田 暉，劉振通，曹艷梅，徐小麗，趙雅培，劇紅娟，王文剛，許文勝，張彤迪，李 濤，張麗艷

頭孢曲松鈉是第三代頭孢類抗生素，具有抗菌譜廣、t1/2長(zhǎng)、給藥方便等優(yōu)點(diǎn)，是臨床上嚴(yán)重感染常用的抗生素。小兒膽囊結(jié)石是少見(jiàn)病，16歲以下患兒膽囊結(jié)石占膽管結(jié)石的 0．15% ～ 0．22%［1］。頭孢曲松鈉相關(guān)的膽泥和膽囊結(jié)石國(guó)內(nèi)外均有報(bào)道，發(fā)生率為 17．0% ～ 54．5%［2］。本研究探討頭孢曲松鈉相關(guān)小兒假性膽囊結(jié)石的超聲聲像圖特征及其與用藥劑量、結(jié)石消失時(shí)間的相關(guān)性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1．1 臨床資料 選取2010年1月—2013年3月河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院超聲科收治的膽囊結(jié)石患兒45例為研究對(duì)象，其中男26例，女19例;年2～14歲，平均6．5歲。均有不同原因 (肺炎、腦膜炎、手術(shù)、咳嗽、發(fā)熱等病史)靜脈滴注頭孢曲松鈉的病史，劑量為50～100 mg/kg;均未發(fā)現(xiàn)患有溶血性貧血，肝、腎衰竭，全腸外營(yíng)養(yǎng)等疾病，近期未使用易產(chǎn)生膽泥或膽囊結(jié)石的其他藥物。均因右上腹痛或惡心嘔吐等輕重不等的癥狀行超聲檢查發(fā)現(xiàn)膽囊結(jié)石。追查病史，患兒均在發(fā)現(xiàn)膽囊結(jié)石前1～2年曾行腹部超聲檢查，未發(fā)現(xiàn)膽囊異常病史，應(yīng)用頭孢曲松鈉時(shí)均有不同程度的發(fā)熱、食欲不振、術(shù)后禁食病史。

1．2 治療 13例 (28．9%)腹痛癥狀嚴(yán)重的患兒住院給予解痙 (口服山莨菪堿，0．1～0．2 mg/kg，2 次/d)和消炎利膽治療 (熊去氧膽酸和消炎利膽片，根據(jù)患兒體 質(zhì) 量 酌 量，2 次/d)，32例(71．1%)腹痛癥狀輕微的患兒僅口服消炎利膽片門診觀察，患兒每周復(fù)查超聲1次，直至結(jié)石消失。

1．3 超聲檢查 采取仰臥位、左側(cè)臥位或半坐位。常規(guī)超聲檢查采用凸陣和線陣探頭，頻率3．5 ～12．0 MHz，美國(guó)Phillips公司IU22超聲診斷儀，同一個(gè)醫(yī)生進(jìn)行仔細(xì)檢查，檢查結(jié)果均保存記錄于超聲工作站中。肝臟、膽道、腎臟、胰腺均進(jìn)行了掃查。

1．4 觀察指標(biāo) 觀察結(jié)石類型，記錄用藥劑量、結(jié)石消失時(shí)間。

1．5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 13．0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)數(shù)資料比較采用Fisher確切概率法，以P＜0．05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

超聲顯示膽囊結(jié)石分別為泥沙型(形態(tài)較松散，隨體位移動(dòng)形態(tài)改變，近似膽泥回聲，后方無(wú)聲影)13例 (見(jiàn)圖1)、碎片型 (不規(guī)則的稍強(qiáng)回聲，后方伴或不伴弱聲影，隨體位轉(zhuǎn)動(dòng)形態(tài)改變)13例 (見(jiàn)圖2)、團(tuán)塊型 (強(qiáng)回聲團(tuán)塊，后方有明顯聲影)9例 (見(jiàn)圖3)、混合型 (泥沙樣與團(tuán)塊狀均有，呈混合回聲)10例 (見(jiàn)圖4)。頭孢曲松鈉用量為100 mg/kg者15例、70 mg/kg者 17例、50 mg/kg者13例，不同頭孢曲松鈉用量患兒結(jié)石類型間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P=0．008，見(jiàn)表1)。所有患兒發(fā)現(xiàn)結(jié)石后即停用頭孢曲松鈉，45例患兒停用頭孢曲松鈉后1～4周結(jié)石消失，其中1周內(nèi)消失8例，2周消失15例，3周消失12例，4周消失10例;最大結(jié)石直徑約1．1 cm，停用頭孢曲松鈉2周后超聲檢查發(fā)現(xiàn)結(jié)石消失;不同結(jié)石消失時(shí)間患兒結(jié)石類型間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P=0．186，見(jiàn)表2)。

3 討論

1986年 Schaad等［3］首次報(bào)道了頭孢曲松鈉誘發(fā)膽囊結(jié)石和膽泥，頭孢曲松鈉60%經(jīng)腎臟原型排出，40%由膽汁代謝，在膽囊中的濃度超過(guò)血液20～150倍，會(huì)與膽汁酸中的成分結(jié)合形成頭孢曲松鈉結(jié)晶、膽固醇結(jié)晶、少量的膽紅素，在一定因素影響下容易成為膽泥或膽囊結(jié)石［3-8］。膽泥很少有臨床癥狀，不易被臨床發(fā)現(xiàn)，多為超聲檢查所發(fā)現(xiàn)，其中9%～19%的患兒會(huì)出現(xiàn)腹痛、惡心嘔吐，嚴(yán)重的也可產(chǎn)生膽道梗阻癥狀［9］。本研究中患兒均是有癥狀的兒童，經(jīng)超聲檢查發(fā)現(xiàn)膽囊結(jié)石，均有不同原因應(yīng)用頭孢曲松鈉的病史，而發(fā)病前曾經(jīng)腹部超聲檢查未發(fā)現(xiàn)膽囊異常，停用頭孢曲松鈉后，經(jīng)過(guò)對(duì)癥治療45例患兒的膽泥和膽囊結(jié)石均在1～4周消失，雖然無(wú)法對(duì)結(jié)石進(jìn)行化學(xué)成分的檢測(cè)，這也能說(shuō)明是頭孢曲松鈉形成相關(guān)的假性膽囊結(jié)石。

因是回顧性研究，無(wú)法得知結(jié)石形成的確切時(shí)間，按癥狀出現(xiàn)的時(shí)間作為結(jié)石出現(xiàn)的時(shí)間，在45例患兒中，應(yīng)用頭孢曲松鈉治療7～10 d后出現(xiàn)不同程度的上腹痛、嘔吐等癥狀才進(jìn)行超聲檢查發(fā)現(xiàn)膽囊結(jié)石。出現(xiàn)時(shí)間最早的報(bào)道是Schaad等［3］應(yīng)用頭孢曲松鈉治療第1天即發(fā)現(xiàn)膽囊結(jié)石;Papadopoulou 等［10］1999 年報(bào)道44例兒童應(yīng)用100 mg/kg頭孢曲松鈉治療后2 d出現(xiàn)了膽泥，治療3 d內(nèi)一半多的患者出現(xiàn)了膽泥;本研究得出的數(shù)據(jù)與之相似。

表1 用藥劑量與膽囊結(jié)石聲像圖種類的相關(guān)性 (例)Table2 Correlation between dose and cholecystolithiasis sonogram types

表2 結(jié)石消失時(shí)間與膽囊結(jié)石聲像圖種類的相關(guān)性 (例)Table 2 Correlation between extinction time of cholecystolithiasis and sonographic types

圖1 膽囊內(nèi)可見(jiàn)形態(tài)松散的泥沙樣結(jié)石 圖2 膽囊內(nèi)小的碎片樣結(jié)石混有膽泥Figure 1 Loose biliary sludge stones can be seen in the gallbladder Figure 2 Small crumb biliary stonesmixed with sludge in the gallbladder圖3 膽囊內(nèi)團(tuán)塊狀結(jié)石伴有聲影 圖4 膽囊內(nèi)團(tuán)塊狀混有泥沙樣結(jié)石Figure 3 Block stones associated with acoustic shadow in gallbladder Figure 4 Sludgemixed with block stones in the gallbladder

45例膽囊結(jié)石患兒停用頭孢曲松鈉后結(jié)石1周內(nèi)消失8例，2周消失15例，3周消失12例，4周消失10例;其中13例腹痛明顯，伴有惡心嘔吐的患兒采取山莨菪堿解痙治療，輔以消炎利膽，腹痛輕微的患兒只口服消炎利膽片，45例患兒1個(gè)月內(nèi)復(fù)查超聲結(jié)石均消失。Schaad等［3］研究中停藥后不經(jīng)特殊處理2～63 d膽囊結(jié)石消失，Bonnet等［9］報(bào)道有2例患兒5個(gè)月膽囊結(jié)石才消失。本研究中膽囊結(jié)石消失的時(shí)間較上述研究短，可能是經(jīng)過(guò)解痙治療和相應(yīng)的消炎利膽治療的原因。

本研究結(jié)果顯示，頭孢曲松納用量越大，越容易形成團(tuán)塊狀結(jié)石，這與莊婉莉等［8］的研究一致。劑量越大，經(jīng)過(guò)膽道代謝的藥量越多，在一些因素的影響下，越容易與黏稠的膽汁混合形成塊狀結(jié)石，反之，就形成膽泥等形態(tài)松散的膽囊結(jié)石。兒童膽道系統(tǒng)比較細(xì)長(zhǎng)，不利于膽泥排出，致使膽汁濃縮加劇，兒童胃腸道激素分泌水平較低 (如膽囊收縮素等)，導(dǎo)致膽囊收縮不完全及膽泥淤積，這些均可能是兒童使用頭孢曲松鈉容易形成膽囊結(jié)石的原因。

頭孢曲松鈉相關(guān)膽囊結(jié)石與非藥物引起的膽泥和膽囊結(jié)石無(wú)法單從聲像圖鑒別，主要是根據(jù)用藥史和轉(zhuǎn)歸來(lái)確診。頭孢曲松鈉相關(guān)小兒膽囊結(jié)石類型與消失的時(shí)間在本研究中無(wú)差異，推測(cè)可能非常黏稠膽汁導(dǎo)致頭孢曲松鈉結(jié)晶形成團(tuán)塊，雖然聲像圖表現(xiàn)為團(tuán)塊狀，但與傳統(tǒng)的膽固醇結(jié)石不同，這種團(tuán)塊極易溶解，容易排出，這與其他學(xué)者的觀點(diǎn)一致［9-11］。頭孢曲松鈉相關(guān)膽囊結(jié)石聲像圖特點(diǎn)可具有與真性結(jié)石相同的特點(diǎn)，會(huì)引起患兒腹痛、惡心嘔吐等癥狀。

2014 年 Rodriguez等［12］報(bào)道了患兒頭孢曲松鈉相關(guān)膽囊結(jié)石發(fā)生率為15%～57%，雖然發(fā)病率較高，大多患兒沒(méi)有癥狀，停止用藥后，頭孢曲松鈉結(jié)晶很快排出體外，無(wú)需處理。高發(fā)的原因可能與以下因素有關(guān):高溫天氣可以引起患者體內(nèi)體液極度流失，極易形成膽泥，高熱和禁食同樣可以導(dǎo)致脫水，從而使膽囊收縮功能受限。本組中7例患兒術(shù)后禁食水，其余患兒均有不同程度的發(fā)熱、食欲不振、補(bǔ)液不足、脫水等因素的存在，會(huì)導(dǎo)致膽汁分泌減少，影響膽囊收縮，也是形成膽泥和膽囊結(jié)石的原因之一。另外使用頭孢曲松鈉時(shí)會(huì)影響膽囊的收縮，形成的頭孢曲松鈣更加促進(jìn)膽泥淤積導(dǎo)致膽泥和結(jié)石出現(xiàn)，停藥后頭孢曲松鈣鹽逐漸溶解到膽汁中排到腸道內(nèi)，沉淀物消失。

對(duì)應(yīng)用大劑量頭孢曲松鈉治療的患兒容易出現(xiàn)膽道結(jié)石，停藥后可以自行消失的特點(diǎn)，臨床醫(yī)生要認(rèn)識(shí)到這些，在用頭孢曲松納治療時(shí)，應(yīng)充分補(bǔ)液，注意藥物配伍，謹(jǐn)慎大劑量使用，避免結(jié)石的出現(xiàn)。當(dāng)出現(xiàn)上腹痛、惡心嘔吐等癥狀時(shí)，應(yīng)想到是藥物的不良反應(yīng)所致。超聲檢查膽囊結(jié)石具有無(wú)痛苦、無(wú)創(chuàng)傷、操作方法簡(jiǎn)便、經(jīng)濟(jì)實(shí)用，能多次重復(fù)檢查、圖像顯示清晰及出結(jié)果迅速等優(yōu)點(diǎn)，在治療期間用超聲檢查患兒可以很好地評(píng)價(jià)藥物的不良反應(yīng)。對(duì)于頭孢曲松鈉相關(guān)的膽囊結(jié)石，只需停用頭孢曲松鈉，給予利膽治療，無(wú)需手術(shù)干預(yù)。

本研究是回顧性的研究，著重分析結(jié)石類型與用藥劑量及結(jié)石消失時(shí)間的相關(guān)性，無(wú)法對(duì)各年齡組出現(xiàn)結(jié)石的比例進(jìn)行研究，也無(wú)法對(duì)使用頭孢曲松鈉的兒童假性結(jié)石的發(fā)生率進(jìn)行研究，另外本研究的例數(shù)較少，無(wú)法對(duì)頭孢曲松鈉相關(guān)膽囊結(jié)石的類型發(fā)生率進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，在今后的工作中需要進(jìn)一步研究。

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