張建偉，何泓

(1.北京安太嘉園醫(yī)院婦產科，北京 100067；2.華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院婦產科，湖北武漢 430030)

·論著·

多囊卵巢綜合征導致不孕的危險因素及治療方案探討

張建偉1，何泓2

(1.北京安太嘉園醫(yī)院婦產科，北京 100067；2.華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院婦產科，湖北武漢 430030)

目的探討多囊卵巢綜合征(PCOS)導致不孕的危險因素，并評估不同的藥物治療方案的療效。方法以152例PCOS患者為病例組，以正常分娩的152例孕產婦為對照組，回顧分析兩組的基本特征、相關疾病家族史等指標與PCOS不孕的關聯(lián)性及關聯(lián)強度。采用單純促排卵劑(單純用藥組，76例)和排卵劑聯(lián)合炔雌醇環(huán)丙孕酮、二甲雙胍(聯(lián)合用藥組，76例)對152例PCOS患者進行治療，并評價兩組的治療效果。結果經單因素Logistic回歸分析，BMI、肥胖、多毛、痤瘡、糖尿病家族史、禿頂家族史、月經紊亂家族史是PCOS導致不孕的危險因素(P＜0.05)，危險度分別上升1.486倍、4.317倍、28.505倍、12.963倍、3.492倍、4.970倍、15.202倍；多因素Logistic回歸分析，肥胖、有糖尿病家族史、有月經紊亂家族史是發(fā)生PCOS導致不孕的獨立危險因素(P＜0.05)；經4個月經周期的治療后，聯(lián)合用藥組的流產率(10.53%)明顯低于單純用藥組(25.00%)，聯(lián)合用藥組妊娠率(46.05%)明顯高于單純用藥組(15.79%，P＜0.05)。結論肥胖、有糖尿病家族史、有月經紊亂家族史，是PCOS導致不孕的獨立危險因素；治療時，患者在服用促排卵劑前，最好先服用二甲雙胍、炔雌醇環(huán)丙孕酮治療，以提高自然受孕率。

多囊卵巢綜合征（PCOS）；危險因素；治療方案

多囊卵巢綜合征(Polycystic ovary syndrome，PCOS)是一種常發(fā)生于育齡婦女的內分泌障礙性疾病，是導致女性不孕的重要原因之一。據美國國立衛(wèi)生局的調查，美國的PCOS的患病率為6.5%～8%，我國的PCOS患病率約為10%[1-2]。隨著經濟的發(fā)展、環(huán)境污染的加重等，PCOS的發(fā)病率和患病率均呈增長的趨勢。除了不孕之外，PCOS可對女性的身心造成多重傷害，例如：生理方面，可以導致胰島素抵抗、炎癥等；心理方面，可以引起焦慮、抑郁等負面心理。積極探索PCOS導致不孕的原因，并積極的采取預防和治療措施，對促進患者的身心健康，甚至對于維護患者家庭的和睦穩(wěn)定，具有積極的意義[3]。本研究采用病例對照研究設計方案，以2011年1月至2012年6月在我院治療的門診及住院的PCOS患者及正常分娩的孕產婦為研究對象，探討影響多囊卵巢綜合征導致不孕的危險因素。在研究期間，采用二甲雙胍、炔雌醇環(huán)丙孕酮聯(lián)合促排卵藥物來曲唑及單純使用促排卵藥物來曲唑對PCOS患者進行治療并分析兩種不同方案的治療效果，為制定有效的預防和治療措施提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2011年1月至2012年6月在我院治療的門診及住院、擬接受藥物治療的PCOS患者152例為病例組，選取同期在我院產科自然分娩的產婦152例為對照組，所有研究對象均同意參加本研究并簽署知情同意書。入選的PCOS患者參照以下診斷標準[4]：(1)卵泡刺激素減少，黃體生成素/卵泡刺激素≥2，雄激素≥50 ng/dl；(2)B超、CT等檢查顯示卵巢多囊，無生殖系統(tǒng)器質性病變；(3)正常夫妻性生活≥1年，男方精液常規(guī)正常，女方未懷孕，女方年齡≤33歲。

1.2 研究方法

1.2.1 病例對照研究設計以符合既定診斷標準的152例PCOS患者為病例組，以同期在我院產科自然分娩的產婦152例為對照組，兩組研究對象在年齡、孕次、產次等方面均具有可比性。自擬《PCOS影響因素調查表》收集兩組研究對象的相關信息，包括人口學特征、月經失調、直系親屬糖尿病史、禿頂等，并對研究對象的多毛、痤瘡等進行評分[3-4]。測量身高(m)、體重(kg)、腰圍(m)及臀圍(m)，計算體質量指數(Body mass index，BMI)和腰臀比(Waist hip ratio，WHR)。然后分析比較上述因素對PCOS有無差異。

1.2.2 隨機對照研究設計將152例PCOS患者隨機分為聯(lián)合用藥組和單純用藥組各76例。聯(lián)合用藥組患者在月經完畢后，第4天開始服用炔雌醇環(huán)丙孕酮(拜耳醫(yī)藥保健有限公司廣州分公司生產)治療(1片/d，溫水送服)，用藥至下次月經前3 d；同時服用二甲雙胍(中美上海施貴寶制藥有限公司生產)，0.5～1 g/d，用藥2個月。當患者的黃體生成素/卵泡刺激素約為1，且雄激素、胰島素等在正常值范圍內時，采用來曲唑(深圳萬樂藥業(yè)有限公司生產)治療(2.5 mg/d，溫水送服)，此過程中二甲雙胍仍繼續(xù)使用，患者尿HCG陽性時，可停用二甲雙胍。單純用藥組患者單純服用促排卵劑來曲唑治療(2.5 mg/d，溫水送服)，28 d為一個療程。

1.3 觀察指標于治療4個月經周期后，比較兩組患者排卵、成功妊娠率及流產率。

1.4 統(tǒng)計學方法應用SPSS20.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學分析，計量資料采用均數±標準差()表示，組間比較采用t檢驗；計數資料采用率或構成比表示，組間采用χ2檢驗比較。PCOS導致不孕的影響因素采用單因素、多因素Logistic回歸分析，采用比值比(OR)值及其95%置信區(qū)間表示各因素的危險程度。檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 病例組及對照組的一般情況比較兩組研究對象的月經初潮年齡、WHR差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)；兩組的BMI、肥胖、多毛、痤瘡、糖尿病家族史、禿頂家族史、月經紊亂家族史等比較，差異均具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，見表1。

表1 病例組與對照組基本特征比較[例(%)，]

表1 病例組與對照組基本特征比較[例(%)，]

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2.2 PCOS導致不孕的危險因素單因素Logistic回歸分析經單因素Logistic回歸分析，BMI、肥胖、多毛、痤瘡、糖尿病家族史、禿頂家族史、月經紊亂家族史是PCOS導致不孕的危險因素(P＜0.05)，其可使PCOS導致不孕的危險度分別上升1.486倍、4.317倍、28.505倍、12.963倍、3.492倍、4.970倍、15.202倍，見表2。

表2 單因素Logistic回歸分析

2.3 PCOS導致不孕的危險因素多因素Logistic回歸分析為剔除各因素間的交互作用，以是否發(fā)生PCOS導致的不孕為因變量，以各因素為自變量行多因素Logistic回歸分析，結果顯示：肥胖、有糖尿病家族史、有月經紊亂家族史是PCOS導致不孕的獨立危險因素(P＜0.05)，見表3。

表3 多因素Logistic回歸分析

2.4 兩組患者基本特征比較兩組的月經初潮年齡、BMI、WHR、肥胖、多毛、痤瘡、糖尿病家族史、禿頂家族史、月經紊亂家族史等因素差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，提示兩組PCOS患者均衡可比，見表4。

表4 兩組患者的基本特征比較[例(%)，]

表4 兩組患者的基本特征比較[例(%)，]

2.5 治療效果評價經4個月經周期的治療后，聯(lián)合用藥組及單純用藥組的正常排卵率差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，但聯(lián)合用藥的流產率明顯低于單純用藥組，聯(lián)合用藥組妊娠率明顯高于單純用藥組，χ2檢驗結果提示差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，見表5。

表5 兩組患者的治療效果評價[例（%）]

3 討論

3.1 PCOS不孕的影響因素分析PCOS是一種常見的內分泌紊亂疾病，是引起女性不孕的重要原因之一，可對患者身心產生重要的影響。從病理生理學角度而言，PCOS的發(fā)病機制及病因尚未完全明確。但從公共衛(wèi)生角度而言，可以確定PCOS導致不孕的危險因素[6-7]。從醫(yī)學哲學的角度而言，對該類危險因素進行控制，則可以使PCOS導致不孕的危險下降[8]。以往報道[9]認為，與PCOS不孕的發(fā)病關聯(lián)較密切的影響因素為月經稀發(fā)或閉經、多毛、痤瘡、肥胖等，但上述因素對PCOS不孕的影響機制尚未明確。但有一點已在臨床及預防醫(yī)學界達成共識，即PCOS不孕是多重因素共同作用的結果，同時，對上述危險因素進行探討，并制定相關預防及治療措施，可以降低PCOS對患者的影響。本研究首先采用病例對照研究設計，以PCOS不孕患者為病例組，以正常分娩的孕產婦為對照組，自擬調查表，調查、探討、分析PCOS導致不孕的危險因素。從單因素Logistic回歸分析結果看，肥胖、多毛、痤瘡、糖尿病家族史、禿頂家族史、月經紊亂家族史是PCOS導致不孕的危險因素，可使PCOS導致不孕的危險度分別上升1.486倍、4.317倍、28.505倍、12.963倍、3.492倍、4.970倍、15.202倍，具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。剔除交互作用后，肥胖、有糖尿病家族史(P＜0.05)、有月經紊亂家族史，是發(fā)生PCOS導致不孕的獨立危險因素。有研究認為，PCOS一般起源于青春期的內分泌異常，如月經紊亂是PCOS的重要危險因素之一，但二者的因果關聯(lián)尚未確立[10]。本研究結果發(fā)現(xiàn)，月經初潮年齡在兩組間無統(tǒng)計學差異。遺傳學觀點認為：PCOS是環(huán)境與遺傳因素相互作用的結果[6]。PCOS家族史、糖尿病家族史、多毛等均是其具有遺傳特征的表現(xiàn)。多囊卵巢綜合征是X-連鎖顯性遺傳和多基因形式的可能以及環(huán)境因素的影響作用。國外有研究[9-11]報道，PCOS患者的家庭成員中，男性30歲前禿頂及多毛的比例分別能達到43%及32%，均明顯高于對照組。本研究調查結果與上述報道基本一致。今年來，研究發(fā)現(xiàn)，肥胖與多種慢性病有關，包括PCOS。究其原因，肥胖可能與高血壓、糖尿病等因素有關，從而影響了患者的分泌系統(tǒng)功能而引起PCOS，導致不孕的危險上升。

3.2 PCOS的藥物治療關于PCOS的治療，目前主要有手術治療和藥物保守治療兩種方式。對于早期PCOS治療而言，若采用楔型切除或打孔激素引流，術后治療效果明顯，術后正常排卵率高達86%。但是，該手術方式對與操作者的要求較高，同時，患者的雄性激素在術后幾個月后，復發(fā)概率較高。因此，近年來，該種治療方式逐步減少。臨床上通過藥物治療也可達到降低雄激素目的。二甲雙胍是臨床上治療PCOS的常規(guī)藥物，主要機制是該藥通過降低機體的胰島素水平，促進葡萄糖代謝，最終控制雄激素的高分泌狀態(tài)，使患者早日實現(xiàn)自發(fā)受孕。炔雌醇環(huán)丙孕酮可明顯抑制雄性激素的產生，還可通過抗促性腺效應來降低雄激素在血液里的濃度，最終糾正PCOS雄激素分泌代謝紊亂，恢復卵泡排卵功能，提高受孕率[11-12]。本研究在傳統(tǒng)促排卵劑來曲唑的基礎上，加用二甲雙胍和炔雌醇環(huán)丙孕酮，連續(xù)治療4個月經周期后，分析結果顯示：其流產率(10.53%)明顯低于單純用藥組(25.00%)，而妊娠率(46.05%)明顯高于單純用藥組(15.79%)，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。

綜上所述，肥胖、有糖尿病家族史、有月經紊亂家族史是PCOS導致不孕的獨立危險因素，應對具有上述特征的患者及早采取預防性治療措施；患者在服用促排卵劑前，最好先服用二甲雙胍、炔雌醇環(huán)丙孕酮治療，以提高自然受孕率。

[1]DokrasA.Cardiovascular disease risk in women with PCOS[J].Steroids,2013,78(8):773-776.

[2]Roe AH,Prochaska E,Smith M,et al.Using the androgen excess-PCOS society criteria to diagnose polycystic ovary syndrome and the risk of metabolic syndrome in adolescents[J].The Journal of Pediatrics,2013,162(5):937-941.

[3]Shafiee MN,Khan G,Ariffin R,et al.Preventing endometrial cancer risk in polycystic ovarian syndrome(PCOS)women:Could metformin help[J].Gynecologic Oncology,2013,132(1):248-253.

[4]Jovanovic VP,Carmina E,Lobo RA.Not all women diagnosed with PCOS share the same cardiovascular risk profiles[J].Fertility and Sterility,2010,94(3):826-832.

[5]Messinis IE,Christina I.Messini and Konstantinos Dafopoulos, 8-Obesity in PCOS and Infertility,In Obesity,edited by Tahir Mahmood and Sabaratnam Arulkumaran[J].Elsevier,Oxford,2013, 1205:99-116.

[6]Zadeh-VakiliA,Tehrani FR,Daneshpour MS,et al.Genetic polymorphism of vitamin D receptor gene affects the phenotype of PCOS[J]. Gene,2013,515(1):193-196.

[7]Wang ZY,Li T,Xing XY,et al.Replication study of RAD54B and GREB1 polymorphisms and risk of PCOS in Han Chinese[J].Reproductive BioMedicine,2013,27(3):316-321.

[8]Fan P,Liu HW,Wang Y,et al.Apolipoprotein E-containing HDL-associated platelet-activating factor acetylhydrolase activities and malondialdehyde concentrations in patients with PCOS[J].Reproductive Bio Medicine,2012,24(2):197-205.

[9]Dumesic DA,Lobo RA.Cancer risk and PCOS[J].Steroids,2013, 78(8):782-785.

[10]Bates GW,Legro RS.Longterm management of Polycystic Ovarian Syndrome(PCOS)[J].Molecular and Cellular Endocrinology, 2013,373(1-2):91-97.

[11]林春蓮.不同促排卵方案治療多囊卵巢綜合征不孕的療效分析[J].臨床和實驗醫(yī)學雜志,2011,10(13):998-999.

[12]王素榮，李輝杰.難治性多囊卵巢綜合征80例不孕患者的卵巢楔形切除術治療分析[J].現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生,2010,26(23):3895-3596.

Exploring the risk factors causing infertility in women with polycystic ovary syndrome and its treatment programs.

ZHANG Jian-wei1,HE Hong2.
1.Obstetrics and Gynecology Department,Beijing An-tai Jia-yuan Hospital, Beijing 100067,CHINA;2.Obstetrics and Gynecology Department,The Affiliated Tongji Hospital of Tongji Medical College,Huazhong University of Science and Technology,Wuhan 430030,Hubei,CHINA

>ObjectiveTo explore the risk factors causing infertility in women with polycystic ovary syndrome(PCOS)and its treatment programs.MethodsA retrospective study was carried out with 152 PCOS patients and 152 normal puerperal women.The risk factors associated with infertility in PCOS were analyzed.The PCOS patients were divided into twp groups of 76 cases,stimulate ovulation agent only group and combined medication group (a combination of stimulate ovulation agent,ethinyl estradio-cyproterone and metformin).ResultsBy univariate logistic regression analysis,it was turned out that BMI,obesity,hirsutism,acne,diabetes,family history,family history of baldness,menstrual disorders were risk factors of infertility in PCOS(P＜0.05).According to multivariate logistic regression analysis,obesity,family history of diabetes,family history of menstrual disorders were independent risk factors of infertility in PCOS(P＜0.05）.After treatment for four menstrual cycles,abortion rate of combined medication group(10.53%)was significantly lower than that of stimulate ovulation agent only group(25.00%),and the pregnancy rate of the combined medication group(46.05%)was significantly higher than that of stimulate ovulation agent only group(15.79%)(P＜0.05).ConclusionsObesity,family history of diabetes,family history of menstrual disorder were independent risk factors of infertility in PCOS.Besides ovulation agent,it was suggested to take metformin and ethinyl estradiol-cyproterone as well to improve the natural conception rate.

Polycystic ovary syndrome(PCOS);Risk factors;Treatment programs

R711.75

A

1003—6350（2014）12—1750—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2014.12.0680

2013-12-11)

國家自然科學基金（編號：81000240）

張建偉。E-mail：fl81955664701@sina.com