劉 偉，梁曉春

(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院 中醫(yī)科，北京 100730)

周圍神經(jīng)病變常表現(xiàn)為肢體麻木、發(fā)涼、疼痛、感覺(jué)障礙等[1- 3]，與一系列造成周圍神經(jīng)損傷的因素密切相關(guān)，如外傷、病毒感染、糖尿病等，嚴(yán)重影響著患者的生活質(zhì)量。研究已知，其發(fā)病機(jī)制涉及代謝因素、氧化應(yīng)激、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、免疫因素等[4- 5]。由于神經(jīng)病變發(fā)生發(fā)展過(guò)程中免疫和炎性反應(yīng)貫穿始終，一系列細(xì)胞因子的活化在其中的作用不容忽視[6]。細(xì)胞因子不僅作為免疫調(diào)節(jié)因子，還參與神經(jīng)的病理生理調(diào)控，可能具有促痛和鎮(zhèn)痛、造成神經(jīng)損傷和促進(jìn)神經(jīng)修復(fù)再生的雙重作用。白細(xì)胞介素(interleukin，IL)簡(jiǎn)稱白介素，是免疫細(xì)胞活化的重要產(chǎn)物，同時(shí)又可被部分神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞所分泌，在周圍神經(jīng)病變發(fā)生發(fā)展的過(guò)程中起到了非常重要的作用。本文主要對(duì)IL在周圍神經(jīng)損傷及修復(fù)再生中的作用做一綜述。

1 IL家族

IL主要由活化的免疫細(xì)胞生成，在神經(jīng)系統(tǒng)一些神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中也有分泌，是一類分子量較小的調(diào)節(jié)蛋白，能在需要時(shí)產(chǎn)生并短距離釋放，往往能以極其微小的量發(fā)揮高效而持久的作用。目前，該家族已知的主要有IL- 1、IL- 2、IL- 3、IL- 4、IL- 6、IL- 8、IL- 10、IL- 12等[7]。在周圍神經(jīng)病變的相關(guān)研究中，以IL- 1的研究居多，IL- 2 和IL- 6次之。

IL- 1主要是由活化的單核巨噬細(xì)胞合成和分泌，其他如神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞、郎罕氏細(xì)胞等也能少量合成。成員主要分為IL- 1α、IL- 1β、白細(xì)胞介素- 1拮抗劑(IL- 1 receptor antagonist，IL- 1ra)等[8]。IL- 1α和IL- 1β兩者均是重要的炎性介質(zhì)，能通過(guò)增加細(xì)胞前列腺素E2(PGE2)的合成，從而發(fā)揮極強(qiáng)的致炎作用。

IL- 2又稱為T(mén)細(xì)胞生長(zhǎng)因子，主要由T細(xì)胞合成和分泌。IL- 2能促進(jìn)T細(xì)胞、B細(xì)胞的分化和成熟，能誘導(dǎo)抗原特異性T細(xì)胞和抗原遞呈細(xì)胞的活化增殖，還能促進(jìn)多種抗體以及腫瘤壞死因子的產(chǎn)生和釋放，具有顯著的增強(qiáng)免疫的作用。近年來(lái)，學(xué)者逐漸觀察到IL- 2能促進(jìn)其他細(xì)胞因子的分泌或發(fā)揮協(xié)同作用，如IL- 1、IL- 6、NK、NGF等[9]，還具有一定的鎮(zhèn)痛作用，這些都為神經(jīng)再生創(chuàng)造了有利條件。

IL- 6是由多種淋巴細(xì)胞和非淋巴細(xì)胞自發(fā)地或在各種因素刺激下產(chǎn)生的，正常條件下呈低水平表達(dá)，在發(fā)生腦損傷、炎癥、神經(jīng)疾病情況下表達(dá)顯著上調(diào)[10]。其對(duì)神經(jīng)元的影響依賴于IL- 6受體的存在。

2 IL與神經(jīng)損傷

在對(duì)周圍神經(jīng)病變的研究中，許多學(xué)者認(rèn)為IL能降低神經(jīng)細(xì)胞活性，造成神經(jīng)損傷，在神經(jīng)病變的發(fā)生和發(fā)展中起著負(fù)面作用。有研究者通過(guò)觀察抑郁模型大鼠海馬神經(jīng)元，發(fā)現(xiàn)IL- 1β可減少海馬神經(jīng)元再生，造成神經(jīng)損傷，引起抑郁樣行為[11]。還有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，IL- 1β可阻斷受體后信號(hào)傳導(dǎo)通路PI3-K/Akt，還可以抑制支架蛋白IRS-1和Shc，抑制神經(jīng)酰胺的產(chǎn)生，使腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子表達(dá)減少[12]。也有研究表明，IL- 1β可抑制長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)效應(yīng)，影響突觸的神經(jīng)可塑性。還可引起谷氨酸分泌增多，NMDA受體過(guò)度激活、細(xì)胞內(nèi)鈣超載，從而引發(fā)神經(jīng)元細(xì)胞的凋亡[13]。還有學(xué)者研究神經(jīng)病理性疼痛的機(jī)制發(fā)現(xiàn)，米諾環(huán)素可通過(guò)抑制IL- 6的產(chǎn)生而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效應(yīng)，從而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[14- 15]，提示IL- 6可能與神經(jīng)病理性疼痛密切相關(guān)。

3 IL與神經(jīng)修復(fù)再生

近年來(lái)也有越來(lái)越多的學(xué)者傾向于探索IL對(duì)于神經(jīng)修復(fù)再生過(guò)程中所起到的積極作用，認(rèn)為IL可發(fā)揮促進(jìn)受損細(xì)胞清除、參與雪旺細(xì)胞及巨噬細(xì)胞激活、誘導(dǎo)分化、促進(jìn)細(xì)胞因子分泌并與之發(fā)揮正面的協(xié)同作用以及鎮(zhèn)痛等一系列神經(jīng)保護(hù)作用[16- 19]。

外周神經(jīng)損傷后，神經(jīng)元胞體腫脹，尼氏體消失，脫離胞體的軸突遠(yuǎn)端發(fā)生退行性改變，軸突和髓鞘崩解，消失，最終累及神經(jīng)終末，即為瓦勒變性[20](Waller’s degeneration)。此時(shí)巨噬細(xì)胞、雪旺細(xì)胞等一起參與變性軸突及髓鞘碎屑的吞噬，通過(guò)分泌細(xì)胞因子等方式直接或間接的促進(jìn)再生。而IL- 1被認(rèn)為是Waller變性中引起髓鞘快速潰變和清除的反應(yīng)調(diào)節(jié)因子[21]。有研究發(fā)現(xiàn)，離體環(huán)境中，IL- 1可促進(jìn)大腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞上神經(jīng)生長(zhǎng)因子(nerve growth factor，NGF)受體P75增多，并使NGF表達(dá)量增加[22]。也有學(xué)者研究表明，在離體氣管中，IL- 1可誘導(dǎo)NGF的釋放，并且促進(jìn)離體氣管對(duì)P物質(zhì)的反應(yīng)[23]。有報(bào)道指出，IL- 1α具有誘導(dǎo)人神經(jīng)干細(xì)胞向多巴胺神經(jīng)元分化的作用，聯(lián)合應(yīng)用IL- 1α、IL- 11、LIF和GDNF對(duì)人神經(jīng)干細(xì)胞向成熟的多巴胺神經(jīng)元分化具有協(xié)同作用[24]。有研究者將3 d齡的大鼠坐骨神經(jīng)純化培養(yǎng)雪旺細(xì)胞隨機(jī)分為4組，在不同時(shí)間中向培養(yǎng)基中加入IL- 1β，培養(yǎng)5 d后觀察。發(fā)現(xiàn)IL- 1β能夠促進(jìn)雪旺細(xì)胞的分裂增殖，并且促進(jìn)胞內(nèi)NGF mRNA的合成及胞外NGF的分泌，其作用持續(xù)時(shí)間大約為2 d[25]。還有學(xué)者運(yùn)用MTT法檢測(cè)IL- 1β對(duì)雪旺細(xì)胞的促進(jìn)作用，并用ELISA方法檢測(cè)誘導(dǎo)和激活后雪旺細(xì)胞NGF的分泌量，發(fā)現(xiàn)6 h內(nèi)IL- 1β對(duì)雪旺細(xì)胞起到穩(wěn)定而持續(xù)的促增殖作用，最佳濃度為2.0 ng/mL，與此同時(shí)也促進(jìn)了其對(duì)NGF的高表達(dá)[26]。

對(duì)IL- 1下游作用的機(jī)制有多種假說(shuō)，但基本認(rèn)為IL- 1β是通過(guò)與其受體結(jié)合啟動(dòng)下游信號(hào)傳導(dǎo)途徑來(lái)發(fā)揮作用[27]。目前提出IL- 1β有多種胞內(nèi)下游信號(hào)分子：1)胞內(nèi)信使類物質(zhì)，如cAMP，NO，神經(jīng)酰胺等，有報(bào)道IL- 1β誘發(fā)閾下劑量L-谷氨酸致癇大鼠的皮層和海馬可以觀察到腺苷酸環(huán)化酶(AC)的表達(dá)上調(diào)，從而使cAMP含量增加，激活PKA，誘導(dǎo)c-fos和c-jun等及早基因表達(dá)[28]；2)蛋白激酶類，重要的有MyD88，IL- 1受體相關(guān)激酶(IL- 1 receptor associatied kinase，IRAK)和促分裂原活化激酶(mitogen-activated protein kinases，MAPKS/P38)等[29]；3)膜磷脂代謝相關(guān)酶類，如磷脂酶A2(PLA2)，IL- 1可以使PLA2基因表達(dá)和蛋白合成以及活性增強(qiáng)，進(jìn)而分解膜磷脂產(chǎn)生花生四烯酸(AA)，導(dǎo)致前列腺素PGE2的產(chǎn)生；4)核轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，如NF/K B等。這些信號(hào)分子最終均可介導(dǎo)炎性反應(yīng)，也可能是其在神經(jīng)病變中發(fā)揮作用的主要途徑之一。另外，IL- 1β還可以誘導(dǎo)多種免疫因子如TNF-α、IFN-γ、IL- 6、IL- 4及神經(jīng)生長(zhǎng)因子的產(chǎn)生，COX- 2的活化等，加重或?qū)股窠?jīng)損傷[30- 31]。

有學(xué)者制作了小鼠分支選擇損傷神經(jīng)痛模型，用Von Frey Filaments刺激法和冷盤(pán)法測(cè)定腹腔給予IL- 2的鎮(zhèn)痛作用。結(jié)果提示，IL- 2在小鼠分支選擇損傷神經(jīng)痛模型中具有鎮(zhèn)痛作用，且作用呈雙峰現(xiàn)象，持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)。其鎮(zhèn)痛作用可能通過(guò)阿片受體傳導(dǎo)[32]。有研究者以77例未出現(xiàn)帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛的患者作為對(duì)照組，收集83例出現(xiàn)后遺神經(jīng)痛的患者作為觀察組，分別采集血清標(biāo)本檢測(cè)IL- 2水平。結(jié)果表明，帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛與 IL- 2水平低下有一定關(guān)系，IL- 2水平低下導(dǎo)致自然殺傷細(xì)胞和淋巴因子活化殺傷細(xì)胞活性降低，使其溶解和破壞病毒感染靶細(xì)胞的能力下降，從而使帶狀皰疹患者出現(xiàn)后遺神經(jīng)痛的機(jī)會(huì)增加[33]。學(xué)者采用IL- 2干預(yù)切斷坐骨神經(jīng)、并以硅膠管縫合橋接缺損的成年SD大鼠，發(fā)現(xiàn)經(jīng)干預(yù)后的實(shí)驗(yàn)組神經(jīng)束再生面積及神經(jīng)軸突的生長(zhǎng)狀態(tài)明顯優(yōu)于0.9%氯化鈉溶液對(duì)照組[34]。目前，IL- 2對(duì)外周神經(jīng)損傷及修復(fù)再生的研究相對(duì)較少，且主要集中在其所發(fā)揮的間接作用上，IL- 2對(duì)于外周神經(jīng)是否存在直接作用還有待進(jìn)一步發(fā)掘。

有報(bào)道顯示，通過(guò)結(jié)扎小鼠單側(cè)脛神經(jīng)和腓總神經(jīng)建立慢性坐骨神經(jīng)病理性疼痛模型，利用MTT和ELISA動(dòng)態(tài)觀察慢性神經(jīng)病理性疼痛對(duì)T淋巴細(xì)胞增殖活性以及血清中腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)和IL- 6水平的影響，發(fā)現(xiàn)疼痛模型組小鼠的T淋巴細(xì)胞增殖活性明顯高于假手術(shù)組和對(duì)照組，外周血中的TNF-α和IL- 6均明顯高于假手術(shù)組及對(duì)照組，細(xì)胞免疫功能明顯增強(qiáng)[35]。還有學(xué)者運(yùn)用基因芯片檢測(cè)雪旺細(xì)胞細(xì)胞系中由IL- 6調(diào)節(jié)的基因表達(dá)，發(fā)現(xiàn)經(jīng)IL- 6作用后，促炎性反應(yīng)基因和免疫蛋白酶亞基的表達(dá)均有所上調(diào)，提示IL- 6可能通過(guò)調(diào)節(jié)雪旺細(xì)胞促炎性反應(yīng)信號(hào)參與周圍神經(jīng)再生[36]。有研究者用IL- 6慢性預(yù)處理培養(yǎng)的小腦顆粒神經(jīng)元，然后用谷氨酸急性刺激小腦顆粒神經(jīng)元，用MTT法和TUNEL法分別觀察神經(jīng)元的功能和凋亡的變化，并用RT-PCR法檢測(cè)IL- 6信號(hào)傳導(dǎo)蛋白gp130 mRNA的表達(dá)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)IL- 6能保護(hù)神經(jīng)元抵抗由谷氨酸誘導(dǎo)的興奮毒性作用，這種神經(jīng)保護(hù)機(jī)制可能由gp130細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)途徑介導(dǎo)[37]。IL- 6能減少NMDA誘導(dǎo)的小腦顆粒神經(jīng)元凋亡，其機(jī)制可能與PI3K-Akt和JAK-STAT3兩條信號(hào)通路有關(guān)[38]。還有報(bào)道指出，IL- 6可能通過(guò)調(diào)節(jié)Na+-K+-Cl-轉(zhuǎn)運(yùn)體磷酸化從而維持神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)Cl-穩(wěn)態(tài)，促進(jìn)感覺(jué)神經(jīng)損傷后的修復(fù)再生[39]。研究者發(fā)現(xiàn)，大腦中動(dòng)脈栓塞后敲除IL- 6的小鼠在較高體溫的情況下，與正常含IL- 6的小鼠相比其生存率明顯下降，神經(jīng)功能明顯降低，而且在體外實(shí)驗(yàn)中也發(fā)現(xiàn)IL- 6具有抗凋亡及神經(jīng)保護(hù)作用[40]。還有學(xué)者通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，IL- 6能抑制周圍神經(jīng)損傷后神經(jīng)細(xì)胞C-FOS基因的表達(dá)，提示IL- 6參與神經(jīng)損傷后的調(diào)控過(guò)程[41]。

4 小結(jié)與展望

周圍神經(jīng)系統(tǒng)由于存在血-神經(jīng)屏障，曾一度被認(rèn)為是免疫豁免區(qū)。直到1985年De Medinaceli等發(fā)現(xiàn)周圍神經(jīng)損傷后可發(fā)生一系列免疫反應(yīng)[42]，從而引發(fā)了人們對(duì)神經(jīng)損傷后相關(guān)分子水平改變的重視。IL作為一類重要的細(xì)胞因子和炎性反應(yīng)介質(zhì)，受到學(xué)者們的廣泛關(guān)注。隨著研究的深入，人們的視線從它可以造成周圍神經(jīng)損傷過(guò)渡到它對(duì)于神經(jīng)保護(hù)的促進(jìn)作用上來(lái)，逐步研究發(fā)現(xiàn)在一定條件下IL可能對(duì)于神經(jīng)損傷和修復(fù)起到積極的作用。然而，IL在神經(jīng)損傷和修復(fù)過(guò)程中的具體作用是十分復(fù)雜和多變的，既可能導(dǎo)致病理?yè)p害也可能發(fā)揮重要的神經(jīng)保護(hù)及營(yíng)養(yǎng)作用，這也是一個(gè)正負(fù)反饋和級(jí)聯(lián)放大的過(guò)程，可能隨著時(shí)間、量效累積、細(xì)胞因子間的相互作用以及周圍微環(huán)境的改變而呈現(xiàn)不同的動(dòng)態(tài)變化。與此同時(shí)，其中還涉及多種復(fù)雜的信號(hào)傳導(dǎo)通路以及多種調(diào)控基因的參與。近年來(lái)對(duì)于IL的研究多是集中于某個(gè)點(diǎn)或某條通路，雖初露端倪但尚不能反映全貌，其發(fā)揮作用的具體機(jī)制和途徑仍有待于我們進(jìn)一步的研究和發(fā)掘。積極發(fā)揮IL有利的神經(jīng)保護(hù)作用，最大程度的趨利避害，預(yù)防或減輕神經(jīng)損傷，是我們今后研究的重點(diǎn)。這也可能為臨床尋找更加有效防治神經(jīng)損傷、促進(jìn)神經(jīng)修復(fù)再生的藥物提供新思路和新靶點(diǎn)。

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