成年后長胖，則患病風(fēng)險更為增加。也就是說，體重指數(shù)（BMI）高的女性本來就容易患冠心病，如果其出生體重低，則可能預(yù)示更為不良的心血管疾病預(yù)后。

2.2 可逆的危險因素

2.2.1 高血壓大量流行病學(xué)資料已證實，血壓升高是冠心病的獨(dú)立危險因素，我國一項“上海女性健康（SWHS）研究[12]”共納入74 942名40～70歲的女性，隨訪5年，結(jié)果發(fā)現(xiàn):收縮壓、舒張壓、脈壓和平均動脈壓均與全因死亡率和心血管疾病（包括腦卒中和冠心?。┎∷缆曙@著相關(guān)，尤其收縮壓和平均動脈壓。各級高血壓均與冠心病病死率升高顯著相關(guān)，血壓控制者病死率低于未控制者。值得關(guān)注的是，血壓在正常高值者病死率顯著升高，與女性健康WISE研究[13]及最新WHI研究（絕經(jīng)后婦女）[14]的結(jié)果相一致。

2.2.2 糖尿病流行病學(xué)研究證實糖尿病是引發(fā)女性心血管疾病獨(dú)立且最重要的危險因素，糖尿病患者的心血管疾病患病率是普通人群的2～4倍，并且早發(fā)，50%～70%糖尿病患者死于心血管疾病。研究表明，與男性相比，糖尿病可能給女性帶來更大危害，糖尿病女性患心血管疾病的風(fēng)險較男性高[15]，患冠心病的風(fēng)險女性為3～7倍，男性為2～3倍，且女性糖尿病患者心肌梗死死亡率更高[16]。薈萃分析顯示糖尿病相關(guān)的致死性心血管疾病相對危險女性比男性高50%[17]。女性在糖尿病前期（空腹糖耐量異常:空腹血糖5.6～6.9mmol/L）即可表現(xiàn)出冠狀動脈事件增加，其發(fā)生率與糖尿病患者相同，而男性只有達(dá)到了糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)之后才表現(xiàn)出冠狀動脈事件的增加，提示女性對高血糖更加不耐受，在低于糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)的血糖水平，女性較男性更容易發(fā)生冠心病[18]。另外，2型糖尿病較1型糖尿病危險性更大，因為2型糖尿病婦女常伴有肥胖、高血壓及高血脂。

2.2.3 吸煙吸煙是心血管疾病強(qiáng)獨(dú)立危險因素，吸煙可大大增加女性的患病風(fēng)險。吸煙女性心肌梗死的發(fā)病風(fēng)險是非吸煙女性的6～9倍。最新一項權(quán)威薈萃分析顯示女性吸煙者較男性吸煙者心血管疾病相對風(fēng)險比高約25%[19]。嚴(yán)重吸煙者（每天吸煙＞25支以上）患心血管疾病的風(fēng)險為不吸煙者的6倍,心臟性猝死的風(fēng)險增加2～4倍,即使是輕度吸煙者（每日吸煙1～4支）患非致命性心肌梗死的風(fēng)險和心血管疾病的死亡風(fēng)險也為不吸煙者的2倍。與男性相比,女性主動吸煙者相對較少，而被動吸煙者較多，被動吸煙增加女性心血管疾病發(fā)病風(fēng)險[20]。女性戒煙成功率低，且目前女性吸煙率呈上升趨勢。戒煙可降低心血管疾病的病死率和致殘率，戒煙1年心肌梗死風(fēng)險下降50%，戒煙10年心血管疾病的發(fā)生率與不吸煙者相差無幾。但最新數(shù)據(jù)均顯示年輕女性吸煙者接受戒煙意愿的程度遠(yuǎn)低于老年女性患者及男性患者[10]，所以對年輕吸煙女性的早期戒煙教育尤為重要。

2.2.4 血脂異常研究證實動脈粥樣硬化的首要危險因素是低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的增高和高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）的降低，且血脂水平在絕經(jīng)后女性可出現(xiàn)輕度變化（HDL-C水平下降，而LDL-C水平則正好呈相反趨勢），可能與雌激素的保護(hù)能力減弱有關(guān)[21]。多數(shù)研究表明與男性相比，低水平的HDL-C是預(yù)測女性心血管疾病風(fēng)險的更重要因素。同時，有研究也顯示高甘油三酯血癥是女性冠心病的獨(dú)立危險因子，尤其是65歲以上的老年女性，如家族性高甘油三酯血癥，常伴有糖耐量受損和高尿酸血癥，冠心病發(fā)病風(fēng)險也較高[22]，但是此研究結(jié)論仍存在一定程度的爭議[23]。

2.2.5 肥胖肥胖是心血管疾病的獨(dú)立危險因素，是導(dǎo)致高血壓、血脂異常和糖尿病等多個心血管疾病危險因素的重要原因。肥胖對血管的損傷機(jī)制是促使內(nèi)皮功能失調(diào)，血管僵硬，最終形成動脈粥樣硬化。中國健康和營養(yǎng)調(diào)查結(jié)果顯示，18～55歲男女人群中工作和家務(wù)體力活動量均呈明顯下降趨勢，導(dǎo)致BMI增加[24]。同時，生理絕經(jīng)婦女BMI，特別是內(nèi)臟脂肪也會增加，這將導(dǎo)致心血管疾病風(fēng)險增加。研究也顯示絕經(jīng)婦女BMI、脂肪含量與血脂具有相關(guān)性，通過適當(dāng)?shù)捏w力勞動來控制絕經(jīng)婦女的BMI過度增長將有助于預(yù)防心血管疾病的發(fā)生[25]。

2.2.6 雌激素減少與激素替代治療絕經(jīng)前女性體內(nèi)雌激素水平較絕經(jīng)后女性高約10倍，雌激素能提高女性血管順應(yīng)性和冠狀動脈血流儲備，提高心肌活動耐量，絕經(jīng)后女性體內(nèi)內(nèi)源性雌激素水平急劇下降，使女性暴露于冠心病風(fēng)險之中。大量流行病學(xué)證據(jù)表明，女性絕經(jīng)后冠心病發(fā)病率明顯升高，甚至超過男性，內(nèi)源性雌激素缺乏是女性冠心病發(fā)病的最大危險因素。盡管女性絕經(jīng)后進(jìn)行雌激素替代治療（HRT）有益于血脂、血糖和胰島素水平，但同時也升高了高敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）的水平，是冠心病的獨(dú)立預(yù)測因子。因此，目前對于雌激素替代治療的冠心病的益處尚未闡明，且可能增加靜脈血栓栓塞的風(fēng)險，因此不作為常規(guī)推薦絕經(jīng)后婦女預(yù)防冠心病的治療手段[26]。

2.2.7 焦慮和抑郁焦慮和抑郁是最為常見影響心血管疾病的精神疾患，是心血管疾病預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測因素。抑郁癥的女性患者，尤其更年期女性發(fā)生冠心病的危險顯著增加[27]，心肌梗死和糖尿病的女性患者較男性更易合并抑郁癥。薈萃分析顯示女性糖尿病患者抑郁發(fā)生率是非糖尿病女性患者的2倍，女性冠心病抑郁患者長期死亡率增加84%，有抑郁情緒的女性更容易體驗心絞痛，但藥物對抑郁癥的有效治療是否會帶來臨床心血管事件減少的益處還有待于進(jìn)一步證明[28]。

2.2.8 其他危險因素包括血漿同型半胱氨酸、血尿酸、血清膽紅素、纖維蛋白原、C反應(yīng)蛋白（CRP）、幽門螺旋桿菌及肺炎支原體及病毒等感染、礦物質(zhì)和微量元素等。這些新發(fā)現(xiàn)的危險因素彌補(bǔ)了傳統(tǒng)危險因素對女性心血管疾病風(fēng)險評估的不足。與炎癥相關(guān)的血漿標(biāo)志物CRP，尤其是hs-CRP是心肌梗死等心血管事件的強(qiáng)烈的獨(dú)立的危險因素。hs-CRP可在各LDL-C水平和各總的危險分層基礎(chǔ)上增加重要的預(yù)后信息，可能會成為心血管疾病危險評估的常規(guī)檢查項目。與纖溶和凝血功能有關(guān)的血漿標(biāo)志物有纖維蛋白原、D-二聚體等，其對女性心血管疾病意義還有待進(jìn)一步研究，目前還缺乏大規(guī)模的循證資料。此外,環(huán)境、氣候等因素在女性心血管疾病的發(fā)生中也有一定影響。

綜上所述，對女性心血管疾病病理生理機(jī)制及危險因素的進(jìn)一步了解，能夠更好地預(yù)防和控制危險因素，預(yù)防女性心血管疾病的發(fā)生，根據(jù)女性心血管疾病的病理生理特征及時診斷和有效治療。近年來針對女性冠心病患者的診療現(xiàn)狀，在心血管診療指南中提出了相應(yīng)的治療方案，將大大改善女性心血管疾病患者的預(yù)后。

[1]Mosca L,Banka C L,Benjamin E J,et al.Evidence-based guidelines for cardiovascular disease prevention in women:2007 update[J]. Circulation，2007,115（11）：1481-1501.

[2]Mosca L,Benjamin E J,Berra K,et al.Effectiveness-based guidelines for the prevention of cardiovascular disease in women——2011 update:a guideline from the american heart association[J].Circulation，2011,123（11）：1243-1262.

[3]國家心血管病中心.中國心血管病報告2011[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2012.

[4]Johnson B D,Shaw L J,Buchthal S D,et al.Prognosis in women with myocardial ischemia in the absence of obstructive coronary disease: results from the National Institutes of Health-National Heart,Lung, and Blood Institute-Sponsored Women's Ischemia Syndrome Evaluation（WISE）[J].Circulation，2004,109（24）：2993-2999.

[5]Pepine C J,Kerensky R A,Lambert C R,et al.Some thoughts on the vasculopathy of women with ischemic heart disease[J].J Am Coll Cardiol，2006,47（3 Suppl）：S30-35.

[6]Campbell D J,Somaratne J B,Jenkins A J,et al.Differences in myocardial structure and coronary microvasculature between men and women with coronary artery disease[J].Hypertension，2011,57（2）：186-192.

[7]Chaitman B R,Reis L J.Should exercise myocardial perfusion imaging be the standard noninvasive approach for the initial evaluation of symptomatic women with suspected coronary artery disease[J]?Circulation，2011,124（11）：1207-1209.

[8]von Mering G O,Arant C B,Wessel T R,et al.Abnormal coronary vasomotion as a prognostic indicator of cardiovascular events in women:results from the National Heart,Lung,and Blood Institute-Sponsored Women's Ischemia Syndrome Evaluation（WISE）[J].Circulation，2004,109（6）：722-725.

[9]Sallam T,Watson K E.Predictors of cardiovascular risk in women[J]. Womens Health（Lond Engl），2013,9（5）：491-498.

[10]Go A S,Mozaffarian D,Roger V L,et al.Heart disease and stroke statistics——2013 update:a report from the American Heart Association[J].Circulation，2013,127（1）：e6-e245.

[11]Rich-Edwards J W,Kleinman K,Michels K B,et al.Longitudinal study of birth weight and adult body mass index in predicting risk of coronary heart disease and stroke in women[J].BMJ，2005,330（7500）：1115.

[12]Dorjgochoo T,Shu X O,Zhang X,et al.Relation of blood pressure components and categories and all-cause,stroke and coronary heart disease mortality in urban Chinese women:a population-based prospective study[J].J Hypertens，2009,27（3）：468-475.

[13]Conen D,Ridker P M,Buring J E,et al.Risk of cardiovascular events among women with high normal blood pressure or blood pressure progression:prospective cohort study[J].BMJ，2007,335（7617）：432.

[14]Sands M,Loucks E B,Lu B,et al.Self-reported snoring and risk of cardiovascular disease among postmenopausal women（from the Women's Health Initiative）[J].Am J Cardiol，2013,111（4）：540-546.

[15]Levitzky Y S,Pencina M J,D'Agostino R B,et al.Impact of impaired fasting glucose on cardiovascular disease:the Framingham Heart Study[J].J Am Coll Cardiol，2008,51（3）：264-270.

[16]Li J,Luo Y,Xu Y,et al.Risk factors of peripheral arterial disease and relationship between low ankle-brachial index and mortality from all-cause and cardiovascular disease in Chinese patients with type 2 diabetes[J].Circ J，2007,71（3）：377-381.

[17]Horvath K,Koch K,Jeitler K,et al.Effects of treatment in women with gestational diabetes mellitus:systematic review and meta-analysis[J].BMJ，2010,340：c1395.

[18]Kim H K,Kim C H,Kim E H,et al.Impaired fasting glucose and risk of cardiovascular disease in Korean men and women:the Korean Heart Study[J].Diabetes Care，2013,36（2）：328-335.

[19]Huxley R R,Woodward M.Cigarette smoking as a risk factor for coronary heart disease in women compared with men:a systematic review and meta-analysis of prospective cohort studies[J].Lancet，2011,378（9799）：1297-1305.

[20]Steliga M A,Dresler C M.Smoking cessation:crucial to target women as well as men[J].Lancet，2011,378（9799）：1278-1279.

[21]Derby C A,Crawford S L,Pasternak R C,et al.Lipid changes during the menopause transition in relation to age and weight:the Study of Women's Health Across the Nation[J].Am J Epidemiol，2009,169（11）：1352-1361.

[22]Stock E O,Redberg R.Cardiovascular disease in women[J].Curr Probl Cardiol，2012,37（11）：450-526.

[23]Matthews K A,Crawford S L,Chae C U,et al.Are changes in cardiovascular disease risk factors in midlife women due to chronological aging or to the menopausal transition[J]?J Am Coll Cardiol，2009,54（25）：2366-2373.

[24]Monda K L,Adair L S,Zhai F,et al.Longitudinal relationships between occupational and domestic physical activity patterns and body weight in China[J].Eur JClin Nutr，2008,62（11）：1318-1325.

[25]Shortreed S M,Peeters A,Forbes A B.Estimating the effect of long-term physical activity on cardiovascular disease and mortality: evidence from the Framingham Heart Study[J].Heart，2013,99（9）：649-654.

[26]Guallar E,Manson J E,Laine C,et al.Postmenopausal hormone therapy:the heart of the matter[J].Ann Intern Med，2013,158（1）：69-70.

[27]Moller-Leimkuhler A M.Higher comorbidity of depression and cardiovascular disease in women:a biopsychosocial perspective[J]. World J Biol Psychiatry，2010,11（8）：922-933.

[28]Prata J,Ramos S,Martins A Q,et al.Women with coronary artery disease:do psychosocial factors contribute to a higher cardiovascular risk[J]?Cardiol Rev，2014,22（1）：25-29.

2014-01-05）

（本文編輯：馬雯娜）

310009浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院心內(nèi)科

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