吳普照，張躍偉

·綜述General review·

胰腺癌綜合性介入治療進(jìn)展

吳普照，張躍偉

胰腺癌是消化系常見的惡性腫瘤，早期診斷率低、預(yù)后極差，近年發(fā)病率趨于增高。目前，手術(shù)切除是胰腺癌的唯一根治性方法，但在確診時(shí)僅20%患者獲得手術(shù)治療的機(jī)會(huì)，術(shù)后5年生存率僅15%～20%。因此，進(jìn)一步提高胰腺癌患者的生存率，延長生存時(shí)間具有迫切現(xiàn)實(shí)意義。綜合性介入治療具有安全、微創(chuàng)、近期療效顯著等特點(diǎn)，現(xiàn)已成為胰腺癌治療研究熱點(diǎn)。本文旨在對(duì)近年來介入治療胰腺癌的應(yīng)用現(xiàn)狀及研究進(jìn)展予以綜述。

胰腺癌；介入治療；進(jìn)展

原于胰腺癌的特殊生物學(xué)行為、解剖學(xué)位置和生理特點(diǎn)，其對(duì)傳統(tǒng)的化療、放療不敏感，療效欠佳、預(yù)后差。近年來，晚期胰腺癌治療所取得的進(jìn)展，除新藥研發(fā)、放療設(shè)備及技術(shù)等方面外，大多與介入治療方法的臨床應(yīng)用相關(guān)，特別是介入介導(dǎo)的生物治療可能是今后發(fā)展的方向［1］?，F(xiàn)就胰腺癌介入治療最新研究進(jìn)展總結(jié)如下。

1 胰腺癌血管介入治療

胰腺癌介入治療最大的特點(diǎn)就在于化療藥物可直接到達(dá)腫瘤所在區(qū)域并濃聚，由病灶中心向外周循環(huán)，藥物濃度分布梯度與腫瘤細(xì)胞的分布梯度相吻合，起到殺滅小癌灶及潛在轉(zhuǎn)移灶、降低腫瘤分期、減少胃腸道不良反應(yīng)、提高療效等作用?；熕幬锏寞熜c其和腫瘤直接接觸的時(shí)間呈正相關(guān)［2］。

經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈灌注化療（TAI）是晚期胰腺癌主要介入治療方法。根據(jù)胰腺解剖特點(diǎn)，經(jīng)腹腔干及腸系膜上動(dòng)脈給藥能夠覆蓋整個(gè)胰腺。Avital［3］報(bào)道的895例胰腺癌TAIⅢ～Ⅳ期臨床研究顯示：經(jīng)腹腔干灌注法應(yīng)用最多，占51.1%；超選擇動(dòng)脈灌注法，占23.8%；低氧斷流腹腔灌注占28.6%。常用灌注化療藥有5-Fu（51.1%）、絲裂霉素C（47.6%）、順鉑（38.1%）、吉西他濱（23.8%）、米托蒽醌（19%）、表柔比星、卡鉑（14.3%）和甲氨蝶呤（4.8%）等；治療后隨訪，平均反應(yīng)率為25.9%，1年平均生存率為38.9%，中位總生存期（mOS）為9個(gè)月。國內(nèi)常用灌注化療藥有吉西他濱、氟尿嘧啶、奧沙利鉑、順鉑、四氫葉酸等；給藥方式分持續(xù)性灌注化療和單次沖擊灌注化療2種方法，常單藥或聯(lián)合用藥［4］。介入介導(dǎo)的胰腺癌綜合治療療效顯著。Takamori等［5］于術(shù)前、術(shù)后給予5-FU TAI及吉西他濱靜脈給藥，術(shù)中聯(lián)合放療，入組44例患者的mOS為36.5個(gè)月，5年總生存率為30.5%。TAI除了對(duì)胰腺癌原發(fā)病灶有治療優(yōu)勢外，對(duì)轉(zhuǎn)移灶同樣有治療作用［6］。

另外，一些血管介入改良方法及技術(shù)已應(yīng)用于臨床。包括：①熱灌注化療，將化療藥物溶于60℃生理鹽水中經(jīng)導(dǎo)管灌注。熱灌注化療可增加腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性，有選擇的殺傷腫瘤細(xì)胞而不傷及正常胰腺組織，延長患者生存期。研究表明介入熱化療治療中晚期胰腺癌療效優(yōu)于常規(guī)介入化療，是治療中晚期胰腺癌的一種安全有效的方法［7］。②經(jīng)導(dǎo)管持續(xù)動(dòng)脈灌注化療法（CTAI），Ikeda等［8］應(yīng)用此法治療胰腺癌，入組17例（部分伴有肝轉(zhuǎn)移），隨訪顯示胰腺原發(fā)灶和肝轉(zhuǎn)移灶的近期療效分別為35%和55%，生存時(shí)間4～18個(gè)月。③改良區(qū)域灌注技術(shù)，超選擇來自腸系膜上動(dòng)脈的胰腺供血?jiǎng)用}后用微彈簧圈栓塞，由腹腔動(dòng)脈及其分支專一供血，其理論依據(jù)是關(guān)注藥物再分配、提高療效、減少腸道不良反應(yīng)［9］。在前期研究的基礎(chǔ)上，Tanaka等［10］又進(jìn)行了Ⅰ～Ⅱ期臨床研究，評(píng)價(jià)經(jīng)動(dòng)脈灌注藥物推薦劑量的療效及安全性。5-FU劑量由700 mg/m2升至1 000 mg/m2后未見明顯不良反應(yīng)，腫瘤治療有效率為68.8%，mOS為9.8個(gè)月，無疾病進(jìn)展生存期（progression-free survival time，PFS）為6個(gè)月。還有經(jīng)血管超選擇后，用微彈簧圈栓塞除胰大動(dòng)脈和胰尾動(dòng)脈外的所有胰腺供血?jiǎng)用}，將導(dǎo)管置于脾動(dòng)脈或肝總動(dòng)脈（有肝轉(zhuǎn)移者），續(xù)以體外注射泵連續(xù)灌注化療藥［11］。

2 胰腺癌非血管介入治療

目前胰腺癌非血管介入治療主要是針對(duì)腫瘤治療和癥狀治療，尤其是在對(duì)癥、減癥治療和提高患者的生活質(zhì)量方面療效顯著。

2.1 生物制劑瘤內(nèi)注射治療

除外最常見的化療藥物（以5-FU為主）和無水乙醇瘤內(nèi)注射術(shù)，近年來，生物制劑瘤內(nèi)注射治療胰腺癌已成為新的亮點(diǎn)，并已取得了很好的療效。

2.1.1 溶瘤病毒治療采用單純皰疹病毒（HSV）進(jìn)行的溶瘤病毒治療日益受到關(guān)注。目前研究最深入的溶瘤病毒包括腺病毒和I型HSV等。Cherubini等［12］經(jīng)胰腺癌動(dòng)物模型證實(shí)AdDeltaDelta聯(lián)合方案較dl1520（ONYX-015）相同聯(lián)合方案的療效高。AdDeltaDelta能夠增敏DNA損傷藥物從而殺傷胰腺癌細(xì)胞，對(duì)正常細(xì)胞毒性較低，有望成為胰腺癌治療有效新方案。肖斌等［13］在EUS引導(dǎo)下經(jīng)皮瘤內(nèi)注射基因重組人5型腺病毒（H101）并聯(lián)合靜脈注射吉西他濱治療晚期胰腺癌，入組19例，治療后PR 3例，SD 10例，其聯(lián)合治療效果優(yōu)于吉西他濱單藥。

2.1.2 同種異體混合淋巴細(xì)胞培養(yǎng)（cytoimplant）免疫治療其作用機(jī)制是混合淋巴細(xì)胞培養(yǎng)（MLC）中淋巴細(xì)胞接受同種異型抗原的刺激而發(fā)生活化、增殖，產(chǎn)生眾多的細(xì)胞因子，促進(jìn)NK、CTL和LAK等殺傷細(xì)胞的分化，從而殺傷胰腺癌細(xì)胞。Chang等［14］在超聲內(nèi)鏡導(dǎo)引下瘤內(nèi)注射cytoimplant治療胰腺癌取得一定療效，采取劑量遞增方式瘤內(nèi)注射，8例胰腺癌患者治療后隨訪無相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生，mOS為13.2個(gè)月。因病例較少，療效需進(jìn)一步驗(yàn)證。2.1.3 TNFerade治療是攜帶腫瘤壞死因子（TNF）-α基因的復(fù)制缺陷病毒載體。Hecht等［15］對(duì)TNFerade瘤內(nèi)注射聯(lián)合放化療的療效進(jìn)行評(píng)價(jià)，多中心共入組50例，治療后CR 1例，PR 3例，SD 12例，3例生存期超過2年，長期隨訪表明TNFerade低劑量組（4×109u、4×1010u和4×1011u）耐受性好，反應(yīng)輕微。隨后Herman等［16］進(jìn)行的隨機(jī)Ⅲ期臨床研究表明放療聯(lián)合氟尿嘧啶及TNFerade治療局部晚期胰腺癌是安全的，但不能夠延長生存期。

2.1.4 樹突狀細(xì)胞（DC）治療DC是有效的抗原呈遞細(xì)胞，能刺激幼稚T淋巴細(xì)胞發(fā)育成腫瘤特異性的殺傷細(xì)胞。2003年，Akiyama等［17］于胰腺癌的動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)82%小鼠腫瘤生長受抑制。后來，Irisawa等［18］對(duì)前期化療（吉西他濱）失敗的7例胰腺癌患者，改換治療方案，在超聲內(nèi)鏡導(dǎo)引下瘤內(nèi)注射未成熟DC，治療后無臨床不良反應(yīng)及并發(fā)癥發(fā)生，mOS為9.9個(gè)月。Hirooka等［19］用成熟DC聯(lián)合吉西他濱作為初始方案治療5例胰腺癌患者，成果可喜，mOS達(dá)到15.9個(gè)月，作者認(rèn)為二者聯(lián)合治療方案具有協(xié)同作用，并誘導(dǎo)產(chǎn)生腫瘤抗原特異性CTLs，達(dá)到治療胰腺癌的目的。

2.1.5 rAd-p53基因治療研究表明rAd-p53預(yù)防性治療胰腺癌安全可行，具有較好的臨床耐受性和有效性。夏敏等［20］在超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下瘤內(nèi)注射rAdp53治療胰腺癌，并輔以吉西他濱靜脈化療，隨訪入組的14例患者，PR 9例，SD 2例，注藥后腫瘤進(jìn)展的mOS為6周；不良反應(yīng)僅輕微間斷低熱、寒戰(zhàn)、肌痛，術(shù)后監(jiān)測血清淀粉酶正常。腫瘤基因治療潛力巨大。此方法治療胰腺癌還需大量Ⅲ～Ⅳ期臨床研究支持。

2.2 物理治療

2.2.1 光動(dòng)力治療（photodynamic therapy，PDT）是一項(xiàng)新的療法，首先將光敏劑（如卟吩姆鈉）瘤內(nèi)直接穿刺或經(jīng)靜脈給藥，然后于CT和B超的雙重引導(dǎo)下19G針定位穿刺腫瘤，成功后經(jīng)光纖引入激光激活瘤內(nèi)的光敏劑，其可造成腫瘤微循環(huán)功能障礙、刺激機(jī)體的免疫系統(tǒng)殺死腫瘤細(xì)胞，延長生存期、改善患者的生活質(zhì)量。Sun等［21］研究認(rèn)為，HPPH-光動(dòng)力療法聯(lián)合吉西他濱在誘導(dǎo)胰腺癌細(xì)胞凋亡試驗(yàn)中具有協(xié)同作用。Pereira等［22］對(duì)光動(dòng)力治療胰腺癌和膽管癌方面的療效給予肯定，認(rèn)為局部晚期胰腺癌應(yīng)盡早行光動(dòng)力治療。

2.2.2 熱療技術(shù)

2.2.2.1 射頻消融（RFA）：最初應(yīng)用于肝癌治療，現(xiàn)逐漸延伸到胰腺癌治療中。Fegrachi等［23］一項(xiàng)回顧性分析認(rèn)為控制溫度，與周圍重要組織結(jié)構(gòu)保持適當(dāng)距離，RFA治療局部晚期胰腺癌安全、有效，生存期也有所延長，尤其對(duì)于胰腺小腫瘤或是無法切除的病灶行RFA治療具有一定優(yōu)勢，但還需要大型、隨機(jī)臨床試驗(yàn)研究驗(yàn)證。

2.2.2.2 微波消融（MWA）：是通過物理加溫殺滅腫瘤細(xì)胞的一種治療方法。據(jù)報(bào)道，腫瘤細(xì)胞在42.5～43.5℃的溫度下就會(huì)萎縮以至死亡。MWA治療胰腺癌前期研究大多是在開腹方式下進(jìn)行。Carrafiello等［24］于2012年報(bào)道了首例經(jīng)皮MWA治療胰腺癌病例，術(shù)后僅并發(fā)輕度胰腺炎。此療法安全性待商榷。

2.2.2.3 激光治療：由于擔(dān)心Nd∶YAG激光治療胰腺癌會(huì)有嚴(yán)重并發(fā)癥，一直以來很少使用。而Di Matteo等［25］在超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下動(dòng)物模型研究表明并無相關(guān)并發(fā)癥，該技術(shù)具備可行性，為臨床治療胰腺癌提供了一種新的治療思路。

2.2.2.4 高強(qiáng)聚焦超聲（HIFU）：該技術(shù)發(fā)展迅速，其無創(chuàng)消融技術(shù)廣泛應(yīng)用于腫瘤治療［26］。Yan等［27］新研制的HIFU換能器的應(yīng)用，擴(kuò)大了EUS使用范圍，成功定點(diǎn)消融掉豬胰腺及肝臟內(nèi)病灶。張一平等［28］研究認(rèn)為，經(jīng)動(dòng)脈灌注化療聯(lián)合HIFU較單純動(dòng)脈灌注化療治療胰腺癌可明顯提高近期有效率，mOS分別為13個(gè)月和9個(gè)月。

2.2.3 氬氦刀治療（cryoablation）是一種微創(chuàng)超低溫冷凍消融腫瘤的醫(yī)療設(shè)備。它是氬氣的冷隔絕技術(shù)應(yīng)用到醫(yī)療領(lǐng)域的嘗試。Niu等［29］在CT及超聲引導(dǎo)下利用氬氦刀治療Ⅱ～Ⅳ期胰腺癌患者32例，平均生存期和mOS分別為15.9個(gè)月、12.6個(gè)月，PR 9例和SD 21例。臨床研究證實(shí)，氬氦刀與化療、放療、生物治療聯(lián)合治療療效好。

2.2.4125I粒子植入近距離照射最早應(yīng)用于前列腺癌、乳腺癌、腦部惡性腫瘤的治療，后來證實(shí)該技術(shù)在治療胰腺癌及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面也有潛在優(yōu)勢。125I粒子可在CT、彩超引導(dǎo)下經(jīng)皮經(jīng)胃植入或在超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下及術(shù)中植入。Zhong等［30］報(bào)道了超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下125I粒子植入治療晚期胰腺癌患者，入組31例，10例術(shù)后聯(lián)合吉西他濱及5-Fu靜脈化療1周，隨訪2～25個(gè)月，頑固性疼痛的癥狀顯著緩解（P＜0.05）；2個(gè)月后CR 3例，PR 16例，SD 9例，PD 3例，mOS為10.31個(gè)月。國內(nèi)學(xué)者認(rèn)為CT引導(dǎo)下植入125I放射性粒子治療胰腺癌，臨床近期療效確切，具有很好的姑息止痛療效，是一種安全、有效、并發(fā)癥少的介入治療方法；且能有效降低多項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物水平［31］。

綜上所述，介入治療胰腺癌的各種單一方法均有缺點(diǎn)，綜合治療才是目前取得理想療效的唯一途徑。

［1］程永德，程英升，顏志平，等.常見惡性腫瘤介入治療指南［M］.北京：科學(xué)出版社，2013.

［2］李金明，傅德良，倪泉興，等.應(yīng)用吉西他濱白蛋白納米粒進(jìn)行胰腺癌區(qū)域動(dòng)脈灌注化療的可行性［J］.外科理論與實(shí)踐，2009，14：556-559.

［3］Avital I.Regional chemotherapy for pancreatic cancer［J］.JSurg Oncol，2011，104：453.

［4］中華醫(yī)學(xué)會(huì)放射學(xué)分會(huì)介入學(xué)組.胰腺癌經(jīng)動(dòng)脈灌注化療指南（草案）［J］.介入放射學(xué)雜志，2012，21：353-355.

［5］Takamori H，Kanemitsu K，Hirota M，et al.Perioperative intraarterial and systemic chemotherapy for pancreatic cancer［J］.Ann Surg Oncol，2011，18：1110-1115.

［6］Doh J，Sho M，Tanaka T，et al.A case of postoperativemultiple liver metastases of pancreatic cancer successfully treated by combination chemotherapy with weekly high-dose 5-FU hepatic arterial infusion plus systemic infusion of gemcitabine［J］.Gan To Kagaku Ryoho，2009，36：2087-2089.

［7］劉琳，李任飛，申寶忠.動(dòng)脈置管熱灌注化療治療胰腺癌的療效觀察［J］.腫瘤防治研究，2009，36：611-614.

［8］Ikeda O，Kusunoki S，Kudoh K，etal.Evaluation of the efficacyof combined continuous arterial infusion and systemic chemotherapy for the treatmentof advanced pancreatic carcinoma［J］.Cardiovasc Intervent Radiol，2006，29：362-370.

［9］Tanaka T，Sakaguchi H，Sho M，et al.A novel interventional radiology technique for arterial infusion chemotherapy against advanced pancreatic Cancer［J］.AJR，2009，192：168-177.

［10］Tanaka T，Sho M，Nishiofuku H，et al.Unresectable pancreatic cancer：arterial embolization to achieve a single blood supply for intraarterial infusion of 5-fluorouracil and full-doseⅣgemcitabine［J］.AJR，2012，198：1445-1452.

［11］Homma H，Doi T，Mezawa S，et al.A novel arterial infusion chemotherapy for the treatment of patients with advanced pancreatic carcinoma after vascular supply distribution via superselective embolization［J］.Cancer，2000，89：303-313.

［12］Cherubini G，Kallin C，Mozetic A，et al.The oncolytic adenovirus AdDeltaDelta enhances selective cancer cell killing in combination with DNA-damaging drugs in pancreatic Cancer models［J］.Gene Ther，2011，18：1157-1165.

［13］肖斌，金震東，李兆申，等.瘤內(nèi)注射重組溶瘤病毒聯(lián)合吉西他濱化療治療中晚期胰腺癌19例療效觀察［J］.中華胰腺病雜志，2011，11：163-166.

［14］Chang KJ，Nguyen PT，Thompson JA，et al.Phase I clinical trial of allogeneic mixed lymphocyte culture（cytoimp lant）delivered by endoscopic ultrasound-guided fine-needle injection in patients with advanced pancreatic carcinoma［J］.Cancer，2000，88：1325-1335.

［15］Hecht JR，F(xiàn)arrell JJ，Senzer N，et al.EUS or percutaneously guided intratumoral TNFerade biologic with 5-fluorouracil and radiotherapy for first-line treatment of locally advanced pancreatic Cancer：a phaseⅠ/Ⅱstudy［J］.Gastrointest Endosc，2012，75：332-338.

［16］Herman JM，Wild AT，Wang H，et al.Randomized phaseⅢmulti-institutional study of TNFerade biologic with fluorouracil and radiotherapy for locally advanced pancreatic cancer：final results［J］.JClin Oncol，2013，31：886-894.

［17］Akiyama Y，Maruyama K，Nara N，et al.Antitumor effects induced by dendritic cell-based immunotherapy against established pancreatic cancer in hamsters［J］.Cancer Lett，2002，184：37-47.

［18］Irisawa A，TakagiT，Kanazawa M，et al.Endoscopic ultrasoundguided fine-needle injection of immature dendritic cells into advanced pancreatic cancer refractory to gemcitabine：a pilot study［J］.Pancreas，2007，35：189-190.

［19］Hirooka Y，Itoh A，Kawashima H，et al.A combination therapy of gemcitabine with immunotherapy for patients with inoperable locally advanced pancreatic Cancer［J］.Pancreas，2009，38：e69-e74.

［20］夏敏，占強(qiáng)，郭繼中，等.內(nèi)鏡超聲引導(dǎo)下瘤內(nèi)注射rAdp53聯(lián)合吉西他濱治療胰腺癌14例［J］.實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2011，27：2998-3000.

［21］Sun G，Anderson MA，Gorospe EC，et al.Synergistic effects of photodynamic therapy with HPPH and gemcitabine in pancreatic Cancer cell lines［J］.Lasers Surg Med，2012，44：755-761.

［22］Pereira S.Photodynamic therapy for pancreatic and biliary tract Cancer：the United Kingdom experience［J］.JNatl Compr Canc Netw，2012，10 Suppl 2：S48-S51.

［23］Fegrachi S，Besselink MG，van Santvoort HC，et al.Radiofrequency ablation for unresectable locally advanced pancreatic cancer：a systematic review［J］.HPB（Oxford），2013，18：1-5.

［24］Carrafiello G，Ierardi AM，Piacentino F，et al.Microwave ablation with percutaneous approach for the treatment of pancreatic adenocarcinoma［J］.Cardiovasc Intervent Radiol，2012，35：439-442.

［25］Di Matteo F，Martino M，Rea R，et al.EUS-guided Nd：YAG laser ablation of normal pancreatic tissue：a pilot study in a pig model［J］.Gastrointest Endosc，2010，72：358-363.

［26］Leslie T，Ritchie R，Illing R，et al.High-intensity focused ultrasound treatment of liver tumours：post-treatment MRI correlates wellwith intra-operative estimates of treatment volume［J］.Br JRadiol，2012，85：1363-1370.

［27］Yan SL，Lai MT，Lee YT.Esophageal squamous cell carcinoma with intramuralmetastasis presenting asa pendiculated polyp［J］. Gastrointest Endosc，2011，73：155.

［28］張一平，趙景志，喬新榮，等.動(dòng)脈灌注化療聯(lián)合高強(qiáng)度聚焦超聲治療胰腺癌的臨床研究［J］.介入放射學(xué)雜志，2011，20：964-967.

［29］Niu L，He L，Zhou L，et al.Percutaneous ultrasonography and computed tomography guided pancreatic cryoablation：feasibility and safety assessment［J］.Cryobiology，2012，65：301-307.

［30］Zhong MW，Yu L，F(xiàn)enju L，et al.Clinical efficacy of CT-guided iodine-125 seed implantation therapy in patients with advanced pancreatic cancer［J］.Eur Radiol，2010，20：1786-1791.

［31］陸健，鄭云峰，張歡，等.CT導(dǎo)引下植入125I粒子治療19例晚期胰腺癌的療效觀察［J］.介入放射學(xué)雜志，2010，19：550-553.

Comp rehensive interventional therapy for pancreatic cancer：current progress

WU Pu-zhao，ZHANG Yue-wei.ZunyiMedical College，Zunyi，Guizhou Province 563000，China

ZHANG Yue-wei，E-mail：zhangyuewei1121@sina.com

Pancreatic cancer is a common malignant neop lasm of digestive system with a fairly poor prognosis，the diagnosis rate in its early stage is low，and in recent years its incidence rate has becomemore and more high.Surgical remove is the only radical means，whereas only 20%of patients can get the oppotunity of surgery when the diagnosis is confirmed.More unfortunately，the five-year overall survival rate after the surgery is as low as 15-20%.Therefore，it is of clinical significance to improve the survival rate and to prolong survival time.Comprehensive interventional therapy hasmany advantages，as the technique is safe and mini-invasive with satisfactory short-term efficacy.Nowadays，interventional therapy has become the hot point in the research of pancreatic cancer.This paper aims tomake a review about the current situation and progress of interventional treatment for advanced pancreatic cancer.（J Intervent Radiol，2014，23：452-455）

pancreatic cancer；interventional therapy；current progress

R735.8

A

1008-794X（2014）-05-0452-04

2013-08-22）

（本文編輯：俞瑞綱）

10.3969／j.issn.1008-794X.2014.05.022

563000貴州遵義遵義醫(yī)學(xué)院（吳普照）；大連大學(xué)附屬中山醫(yī)院介入治療科（張躍偉）

張躍偉E-mail：zhangyuewei1121@sina.com