劉少藝 李東風(fēng)

摘要：鳴禽腦部的一些嗚唱核團與聽覺核團接受來自中腦兒茶酚胺（catecholamine，CA）能神經(jīng)元發(fā)出的纖維投射，并且存在多種兒茶酚胺類受體的表達。研究發(fā)現(xiàn)在不同的鳴唱環(huán)境下，中腦兒茶酚胺能神經(jīng)元活性及其支配靶區(qū)即早基因的表達水平均存在顯著差異。表明中腦兒茶酚胺能神經(jīng)元在調(diào)節(jié)嗚唱行為和聽覺信息處理等方面發(fā)揮重要作用。介紹了近年來有關(guān)兒茶酚胺能神經(jīng)元活動與鳴唱行為和聽覺信息處理的研究進展。

關(guān)鍵詞：兒茶酚胺能神經(jīng)元；鳴唱；聽覺；多巴胺；去甲腎上腺素

中圖分類號：Q495

文獻標(biāo)識碼：A

文章編號：1007-7847（2014）03-0250-05

鳴禽的鳴唱與人類的語言學(xué)習(xí)類似，都是一種習(xí)得性行為。鳴禽的發(fā)聲依賴于腦部一系列離散分布的核團形成的兩條重要通路，即發(fā)聲運動通路和前端腦通路[1]。

兒茶酚胺能系統(tǒng)是鳴禽腦部一類非常重要的神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)，主要釋放兒茶酚胺類遞質(zhì)。而根據(jù)具體釋放遞質(zhì)的不同主要分為去甲腎上腺素（noradrenaline， NE）能神經(jīng)元和多巴胺（dopamine，DA）能神經(jīng)元。研究發(fā)現(xiàn)兒茶酚胺能神經(jīng)元胞體在鳴禽中腦有廣泛的分布，并且發(fā)出大量的纖維支配鳴唱相關(guān)核團（圖1）和一些聽覺核團，而在一些鳴唱核團和聽覺核團中也發(fā)現(xiàn)有大量兒茶酚胺類受體的分布，如α腎上腺素能受體、多巴胺Dl和D2受體等[2]。酪氨酸羥化酶（tyrosine hydroxy-lase，TH）作為兒茶酚胺合成的關(guān)鍵酶可以標(biāo)定出兒茶酚胺能系統(tǒng)的分布，而多巴胺-β-羥化酶（dopamine beta hydroxylase，DBH）作為NE合成的關(guān)鍵酶，可以標(biāo)定出NE能神經(jīng)元的分布。研究發(fā)現(xiàn)，NE能神經(jīng)元的胞體主要分布在藍斑核（lo-cus coeruleus，Loc）和藍斑下核（subceruleus nu-cleus，SC），而其發(fā)出的投射主要支配前腦鳴唱控制核團，HVC、RA、X區(qū)、1MAN等，也有纖維投射到聽覺信息處理相關(guān)核團，巢狀皮質(zhì)背內(nèi)側(cè)區(qū)（caudomedial nidopallium，NCM）和舊皮層背中部區(qū)（caudomedial mesopallium， CMM）、卵原核、L區(qū)、HVC殼區(qū)及RA杯區(qū)等。DA能神經(jīng)元的胞體主要位于腹側(cè)被蓋區(qū)（ventral tegmental area， VTA）、黑質(zhì)致密部（substantia nigra pars compacta，SNc）和中腦中央灰質(zhì)（midbrain central gray，GCt）。其中GCt主要投射到HVC和RA，VTA主要投射到X區(qū)，而對其他的鳴唱和聽覺核團也有部分投射[3，4]。

1兒茶酚胺能細(xì)胞組調(diào)節(jié)鳴禽鳴曲

1.1NE參與調(diào)節(jié)鳴禽鳴曲

NE調(diào)節(jié)鳴禽鳴曲的學(xué)習(xí)主要表現(xiàn)在3個方而。一是NE系統(tǒng)的發(fā)育與鳴曲發(fā)育是平行的。隨著鳴曲不斷發(fā)育成熟，NE的含量和功能發(fā)揮都不斷趨于成熟；二是NE可以調(diào)節(jié)與鳴曲學(xué)習(xí)相關(guān)核團的突觸傳遞。鳴禽RA核團的研究發(fā)現(xiàn)，在幼鳥和成鳥中NE的注入都可以顯著性地降低1MAN-RA的突觸輸入強度，但是對于HVC-RA的突觸輸入沒有影響。在幼鳥中NE可以抑制RA側(cè)枝對于RA投射神經(jīng)元的突觸聯(lián)系，但在成鳥中沒有發(fā)現(xiàn)，并且這種作用主要是通過α2腎上腺素能受體介導(dǎo)[5]，因此NE可以影響到達RA突觸輸入的平衡，而這種平衡將會極大地影響幼鳥鳴曲的發(fā)育；三是NE還可以影響鳴禽對于教習(xí)曲模板的記憶。鳴禽記憶教習(xí)曲模板是鳴曲學(xué)習(xí)十分關(guān)鍵的一步。以往的研究表明，NCM和CMM區(qū)是教習(xí)曲記憶的儲存位點。而NE的受體阻斷劑可以擾亂NCM神經(jīng)元中的即早基因表達以及對于鳴曲的應(yīng)答[6]。這些結(jié)果都表明，NE可以從不同的方面影響鳴禽鳴曲的學(xué)習(xí)。

NE對于鳴曲的產(chǎn)生同樣有重要的調(diào)節(jié)作用。鳴禽鳴曲的產(chǎn)生與所處的社會環(huán)境息息相關(guān)。而研究已經(jīng)表明，NE對于這種環(huán)境依賴性鳴曲的產(chǎn)生具有重要的調(diào)節(jié)作用。中腦NE能細(xì)胞組及其支配的鳴唱核團中即早基因zenk的表達存在顯著的差異，在求偶鳴唱時表達較高，表明在求偶時這些核團有更高的活性[7]。另外NE還可以通過調(diào)節(jié)鳴唱相關(guān)神經(jīng)元的興奮性影響鳴曲的產(chǎn)生。尤其是對前運動核團RA的研究更證實了這一點。RA位于鳴唱運動通路的重要位置，直接參與鳴曲的產(chǎn)生。研究發(fā)現(xiàn)，NE通過α2腎上腺素能受體顯著降低RA神經(jīng)元的白發(fā)放頻率，增加RA神經(jīng)元的電導(dǎo)。即使在阻斷突觸輸入后，NE的這種效應(yīng)依然存在。以上結(jié)果都表明NE參與調(diào)節(jié)鳴曲的學(xué)習(xí)以及環(huán)境依賴性的鳴曲產(chǎn)生。

1.2DA參與調(diào)節(jié)鳴禽鳴曲

中腦DA能神經(jīng)元發(fā)出最為稠密的纖維支配前腦X區(qū)，而X區(qū)的DA濃度和受體分布與其他核團相比也是最多的。這些都說明DA對X區(qū)活動有著重要的調(diào)節(jié)作用。而研究發(fā)現(xiàn)X區(qū)對于環(huán)境依賴性鳴曲的產(chǎn)生是必須的[8]。Kubikova等[9]在研究了鳴禽腦DA受體的表達后指出，DA受體在X區(qū)的分布存在共定位的現(xiàn)象，在同一神經(jīng)元上可能有多種DA受體的分布，這就為DA更加精確的調(diào)節(jié)鳴曲提供了結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。在不同社會環(huán)境下，DA可能是激活不同的DA受體，因而造成了X區(qū)神經(jīng)元興奮性的差異。在求偶鳴唱時中腑VTA-SNc的活性較高，釋放更多的DA，而高濃度的DA更易于結(jié)合D2受體，降低X區(qū)的興奮性。而非求偶時則是低水平的DA結(jié)合Dl受體，提高興奮性，這與求偶鳴唱時X區(qū)zenk表達較低是，致的。Bosikova等[10]研究了X區(qū)的DIA、DIB和D2受體mRNA的表達與斑胸草雀鳴曲特征的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)鳴曲的一些量化指標(biāo)，比如鳴曲的數(shù)目、主題曲的持續(xù)時間、不同主題曲音節(jié)的數(shù)目與X區(qū)和周圍紋狀體區(qū)域中的DA受體表達沒有相關(guān)性。但是鳴曲的平均精確度卻與DIA受體的表達水平呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)關(guān)系。鳴曲的順序匹配則是與X區(qū)D2受體的表達水平呈現(xiàn)正相關(guān)關(guān)系。而這些都表明DA受體的密度和分布與鳴曲的可變性密切相關(guān)。Leblois等[11]的研究則認(rèn)為X區(qū)的Dl受體對于嗚曲的頻譜特性的調(diào)節(jié)發(fā)揮更為重要的作用。因為發(fā)現(xiàn)Dl受體的阻斷使環(huán)境依賴性的鳴曲諧波可變性消失。但是鳴曲的鳴唱速度并不受Dl受體阻斷的影響。因此可能Dl受體僅僅涉及環(huán)境依賴性的鳴曲聲學(xué)特征，但是對于鳴唱速度和鳴曲結(jié)構(gòu)沒有調(diào)節(jié)作用。這些結(jié)果均表明，DA參與調(diào)節(jié)鳴曲很大程度上依賴于其結(jié)合的受體，受體分布的差異與發(fā)揮功能的不同直接影響了鳴唱核團的興奮性，進而影響了不同社會環(huán)境下嗚曲的產(chǎn)生。

2兒茶酚胺能細(xì)胞組調(diào)節(jié)鳴禽聽覺信息處理

鳴禽聽覺信息的處理涉及到一系列聽覺核團形成的聽覺通路。而研究發(fā)現(xiàn)CA能細(xì)胞組可以在各個水平支配腦部聽覺通路，比如中腦、前腦和丘腦等。幼鳥在聽到教習(xí)曲時，中腦兒茶酚胺能細(xì)胞出現(xiàn)了c-fos的誘導(dǎo)表達[12]。也有研究發(fā)現(xiàn)在15min的同類雄性鳴曲刺激下，磷酸化酪氨酸羥化酶（phosphorylated tyrosine hydroxylase，pTH）在聽覺前腦有顯著的增加。而在30min的刺激后，兩種DA代謝物即苯乙酸和高香草酸在前腦增加[6]。這些結(jié)果表明CA能神經(jīng)元參與聽覺信息處理。NE對于NCM神經(jīng)元的基因表達和鳴曲長期記憶都是必須的。α腎上腺素能受體阻斷劑的局部應(yīng)用可以阻斷NCM區(qū)神經(jīng)元的基因表達，但是并不影響其神經(jīng)元白發(fā)和誘發(fā)動作電位。因此NE可能通過影響基因表達參與調(diào)節(jié)鳴曲聽覺記憶（圖2）[13]。NE可能是通過α受體作用于NCM神經(jīng)元，影響一系列的轉(zhuǎn)錄因子的表達，進而影響鳴曲長期記憶需要的蛋白表達，最終影響鳴曲的聽覺記憶。加入NE受體的阻斷劑酚妥拉明、轉(zhuǎn)錄水平的抑制劑放線菌素以及翻譯水平抑制劑放線菌酮均可以阻斷NCM神經(jīng)元的基因表達，最終影響鳴曲的聽覺記憶而在雌性金絲雀的研究中發(fā)現(xiàn)，注入NE能神經(jīng)元毒素DSP-4后，金絲雀對于鳴曲的應(yīng)答急劇下降，而聽到鳴曲時Loc中的CA能細(xì)胞zenk表達高于沒有聽到鳴曲的雌性斑胸草雀[7]。在聽到同類鳴曲時，NCM和CMM有更高zenk蛋白表達，但是在毒素處理后這種差異性的表達在NCM背側(cè)和CMM消失。并且在毒素處理組中zenk表達比對照組顯著降低。利用功能磁共振技術(shù)也發(fā)現(xiàn)DSP-4的注入使得背側(cè)NCM對于自鳴曲的選擇性消失，這就說明NE參與調(diào)節(jié)聽覺信息處理[7]。有趣的是，在哺乳動物中NE調(diào)節(jié)聽覺主要是通過β受體[14]，而鳴禽卻主要是通過α受體發(fā)揮作用，這可能是由于物種差異或者腦區(qū)差異所致。

綜上所述，兒茶酚胺能細(xì)胞組調(diào)節(jié)鳴禽聽覺信息處理主要是通過影響聽覺核團尤其是NCM和CMM的活性，進而影響這些區(qū)域?qū)τ诟鞣N鳴曲的識別與記憶。在眾多的聲音中區(qū)分出同伴的聲音將有助于群體活動及社會信息交流。而對自鳴曲的識別將有助于其根據(jù)不同的社會環(huán)境調(diào)節(jié)自己的鳴曲，而對于異性鳴曲的識別更是與其求偶和繁殖行為相關(guān)。

3兒茶酚胺能細(xì)胞組參與感覺運動整合

兒茶酚胺能細(xì)胞組既參與鳴唱行為的調(diào)節(jié)也參與聽覺信息的處理，因此也為我們研究兒茶酚胺如何參與感覺信息整合提供了優(yōu)良的模型。

越來越多的證據(jù)表明，DA主要通過動機和獎賞機制來進行感覺運動的整合[15，16]。鳴禽可以根據(jù)聽到的鳴曲種類不斷地調(diào)節(jié)自己的發(fā)聲。在聽到異性鳴曲時，強烈的求偶動機使得鳴禽DA能神經(jīng)元活動增強，釋放更多的DA到達鳴唱相關(guān)核團，調(diào)節(jié)鳴曲特征，產(chǎn)生求偶性鳴唱。而在聽到同種鳴曲時，同樣可以激活DA能系統(tǒng)，然后通過影響鳴唱相關(guān)核團，調(diào)節(jié)鳴曲的產(chǎn)生，更好地進行信息的交流。而聽到自鳴曲時，DA能神經(jīng)元的激活將影響X區(qū)的神經(jīng)元活性，而X區(qū)作為前端腦通路的重要組成部分，將在聽覺反饋的指導(dǎo)下，進行自鳴曲與教習(xí)曲的比較，不斷地調(diào)節(jié)鳴曲，使得逐漸匹配教習(xí)曲模板。

NE進行感覺運動整合的方式不同于DA。NE更多的是參與調(diào)節(jié)鳴禽鳴唱的不同狀態(tài)，而且低濃度可能更有效。鳴禽在清醒時NCM區(qū)NE水平含量低于睡眠中的鳴禽，并且在聽到自鳴曲時NE含量會進一步的下降，但是正是低濃度的NE水平才使得NCM對于自鳴曲有更大的反應(yīng)，這就有利于鳴禽在睡眠時不受到聲音的干擾，更好地記憶鳴曲。而在清醒時可以更好地進行自鳴曲與教習(xí)曲的比對，進而調(diào)整自己的發(fā)聲[17]。有研究指出，NE可以對聽覺核團進行抑制，比如界面核（Nif）[4]。最近的研究發(fā)現(xiàn)NCM區(qū)神經(jīng)元存在局部的延遲現(xiàn)象。而這種延遲使得神經(jīng)元更好地應(yīng)答習(xí)得性和自然的聲音，并在聽覺反饋的指導(dǎo)下調(diào)節(jié)發(fā)聲行為[18]。

綜上所述，我們不難發(fā)現(xiàn)兒茶酚胺系統(tǒng)參與鳴禽感覺運動整合。DA和NE通過不同的方式將聽覺信息進行整合，在聽覺反饋的指導(dǎo)下，調(diào)節(jié)鳴唱核團的活性，最終調(diào)節(jié)自己的發(fā)聲以適應(yīng)不斷變換的外界環(huán)境。

4NE與DA的相互作用

關(guān)于NE和DA在神經(jīng)系統(tǒng)中的各自作用已經(jīng)得到廣泛的證實。但是對于兩者之間相互作用關(guān)系的研究卻很少。而近些年無論在鳴禽還是哺乳類研究中都發(fā)現(xiàn)在結(jié)構(gòu)和功能方面兩者均存在重要的相互作用。DA是NE的前體物質(zhì)，DA可以向NE轉(zhuǎn)化。多巴胺能神經(jīng)元分布區(qū)域與NE能神經(jīng)元分配區(qū)域存在一定程度的交叉與重疊，更為兩者相互作用提供了結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。更為重要的是，研究發(fā)現(xiàn)VTA和LoC之間有相互投射，并且在VTA刺激可以增加LoC區(qū)的NE含量，而在LoC刺激可以增加VTA中的DA含量[19]。NE轉(zhuǎn)運體不僅可以轉(zhuǎn)運NE，也可以轉(zhuǎn)運DA。尤為關(guān)鍵的是，兩者在受體層面上也可以相互作用。DA可以結(jié)合到NE受體上，NE也可以結(jié)合到DA受體上[2，20]。DA與NE之間的這種相互作用為鳴禽更加精確地調(diào)節(jié)不同環(huán)境下的鳴曲提供了條件。

中腦CA能系統(tǒng)發(fā)出廣泛的投射支配鳴禽鳴唱控制通路和聽覺通路。正是這種投射的存在使得CA能細(xì)胞組可以在不同水平調(diào)節(jié)鳴禽鳴唱行為和聽覺信息處理。而這種調(diào)節(jié)作用的存在使得鳴禽可以適應(yīng)不斷變換的環(huán)境，更好地生存與繁衍。但是目前來看我們對于CA能系統(tǒng)的研究還不完善，還有許多工作需要展開。

首先需要進一步地深入研究CA對于鳴唱核團中突觸功能的影響。目前的研究局限在某些特定的核團中，比如DA對于鳴唱系統(tǒng)的影響主要集中在X區(qū)，NE的研究集中在RA和NCM區(qū)。但是對于其他鳴唱核團則缺乏必要的關(guān)注；其次，我們要著眼于鑒定CA對于鳴唱相關(guān)基因表達產(chǎn)物的影響。對于即早基因這類基因的研究將為我們提供神經(jīng)元活性的標(biāo)記物，為我們發(fā)現(xiàn)在不同刺激條件下發(fā)揮重要作用的具體CA能投射來源帶來突破。同時我們也要將CA能系統(tǒng)的研究放在更為具體的社會行為中，利用更為科學(xué)的動物模型和實驗設(shè)計探究CA能系統(tǒng)對于特定社會行為的調(diào)節(jié)作用。最為重要的是，我們有必要進一步的研究兒茶酚胺在感覺運動信息整合中發(fā)揮的重要調(diào)節(jié)作用，鳴禽是如何利用NE和DA進行聽覺信息處理，進而指導(dǎo)特定環(huán)境下鳴曲的產(chǎn)生。而這些問題的解決無疑為我們更好地認(rèn)識感覺運動整合機制帶來突破。

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