（四川大學(xué)華西醫(yī)院藥劑科，四川 成都610041）

了解藥物相互作用，可為患者提供更好的藥學(xué)服務(wù)及促進(jìn)合理用藥，最大化地避免不良反應(yīng)的發(fā)生。藥物的相互作用可發(fā)生于藥物在人體內(nèi)吸收、分布、代謝和排泄等過程，其中以代謝性相互作用為主，約占40%[1]。代謝性相互作用主要與參與藥物代謝的酶有關(guān)，其中以細(xì)胞色素P450（CYP450）為主。現(xiàn)對(duì)CYP450相關(guān)的藥物相互作用進(jìn)行綜述。

1 CYP450簡述

CYP450為主要存在于人體肝臟的混合功能氧化酶系統(tǒng)中的一種，因其在還原狀態(tài)下可與一氧化碳(CO)結(jié)合，并在450nm波長處有最大吸收峰，故稱為細(xì)胞色素P450。CYP450是藥物代謝最重要的酶系，其催化的氧化反應(yīng)類型極廣，是藥物代謝最主要的途徑，負(fù)責(zé)超過80%藥物的代謝，也與代謝性藥物相互作用關(guān)系最密切。CYP450是一個(gè)超家族，受基因多樣性控制，根據(jù)其基因表達(dá)的氨基酸同源性大小分為18個(gè)家族和42個(gè)亞家族，各基因還存在有大量等位基因，這是CYP450引起藥物氧化代謝個(gè)體差異及種族差異的生化基礎(chǔ)。在CYP450眾多的家族成員中，以CYP1，CYP2，CYP3家族中的7個(gè)亞型與藥物代謝密切相關(guān)[2]，詳見表1。

2 藥物與CYP450的關(guān)系

藥物主要是作為CYP450的底物、抑制劑或誘導(dǎo)劑。酶誘導(dǎo)劑可使藥酶活性增強(qiáng)，使其本身或其他藥物代謝加快，占代謝性相互作用的23%。酶抑制劑可以使藥酶活性減弱，使其本身或其他藥物代謝減慢，占代謝性相互作用的70%。因此，臨床最關(guān)注酶抑制劑引起的相互作用。

表1 7種重要的CYP450亞型所占比例及代表藥物

藥物對(duì)CYP450的抑制作用分為3類：競爭性抑制，通常發(fā)生在2種藥物為同一個(gè)酶的底物時(shí)，會(huì)產(chǎn)生底物間的競爭，抑制彼此代謝，如氯吡格雷和質(zhì)子泵抑制劑可產(chǎn)生競爭性抑制；自殺性抑制，如大環(huán)內(nèi)酯類經(jīng)CYP3A4代謝，代謝物與P450酶分子中血紅蛋白的亞鐵形成復(fù)合物使酶失活；非選擇性抑制，是指藥物對(duì)多個(gè)P450酶都有抑制作用，沒有選擇性，如西咪替丁可同時(shí)抑制CYP3A4，2D6，1A2。

3 5個(gè)主要CYP450亞型相關(guān)藥物的相互作用

3.1 CYP1A2

CYP1A2主要分布在肝臟的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體中，腸道、肺、腦等組織中也有少量分布，約占肝臟CYP450酶總量的13%，僅次于CYP2C及CYP3A亞家族[3]。其參與咖啡因、華法林、普萘洛爾、茶堿、維拉帕米、硝苯地平等20多種藥物的代謝，也負(fù)責(zé)一些內(nèi)源性激素的羥化反應(yīng)，同時(shí)在一些前致癌物（黃曲霉毒素、真菌毒素、亞硝胺等）的體內(nèi)活化中也有重要作用。CYP1A2活性個(gè)體差異大，除受藥酶誘導(dǎo)劑和抑制劑影響外，還受吸煙、食物等影響，低蛋白飲食、肝硬化、妊娠可使肝臟內(nèi)CYP1A2合成減少，體內(nèi)活性降低。

CYP1A2底物與抑制劑相互作用：CYP1A2抑制劑主要有抗抑郁藥氟伏沙明、喹諾酮類抗生素及非選擇性的肝藥酶抑制劑西咪替丁等，因茶堿、華法林、咖啡因等藥物安全性較低，藥酶抑制劑可使這些藥物代謝減慢不良反應(yīng)的增加。一些抑制劑與CYP1A2底物相互作用的文獻(xiàn)報(bào)道見表2。以上藥物在合用時(shí)應(yīng)考慮到可能的相互作用，酌情減量或換用其中一種藥物。

CYP1A2底物與誘導(dǎo)劑相互作用：肝藥酶誘導(dǎo)劑中，很多具有非選擇性，如利福平、苯妥英、苯巴比妥、卡馬西平等對(duì)多種肝藥酶都有誘導(dǎo)作用，這些誘導(dǎo)劑同樣也可誘導(dǎo)CYP1A2，加快CYP1A2底物的代謝，降低其底物療效，甚至使其不能達(dá)到有效的血藥濃度。此外，吸煙能增加肝微粒體內(nèi)活性CYP1A2酶蛋白數(shù)量，加快咖啡因、氯氮平等底物的代謝，多環(huán)芳香烴、十字花科蔬菜、烤肉等均可使肝細(xì)胞內(nèi)CYP1A2含量增加，增強(qiáng)CYP1A2的活性[10]。因此，對(duì)于服用經(jīng)CYP1A2代謝的藥物的患者，應(yīng)作適當(dāng)?shù)挠盟幗逃?/p>

表2 抑制劑與CYP1A2底物相互作用

3.2 CYP2C9

CYP2C9是CYP2C亞家族中的主要成員，存在基因多態(tài)性，且有顯著的種族和地域差異，基因突變會(huì)導(dǎo)致酶活力下降，代謝能力也隨之降低，在中國人群中最常見的突變性基因?yàn)镃YP2C9*3，占8%～10%，其他突變型不到1%[11]，基因突變中CYP2C9*3是酶活性下降的主要原因。在相同基因型的不同個(gè)體間CYP2C9的活性也存在差異，這與患者的飲食、環(huán)境、長期飲酒及酶的誘導(dǎo)與抑制等相關(guān)。CYP2C9的底物包括一些非甾體抗炎藥，水溶性他汀類藥物氟伐他汀、瑞舒伐他汀及降壓藥氯沙坦、厄貝沙坦，抗心律失常藥胺碘酮等。

CYP2C9底物與抑制劑相互作用：CYP2C9的抑制劑主要有胺碘酮、西咪替丁、氟康唑、氟伐他汀、異煙肼等。華法林是多CYP450的底物，存在2種異構(gòu)體，即S－華法林和R－華法林，S－華法林活性是R－華法林的5倍，而S－華法林主要經(jīng)過CYP2C9代謝，因此CYP2C9抑制劑對(duì)華法林抗凝活性影響更明顯。在CYP2C9抑制劑中胺碘酮、氟康唑等都是臨床常用藥物，目前已有較多關(guān)于胺碘酮或氟康唑與華法林合用導(dǎo)致INR明顯延長的報(bào)道[12－13]。在對(duì)43例合用華法林和胺碘酮的患者1年觀察中發(fā)現(xiàn)，兩藥相互作用的高峰期是合用的第7周，華法林平均最大減量為44%，胺碘酮每日維持劑量為400，300，200，100mg時(shí)，華法林每日劑量降幅分別是40%，35%，30%，25%[14]。臨床使用時(shí)應(yīng)檢測PT及INR調(diào)整劑量。

CYP2C9底物與誘導(dǎo)劑相互作用：CYP2C9誘導(dǎo)劑主要有卡馬西平、利福平、巴比妥類等，乙醇也是CYP2C9的誘導(dǎo)劑，對(duì)于服用CYP2C9代謝的藥物時(shí)應(yīng)教育患者戒酒。

3.3 CYP2C19

CYP2C19是CYP2C亞家族的另一個(gè)酶系，存在遺傳多態(tài)性，代謝速度快者為強(qiáng)代謝者（EM），代謝速度慢者為弱代謝者（PM），存在種族和個(gè)體差異，在日本人中CYP2C19PM發(fā)生率約為20%[2]。即使是在中國的不同民族中，等位基因W型（野生型）和M型（突變型）的發(fā)生率也存在較大差異[15]。

CYP2C19的很多底物即是其抑制劑，如伏立康唑和奧美拉唑等，其誘導(dǎo)劑有苯妥英鈉和利福平，苯妥英鈉對(duì)CYP2C19酶有較強(qiáng)誘導(dǎo)作用，對(duì)臨床用藥會(huì)產(chǎn)生明顯影響。伏立康唑不僅是CYP2C19，2C9，3A4的底物，也是其抑制劑，對(duì)CYP2C19親和力最強(qiáng)。利福平是CYP2C19的誘導(dǎo)劑，伏立康唑說明書中將利福平列為絕對(duì)禁止聯(lián)用的藥物，因利福平（600mg，每日1次）可使伏立康唑藥時(shí)曲線下面積(AUC)和峰濃度(Cmax)分別降低96%和93%，即使伏立康唑劑量加倍也不能恢復(fù)至單用時(shí)的AUC和Cmax，說明書建議在伏立康唑與利福布丁合用時(shí)增加伏立康唑劑量，這將增加患者的治療費(fèi)用，且利福布丁抗結(jié)核作用遠(yuǎn)小于利福平，臨床上一般不選擇聯(lián)用。

質(zhì)子泵抑制劑和氯吡格雷同為CYP2C19和CYP3A4底物，以前者為主，兩者聯(lián)用可能產(chǎn)生競爭性抑制。對(duì)于冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后的患者，長期服用氯吡格雷和阿司匹林是必要的，但阿司匹林同時(shí)會(huì)帶來消化道出血的問題，為預(yù)防阿司匹林相關(guān)的消化道出血通常會(huì)聯(lián)用質(zhì)子泵抑制劑。Gilard等[16]研究發(fā)現(xiàn)，在105例接受氯吡格雷和阿司匹林抗血小板治療的患者中，合用質(zhì)子泵抑制劑患者的磷酸蛋白（VASP）明顯高于未用質(zhì)子泵抑制劑的患者，VASP越大，表明對(duì)氯吡格雷的反應(yīng)越低，發(fā)生血栓的風(fēng)險(xiǎn)越大。隨后Gilard等又進(jìn)一步做了隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)奧美拉唑可降低氯吡格雷的抗血小板作用。有研究對(duì)比了300例冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后患者服用或不服用質(zhì)子泵抑制劑對(duì)氯吡格雷的影響。結(jié)果顯示，埃索美拉唑、泮托拉唑或不服用質(zhì)子泵抑制劑的患者之間，二磷酸腺苷二鈉（ADP）誘導(dǎo)的血小板聚集程度或血小板反應(yīng)指數(shù)無明顯差異[17]。國內(nèi)尚有研究表明，埃索美拉唑或泮托拉唑與氯吡格雷聯(lián)用時(shí)不會(huì)影響氯吡格雷抗血小板活性[18－19]。

3.4 CYP2D6

CYP2D6是人類唯一有活性的CYP2D亞族酶，占總量的4%，但其參與代謝的藥物占總CYP450代謝藥物的30%。經(jīng)它代謝的藥物除常見于CYP450代謝的抗精神病藥、抗抑郁藥外，還有一些鎮(zhèn)痛藥，如可待因、曲馬多，β－受體阻滯劑如美托洛爾、卡維地洛等。CYP2D6酶的特點(diǎn)是其活性不會(huì)被化學(xué)物質(zhì)誘導(dǎo)，但可被抑制。其抑制劑包括有氟伐他汀、氟伏沙明、奎尼丁、氟西丁等，其中奎尼丁是CYP2D6最強(qiáng)的抑制劑[20]。

3.5 CYP3A4

CYP3A4是CYP450中代謝藥物最多的一個(gè)酶，占CYP450代謝藥物總的50%，其底物覆蓋面極廣。通常認(rèn)為，CYP3A4是參與口服藥物首過效應(yīng)的主要酶系，也是引起藥物相互作用的重要原因。CYP3A4底物中，阿托伐他汀、辛伐他汀等藥物代謝被抑制時(shí)可能增加其肝毒性，應(yīng)盡量避免與CYP3A4抑制劑或其底物聯(lián)用。環(huán)孢素、他克莫司等藥物代謝抑制時(shí)可能增強(qiáng)對(duì)免疫的抑制作用，增加不良反應(yīng)。

CYP3A4抑制劑相關(guān)的相互作用：大環(huán)內(nèi)酯類抗生素本身是CYP3A4的底物，在肝臟代謝后其產(chǎn)物與CYP3A4中血紅蛋白的亞鐵形成亞硝基烷烴復(fù)合物使酶失活，這種對(duì)酶的抑制作用稱為自殺性抑制。14環(huán)的紅霉素和克拉霉素酶抑制作用最強(qiáng)，其次是16環(huán)的交沙霉素和乙酰螺旋霉素，15環(huán)的阿奇霉素基本無抑制作用[21]。

抗病毒藥中，既有CYP3A4的誘導(dǎo)劑，也有其抑制劑。如綜韋拉平為CYP3A4誘導(dǎo)劑，而依非韋倫對(duì)CYP3A4既有誘導(dǎo)作用又有抑制作用[22]，利托那偉則是CYP3A4的強(qiáng)抑制劑。

伊曲康唑和酮康唑都是CYP3A4的強(qiáng)抑制劑，在與其底物合用時(shí)應(yīng)注意檢測藥物濃度，必要時(shí)調(diào)整劑量。

鈣離子拮抗劑中，地爾硫、尼卡地平、維拉帕米和美被拉地爾等對(duì)CYP3A4有抑制作用，其中美貝拉地爾是一種強(qiáng)效的藥酶抑制劑，至少可與阿司咪唑、特非那定、西沙比利等20多種藥物發(fā)生不良反應(yīng)[23]。

葡萄柚是一種熱帶水果，也是CYP3A4中效抑制劑。研究表明，葡萄柚汁可影響二氫吡啶類鈣拮抗劑如非洛地平，免疫抑制劑如環(huán)孢素A，HMG－CoA還原酶抑制劑如辛伐他汀、阿托伐他汀等的代謝，因葡萄柚汁中多種活性成分半衰期較長，在使用經(jīng)CYP3A4代謝的藥物之前就應(yīng)停止服用葡萄柚汁，且不能在停藥后立即飲用葡萄柚汁，應(yīng)考慮每種藥物幾個(gè)半衰期以后才可飲用[24]。

CYP3A4誘導(dǎo)劑：CYP3A4誘導(dǎo)劑主要為利福平，利福平是一類廣泛的P450誘導(dǎo)劑，同屬利福霉素類抗生素的利福噴丁及利福布丁對(duì)P450誘導(dǎo)作用較弱，在特殊情況下可考慮替代利福平治療。

3 小結(jié)

藥物相互作用可發(fā)生在藥物在體內(nèi)的所有過程，包括吸收、分布、代謝和排泄，其中代謝性相互作用最重要，約占40%，而CYP450酶抑制劑引起的相互作用約占代謝性相互作用的70%。

CYP1A2的抑制劑主要有氟伏沙明、諾氟沙星、環(huán)丙沙星、紅霉素等，與其底物華法林、茶堿、咖啡因等合用時(shí)，會(huì)使其血藥濃度升高。經(jīng)CYP2C9代謝的藥物中尤應(yīng)注意的是S－華法林，S－華法林抗凝活性是R－華法林的5倍，與CYP2C9抑制劑胺碘酮、氟康唑等合用時(shí)可能使PT明顯延長，INR升高。CYP2C19因基因突變存在明顯的代謝速率差異，而東方人以PM發(fā)生率較高。伏立康唑?yàn)镃YP2C19抑制劑，利福平為CYP2C19誘導(dǎo)劑，兩藥合用時(shí)可使伏立康唑Cmax和AUC分別降低93%和96%，兩藥應(yīng)禁止聯(lián)用。氯吡格雷主要經(jīng)CYP2C19代謝成活性產(chǎn)物，而質(zhì)子泵抑制劑對(duì)CYP2C19的抑制作用可能影響氯吡格雷的抗血小板活性，奧美拉唑應(yīng)盡量避免與氯吡格雷聯(lián)用，埃索美拉唑和泮托拉唑與氯吡格雷聯(lián)用是可行的，但仍需進(jìn)一步研究證明。CYP2D6的量只占CYP450總量的4%，但其代謝藥物占CYP450代謝藥物總的30%，奎尼丁是其最強(qiáng)的抑制劑。CYP3A4代謝藥物占P450酶代謝藥物總的50%，它是參與藥物首過效應(yīng)最主要的酶，也是與藥物相互作用關(guān)系最密切的酶，其抑制劑包括有大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、蛋白抑制劑類抗病毒藥、咪唑類抗真菌藥、鈣拮抗劑及葡萄柚汁等。CYP3A4底物中阿托伐他汀、辛伐他汀、吉非羅齊、環(huán)孢素A、他克莫司等對(duì)藥物劑量要求較嚴(yán)格，藥物濃度高時(shí)可能引起不良反應(yīng)，濃度低時(shí)可能失去療效，因此藥物濃度、療效及不良反應(yīng)的檢測極為重要，必要時(shí)應(yīng)調(diào)整藥物劑量。

綜上所述，當(dāng)經(jīng)過CYP450代謝的藥物可能發(fā)生相互作用的藥物合用時(shí)，應(yīng)密切監(jiān)測患者的情況，必要時(shí)進(jìn)行藥物劑量調(diào)整，甚至換用其他更合適的藥物。

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