何福海，鄧德香

（河北省唐山市工人醫(yī)院分院，河北 唐山 063004）

念珠菌性陰道炎由念珠菌屬真菌在陰道內(nèi)過度繁殖而引起 的婦科疾病，通過抗真菌藥物治療，大部分患者均可達(dá)到較好的治療效果，但仍有少數(shù)患者由于初期治療不徹底、性伴侶未同時(shí)接受治療等，導(dǎo)致陰道炎反復(fù)發(fā)生，進(jìn)展為復(fù)雜性陰道炎，嚴(yán)重影響患者的正常生活與工作[1]。氟康唑是治療真菌性陰道炎的常用藥物，由于用藥成本低，廣泛用于念珠菌性陰道炎的治療[2]。但念珠菌性陰道炎患者的嚴(yán)重程度、病原菌、宿主危險(xiǎn)因素、復(fù)發(fā)時(shí)間均不相同，故氟康唑的治療時(shí)間與用藥劑量存在個(gè)體差異。短期單次給藥的抗真菌治療對(duì)簡(jiǎn)單性陰道炎的治愈率為80%～90%，但對(duì)復(fù)雜性陰道炎的治愈率更低。另外，非白色念珠菌引起的感染患者對(duì)唑類藥物的敏感性低，應(yīng)接受長(zhǎng)期抗真菌治療[3]，目前，這些說法尚未得到前瞻性試驗(yàn)的證實(shí)。本研究中對(duì)復(fù)雜念珠菌性陰道炎患者進(jìn)行了前瞻性、多中心、隨機(jī)、雙盲試驗(yàn)，以確定氟康唑連續(xù)給藥能否獲得比單次給藥更好的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1．1 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

選擇醫(yī)院婦科門診就醫(yī)的18～65歲急性念珠菌性陰道炎患者，其主要臨床癥狀均符合第4版《婦產(chǎn)科學(xué)》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，并經(jīng)顯微鏡檢查陰道分泌物及陰道拭子培養(yǎng)物確診。納入標(biāo)準(zhǔn)：陰道炎嚴(yán)重程度評(píng)分（見表1）不低于4分的患者（即排除輕型陰道炎）。陰道炎嚴(yán)重程度評(píng)分不低于7分則診斷為嚴(yán)重陰道炎，評(píng)分4分以上且在前12個(gè)月中有4次陰道念珠菌感染病史的患者定義為復(fù)發(fā)陰道炎患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：混合陰道感染，包括細(xì)菌性陰道炎、陰道毛滴蟲病、殖器皰疹及宮頸炎；陰道pH大于4．5，前12個(gè)月內(nèi)巴氏涂片異常，4周內(nèi)有口服或靜脈注射抗真菌藥物史，或在試驗(yàn)前1周使用傳統(tǒng)陰道抗真菌藥物；HIV感染，肝病或肝功能檢測(cè)異常，哺乳、妊娠，對(duì)唑類藥物過敏。所有患者在試驗(yàn)前均簽署知情同意書，試驗(yàn)方案得到醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

表1 陰道炎臨床表現(xiàn)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)

1．2 方法

將入選309例患者確診為復(fù)發(fā)與嚴(yán)重陰道炎后隨機(jī)分為兩組，均口服氟康唑片(石家莊四藥有限公司，批號(hào)為20110908，規(guī)格為每片150 mg)。氟康唑單次給藥治療組（A組）采用口服1劑安慰劑＋1劑150 mg氟康唑，氟康唑連續(xù)給藥治療組（B組）采用連續(xù)口服2劑150 mg氟康唑（第2劑在服用第1劑后72 h用藥）治療，3 d為1個(gè)療程。在治療過程中，監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)與安全性變量，于治療后（14±2）d及（35±5）d時(shí)進(jìn)行臨床與真菌學(xué)應(yīng)答評(píng)估，對(duì)患者癥狀進(jìn)行評(píng)分并與用藥前嚴(yán)重程度評(píng)分（基礎(chǔ)值）進(jìn)行比較。若癥狀消失且嚴(yán)重程度評(píng)分不超過2分則認(rèn)為治愈，臨床癥狀嚴(yán)重程度明顯改善且總評(píng)分下降不低于50%則認(rèn)為癥狀改善。在每次檢查分泌物時(shí)，反復(fù)用10%KOH處理并采集陰道真菌培養(yǎng)物。對(duì)治療第14天仍無效的患者停止試驗(yàn)，第14天治愈或癥狀改善的患者于第35天進(jìn)行檢查。于試驗(yàn)開始時(shí)和第14天分別進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)，檢驗(yàn)項(xiàng)目包括血常規(guī)、肝功能與腎功能。

1．3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

組間臨床應(yīng)答率與真菌學(xué)應(yīng)答率比較采用Cochran－Mantel－Haenszel法，使用Logistic回歸分析控制混雜因素并確定臨床與真菌學(xué)應(yīng)答的預(yù)測(cè)指標(biāo)。P＜0．05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2．1 一般情況

共入選309例患者，A組157例，B組152例。其中嚴(yán)重陰道炎 202 例（65．37% ），復(fù)發(fā)陰道炎 107 例（34．63% ），將嚴(yán)重陰道炎與復(fù)發(fā)陰道炎患者亞組隨機(jī)分配到兩組（A組和B組）中。兩組嚴(yán)重程度評(píng)分10分以上的患者均占19．74%，在嚴(yán)重陰道炎患者中，A組與B組的嚴(yán)重程度評(píng)分中位數(shù)分別為8分與9分，表明兩組患者具有可比性。兩組患者的一般資料統(tǒng)計(jì)結(jié)果見表2。兩組患者的平均年齡為31歲，年齡范圍、陰道炎持續(xù)時(shí)間、前12個(gè)月念珠菌性陰道炎發(fā)生次數(shù)、誘發(fā)因素比例相似?；颊卟≡校咨钪榫?83例（91．59%），其中克柔念珠菌 13例（占4．21% ，A 組 1例，B 組 12例）；非白色念珠菌 26例（8．41% ），A 組 6 例（3．82% ），B 組 20 例（13．16%）。

表2 兩組患者一般資料統(tǒng)計(jì)結(jié)果比較

2．2 臨床療效

結(jié)果見表3?？梢姡?4天與第35天隨訪時(shí)B組臨床與真菌學(xué)效應(yīng)比A組明顯改善。同時(shí)分析發(fā)現(xiàn)，療效與分離到的念珠菌種屬有關(guān)，在培養(yǎng)物為白色念珠菌陽性的患者中，第14天真菌培養(yǎng)陰性可用性A組為78．32%，B組為85．71%；而培養(yǎng)物為非白色念珠菌的患者中，A組和B組（真菌培養(yǎng)陰性率第14天分別為 50．00% 和 80．00% ，第 35 天時(shí)（分別為 16．67% 和 65．00% ）兩組培養(yǎng)陰性率比白色念珠菌低得多（P＜0．01）。另外，第14天時(shí)13例克柔念珠菌陽性患者中，A組1例仍為陽性，B組12例中11例為陽性?？紤]到病原菌（白色念珠菌與非白色念珠菌）的種屬不同，使用Logistic回歸分析來評(píng)估臨床有效（即治愈或改善）或真菌學(xué)應(yīng)答與治療方法（連續(xù)或單次治療）、病原菌（白色念珠菌或非白色念珠菌）的關(guān)系。結(jié)果也提示，不同的治療方法對(duì)嚴(yán)重與復(fù)發(fā)陰道炎患者的療效有顯著性差異，B組療效優(yōu)于A組，第 14天與第35天時(shí)臨床治愈或改善的比值比分別為2．40（P ＝0．049）與 1．78（P ＝0．037），相應(yīng)第 14 天與第 35 天的真菌學(xué)應(yīng)答校正比值比分別為1．57與1．34。

表3 兩組患者治療效果分析[例（%）]

2．3 亞組療效

結(jié)果見表 4?？梢姡瑢?duì)于嚴(yán)重陰道炎患者（n＝202），第 14天與第 35天時(shí) B組治愈率（P＝0．015）、改善率比 A組更高。在對(duì)基礎(chǔ)水平病原菌（白色念珠菌與非白色念珠菌）進(jìn)行Logistic回歸校正后，2次隨訪結(jié)果均有顯著性差異，B組臨床治愈／改善相對(duì)于 A 組的比值比第 14天為 3．222(P ＝0．02)，第 35天為 2．115(P＝0．03)；但2組的真菌培養(yǎng)結(jié)果差異無顯著性。對(duì)于復(fù)發(fā)陰道炎患者，B組與A組相比也無顯著優(yōu)勢(shì)。

表4 兩組不同亞型陰道炎患者療效比較[例（%）]

2．4 危險(xiǎn)因素

使用分步Logistic回歸分析，進(jìn)一步評(píng)估臨床有效（治愈或改善）或治愈（基于陰道分泌物培養(yǎng)結(jié)果）患者的真菌學(xué)應(yīng)答與治療方法（連續(xù)劑量或單一劑量）的影響因素，發(fā)現(xiàn)基礎(chǔ)病原菌（白色念珠菌與非白色念珠菌）對(duì)抗真菌治療療效有顯著影響，其他患者變量（年齡、種族、糖尿病、口服避孕藥、感染嚴(yán)重程度）評(píng)分對(duì)療效無影響。雖然是否患有糖尿病對(duì)第14天的治療有效性無影響，但35天時(shí)糖尿病患者的臨床治愈率比未患糖尿病患者的治愈率低（比值比為 0．29，P ＝0．026）。

2．5 不良反應(yīng)

患者對(duì)口服單次給藥與連續(xù)給藥氟康唑均能很好耐受。試驗(yàn)中無因嚴(yán)重不良反應(yīng)而終止試驗(yàn)的患者，且不良反應(yīng)不常見。兩組均有少數(shù)患者發(fā)生（＜3%）頭痛、暈眩、輕微腹部不適；血液學(xué)與實(shí)驗(yàn)室化學(xué)異常也極少見，僅B組有1例出現(xiàn)短暫性天門冬酸氨基轉(zhuǎn)移酶輕度升高（低于正常值的2倍）。兩組的不良反應(yīng)發(fā)生率無顯著性差異。

3 討論

治療嚴(yán)重陰道炎患者時(shí)，主要觀察指標(biāo)是治療2周內(nèi)陰道炎癥狀的改善，但往往由于首次治療不完全而導(dǎo)致癥狀持續(xù)，因此需要第2個(gè)療程的抗真菌治療，特別是在首次治療后的5周（第35天）連續(xù)給藥，不僅能鞏固首次治療的效果，也能降低復(fù)發(fā)與再次感染的可能[5－6]。氟康唑?yàn)槿蝾悘V譜抗真菌藥，尤其對(duì)念珠菌感染的療效較好，口服吸收好，1～2 h即達(dá)血漿峰濃度，半衰期長(zhǎng)達(dá) 25 ～37 h[7]。單劑服用氟康唑150 mg后能在陰道分泌物與組織中維持治療濃度72～96 h。在初次用藥72 h后加上1劑，則能將其抗真菌活性延長(zhǎng)近1周。單次治療與連續(xù)用藥是該藥臨床常用的2種給藥方法[8－9]。本研究結(jié)果顯示，連續(xù)2劑氟康唑治療對(duì)嚴(yán)重陰道炎患者（無論是否有復(fù)發(fā)陰道炎病史）的效果更顯著，在治療第14天（P＝0．015）與第35天（P＝0．03）的臨床治愈與改善率明顯提高，第14天連續(xù)給藥組的真菌培養(yǎng)陽性率比單次給藥組低1／3。其原因可能是：?jiǎn)未谓o藥沒有完全清除念珠菌，而月經(jīng)來潮、陰道環(huán)境改變時(shí)，存留黏膜的白色念珠菌會(huì)迅速繁殖并引發(fā)癥狀，而連續(xù)給藥可徹底消滅念珠菌。但這一差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能由于本研究中未采取分層隨機(jī)分組、病例征集出現(xiàn)偏倚（B組中對(duì)吡咯類耐藥、非白色念珠菌感染的患者明顯多于A組）導(dǎo)致。另外，A組第35天的治愈率低于第 14天（P＝0．036），原因可能為5周后氟康唑在體內(nèi)的抗真菌活性消失，陰道內(nèi)受藥物作用處于抑制狀態(tài)的殘存真菌再次繁殖，引起陰道炎復(fù)發(fā)。使用Logistic回歸分析提示了連續(xù)給藥治療的優(yōu)勢(shì)，在復(fù)發(fā)病例中，發(fā)現(xiàn)延長(zhǎng)治療時(shí)間與劑量并不能提高單一劑量氟康唑治療的臨床與真菌學(xué)根治率。單一劑量氟康唑治療對(duì)復(fù)發(fā)念珠菌性陰道炎（復(fù)發(fā)輕中度陰道炎）的患者在短期內(nèi)有很好的療效，但本試驗(yàn)還無法確定復(fù)發(fā)患者的最佳長(zhǎng)期治療方法。

本研究結(jié)果顯示，約92%的復(fù)雜念珠菌感染患者病原體為白色念珠菌，雖然分離出了非白色念珠菌，但仍不常見。試驗(yàn)中非白色念珠菌感染患者多分到B組，由于非白色念珠菌對(duì)唑類藥物抗藥性較強(qiáng)，可能導(dǎo)致潛在的臨床與真菌結(jié)果的偏倚，而復(fù)發(fā)陰道炎患者比嚴(yán)重陰道炎患者中非白色念珠菌感染更常見。Logistic回歸模型證實(shí)，延長(zhǎng)氟康唑治療時(shí)間對(duì)嚴(yán)重念珠菌陰道炎有明顯優(yōu)勢(shì)（P＜0．05），但只是在白色念珠菌感染患者中才能提高臨床療效與真菌學(xué)根除率，在其他念珠菌引起的感染中并無這種優(yōu)勢(shì)。念珠菌的種屬作為最重要的因素決定了抗真菌治療的療效，特別是在真菌持續(xù)性感染方面。念珠菌的種屬差異對(duì)于嚴(yán)重與復(fù)發(fā)陰道炎患者的治療十分重要，它很可能也會(huì)影響復(fù)發(fā)陰道炎患者疾病的復(fù)發(fā)[10]。除感染嚴(yán)重程度外，與療效有關(guān)的唯一宿主因素是糖尿?。m然糖尿病病例很少），患者的年齡與避孕藥的使用均不會(huì)影響短期療效[11－12]。無癥狀患者治療第35天時(shí)陰道分泌物培養(yǎng)的高陽性率再次證實(shí)，氟康唑與所有唑類藥物存在作為抗真菌藥物固有的局限性。另外，所有亞組中，不論采用何種治療方法以及被何種念珠菌感染，第35天時(shí)陰道分泌物培養(yǎng)殘余陽性率均很高（33% ～45%）。

氟康唑的不良反應(yīng)多表現(xiàn)為胃腸道反應(yīng)，如惡心、腹痛、腹瀉及脹氣、過敏反應(yīng)、肝毒性等。本研究中，A組與B組中患者都能堅(jiān)持治療，說明2種給藥方法的不良反應(yīng)均較輕。

綜上所述，本研究明確了延長(zhǎng)氟康唑治療時(shí)間（連續(xù)給藥）的臨床意義，顯示出了影響抗真菌治療的臨床與真菌學(xué)應(yīng)答的宿主與微生物學(xué)因素。對(duì)于嚴(yán)重念珠菌性陰道炎患者，連續(xù)給藥療法的復(fù)發(fā)率低、治愈率高、療效更好，且未見明顯不良反應(yīng)，值得推廣。短期唑類藥物治療（連續(xù)給藥）對(duì)復(fù)發(fā)念珠菌性陰道炎的患者有很好的療效，但由于真菌感染很容易復(fù)發(fā)，需要堅(jiān)持治療。

參考文獻(xiàn)：

[1]張慧英，薛鳳霞．陰道炎性疾病治療中的過度與不足[J]．中國(guó)實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志，2011，27(7):506 －509．

[2]王 俊，袁玉青，魏紅玲．氟康唑片與達(dá)克寧栓治療念珠菌性陰道炎的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)分析[J]．中國(guó)藥業(yè)，2008，17(22):50－51．

[3]羅祥文．假絲酵母菌感染的臨床分布及耐藥性分析[J]．臨床肺科雜志，2012，17(9):1 595 － 1 597．

[4]樂 杰．婦產(chǎn)科學(xué)[M]．北京:人民衛(wèi)生出版社，2005：259－261．

[5]Phillips AJ．Treatment of non － albicans Candida vaginitis with amphotericin B vaginal suppositories[J]．Am J Obstet Gynecol，2005，192(6):2 009－2 012．

[6]余盛英．多療程治療復(fù)發(fā)性念珠菌性陰道炎78例療效觀察[J]．實(shí)用臨床醫(yī)學(xué)，2008，9(3):85．

[7]張志華，丁勁松，何周康，等．氟康唑兩種分散片與膠囊在健康人體的相對(duì)生物利用度[J]．中國(guó)現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)雜志，2006，23(2):126－129．

[8]Chen JY，Tian H，Beigi RH．Treatment considerations for bacterial vaginosis and the risk of recurrence[J]．J Womens Health(Larchmt)，2009，18(12):1 997－2 004．

[9]Pekhlivanov B，Amaliev I，Ivancheva K，et al．[Treatment of recurrent vulvovaginal candidosis with mycosyst(fluconazole)][J]．Akush Ginekol(Sofiia)，2005，44(Suppl 2):25 － 27．

[10]Ventolini G，Baggish MS，Walsh PM．Vulvovaginal candidiasis from non －albicans species:retrospective study of recurrence rate after fluconazole therapy[J]．J Reprod Med，2006，51(6):475 － 478．

[11]Ekpenyong CE，Inyang－etoh EC，Ettebong EO，et al．Recurrent vulvo -vaginal candidosis among young women in south eastern Nigeria:the role of lifestyle and health－care practices[J]．Int J STD AIDS，2012，23(10):704－709．

[12]Jankovic S，Bojovic D，Vukadinovic D，et al．Risk factors for recurrent vulvovaginal candidiasis[J]．Vojnosanit Pregl，2010，67(10):819 － 824．