石鶴坤，林秀麗，陳錦珊

（中國人民解放軍第175醫(yī)院·廈門大學附屬東南醫(yī)院藥學科，福建 漳州 363000）

吸入糖皮質(zhì)激素（ICS）是目前用于治療支氣管哮喘的主要方 法，具有起效快、用藥劑量小、全身不良反應少等優(yōu)點。環(huán)索奈德（CIC）是德國Altana公司研制的非鹵化ICS［1］，具有較優(yōu)良的藥代動力學特性［2］。CIC是前體藥，在吸入肺前幾乎沒有藥物活性，被吸入肺內(nèi)在酯酶作用下才轉(zhuǎn)化為有活性的去異丁?；h(huán)索奈德，后者的活性是前體的100倍。CIC氣霧劑的顆粒小于2μm，可到達遠端細支氣管，甚至肺泡，在肺內(nèi)的沉降率超過50%［3］，遠大于布地奈德（BUD）和氟替卡松。CIC可用于哮喘及過敏性鼻炎［4］，現(xiàn)已在多個國家應用，并獲得了顯著療效。國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）于2012年才批準CIC上市。為進一步明確CIC治療哮喘的安全性，現(xiàn)采用Meta分析方法對CIC與BUD對照研究文獻進行安全性的系統(tǒng)評價，旨在為臨床使用CIC治療輕中度哮喘提供客觀依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準

納入標準：研究類型為隨機對照試驗（RCT），試驗組采用CIC治療，對照組采用BUD治療。主要評價指標包括不良事件的總發(fā)生例數(shù)、加重哮喘、上呼吸道感染、流感綜合征、鼻炎、發(fā)音異常、咽炎、頭痛、支氣管炎、口干、乏力、關節(jié)疼痛、失眠、皮膚瘙癢、轉(zhuǎn)氨酶升高、咳嗽等?；颊呔嫌邢∈?個月以上；年齡不小于6歲，無性別限制；需要或正在接受 ICS治療，如BUD≤400μg／d（或相當劑量的其他ICS）；支氣管擴張劑試驗陽性；肝腎功能、血液學、心電圖無明顯異常者。

排除標準：有任何ICS使用禁忌證或?qū)ζ溥^敏者；下呼吸道感染者；慢性阻塞性肺疾病或其他肺疾病者；不能遵循研究方案者；妊娠婦女。

1.2 檢索策略

計算機檢索 （1994年至 2013年 5月 ）Medline，Embase，PubMed，Cochrane圖書館，CNKI，萬方數(shù)據(jù)庫。中文主要檢索詞為“環(huán)索奈德”“布地奈德”“哮喘”；英文主要檢索詞為“ciclesonide”“budesonide”“Asthma”，并限定為“clinical trail”or“randomized controlled trail”。

1.3 納入試驗的篩選與質(zhì)量評價

文獻的篩選和提?。褐朴單墨I登記表、研究質(zhì)量評價表等，查找納入評價文獻全文，剔除明顯不符合納入標準的文獻、合并重復或一稿多投的文獻，將符合納入標準的文獻分類。由2名評價員獨立檢索并提取資料，意見不一致時通過討論解決。

質(zhì)量評價：納入研究的質(zhì)量統(tǒng)一使用Jadad量表進行評價，具體評價內(nèi)容包括隨機化方法（恰當2分、不清楚1分、不恰當0分），分配隱藏（恰當2分、不清楚1分、不恰當0分），盲法（恰當2分、不詳1分、非盲法0分），失訪與退出（具體描述的失訪與退出理由與例數(shù)1分、未報告0分）。總分1～3分為低質(zhì)量文獻，4～7分為高質(zhì)量文獻。

1.4 資料分析

對收集的文獻資料按照Meta分析步驟，在完善文獻檢索和數(shù)據(jù)提取后，采用RevMan 5.0軟件進行Meta分析。納入研究間的異質(zhì)性采用 χ2檢驗，P＞0.1和I2＜50%時采用固定效應模型，反之則采用隨機效應模型進行合并分析。使用合并相對危險度（RR），以點估計及95%可信區(qū)間（CI）表示，檢驗水準P＝0.05。若納入的臨床試驗提供的數(shù)據(jù)不能進行Meta分析，則只進行描述性的定性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

初步檢索到符合條件的文獻309篇，其中英文文獻279篇，中文文獻30篇。逐一閱讀標題和摘要，遴選出與BUD比較治療哮喘的臨床試驗且屬于RCT的文章，排除不符合要求的文獻。共得到符合納入標準的文獻9篇，其中英文6篇，中文3篇。

2.2 納入研究的基本特征與質(zhì)量評價

納入的 9項 RCT［5－13］共有哮喘患者 3094例，外國患者 2739例，中國患者355例。9項研究均詳細報道了治療組和對照組的基線情況，兩組基線資料具有可比性，治療組均采用CIC治療，對照組均采用BUD治療，每日1次；其中8項RCT采用12周治療方案［5－10，12－13］，1 項 RCT 采用 8 周治療方案［11］。所納入的 9 項RCT 均采用隨機方法，其中 3 項 RCT［5－6，9］采用計算機產(chǎn)生隨機號的方法，另1項RCT［7］采用申辦者分配的隨機號，其他均未指明具體的隨機方法；6 項 RCT［5－10］采用雙盲法，2 項 RCT［11，13］兩組采用單盲法；1項研究［12］采用開放性隨機對照方法；納入的所有研究均未詳細報道分配方案的隱藏情況；有7項RCT［5－11］報道了失訪或退出情況。具體見表1。

2.3 M eta分析

8 項研究［5－9，11－13］合并分析的結(jié)果：兩組比較，不良事件總發(fā)生例數(shù)的異質(zhì)性檢驗無顯著性差異（I2＝49，P＝0.06），合并RR＝1.05，95%CI（0.92 ～1.19），Z＝0.71（P＝0.48），說明 CIC試驗組和BUD對照組治療輕中度哮喘的不良事件總發(fā)生例數(shù)無顯著性差異，見圖1和圖2。

其他不適宜做Meta分析的不良事件：Boulet等［6］研究報道，受試者有發(fā)生咽痛的不良事件，CIC組有3例，BUD組有2例，而鼻竇炎每組各3例，支氣管炎每組各6例；Hansel等［5］報道 CIC組受試者發(fā)生支氣管炎19例、BUD組有7例，CIC組咳嗽6例；Ukena等［8］報道，兩組不良事件主要以支氣管炎、上呼吸道感染、鼻炎多見，發(fā)生率不小于3%，CIC與呼吸困難、聲音改變、咳嗽和頭痛有潛在聯(lián)系，在隨訪過程中BUD組發(fā)現(xiàn)1例口腔珠菌?。涣挚菩鄣龋?1］報道，兩組不良事件主要表現(xiàn)為咽部發(fā)癢、疼痛和聲音嘶啞等；張穎等［13］報道，CIC組發(fā)生1例惡心，2例眼部分泌物增加，1例皮疹，1例咳嗽不良事件，BUD組發(fā)生1例惡心，2例咳嗽不良事件。另外，吳振強與張穎等均有報道口干、乏力等不良事件，但兩組比較，差異無統(tǒng)計學意義，詳見表2。

表1 納入研究的基本特征與質(zhì)量評價

圖1 不良事件總發(fā)生例數(shù)Meta分析

圖2 兩組不良事件發(fā)生例數(shù)的Meta分析

表2 CIC組與BUD組不良事件表（例）

2.4 發(fā)表偏倚

以不良事件的發(fā)生例數(shù)作倒漏斗圖，圖形顯示左右不對稱，提示存在發(fā)表性偏倚可能性較大，也有可能是報道的研究相對較少，見圖3。其他指標所納入的研究個數(shù)較少，因此不宜做漏斗圖。

圖3 不良事件總發(fā)生例數(shù)發(fā)表偏倚的漏斗圖

3 討論

支氣管哮喘是慢性炎癥性疾病，需長期吸入激素治療，這就要求患者具有良好的依從性。國外研究證實，每日1次治療方案患者依從性優(yōu)于每日2次，說明治療方案選擇可影響患者治療依從性［14］。目前，大多數(shù)的ICS仍需每天使用至少2次或以上，而CIC每天只需使用1次，Schaffner［15］綜述多項臨床試驗顯示，用320μg甚至160μg CIC治療輕中度哮喘，臨床療效優(yōu)效或非劣效于400μg BUD。本研究主要從安全性方面綜合9項RCT研究進行Meta分析。結(jié)果顯示，與BUD相比，每天1次CIC治療輕中度哮喘發(fā)生加重哮喘、引起上呼吸道感染、流感癥狀、鼻炎、發(fā)音異常、咽炎、頭痛、支氣管炎、口干、乏力、關節(jié)疼痛、失眠、皮膚瘙癢、轉(zhuǎn)氨酶升高等不良事件的例數(shù)差異，無統(tǒng)計學意義。

本研究也存在一定的局限性，在收集資料時只納入了正式發(fā)表的文獻，未能檢索到未發(fā)表的灰色文獻，有可能使一些研究不能被納入，在一定程度上限制了資料的全面性；納入的研究數(shù)量有限，漏斗圖結(jié)果提示存在發(fā)表偏倚，且納入的9項研究，僅有3項為國內(nèi)的研究，且樣本量較少，可能忽略藥物在人種間的差異。因此，此結(jié)論尚需進一步國內(nèi)設計嚴謹?shù)拇髽颖?、多中心、高質(zhì)量的RCT研究驗證，確保藥物適合國人使用，并幫助醫(yī)生作出更合理的臨床用藥決策。

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