辛傳偉 孫云峰 葉佐武

●診治分析

危重患者使用人血白蛋白有效性及安全性的Meta分析

辛傳偉 孫云峰 葉佐武

人血白蛋白（human serum albumin，HSA）是以健康人血漿為原料的制劑，長期以來被認(rèn)為能有效擴(kuò)充血容量和維持膠體滲透壓，有人工膠體液無法比擬的運輸功能，并能與陰離子、陽離子、活性的或有毒的游離物質(zhì)可逆結(jié)合[1]。作為自由基清除劑，在動物模型中已證實HSA具有改善成人呼吸窘迫綜合征（ARDS）的預(yù)后，保護(hù)微血管完整性等功能[2]。但另一方面，HSA可能引起過敏反應(yīng)、心力衰竭、肺水腫、組織水腫及稀釋性凝血障礙等不良反應(yīng)。由于其昂貴的價格、有限的供應(yīng)量以及它對重要器官功能和疾病結(jié)局帶來的額外不良反應(yīng)，對于危重患者是否應(yīng)該輸注HSA，臨床上一直頗有爭議[3]。為促進(jìn)HSA在危重患者中的合理應(yīng)用，筆者采用循證醫(yī)學(xué)的方法對其應(yīng)用進(jìn)行系統(tǒng)評價，現(xiàn)報道如下。

1 資料和方法

1.1 資料來源 以“Critical illness”and“Serum Albumin”為關(guān)鍵詞檢索PubMed數(shù)據(jù)庫（1995—2013年）、Cochrane Library（2013年第12期），以“人血白蛋白”和“危重患者”為關(guān)鍵詞檢索CNKI（1995—2013年）、萬方數(shù)據(jù)庫（1995—2013年）。文獻(xiàn)檢索無語種限制，同時補充檢索已獲文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) 文獻(xiàn)納入?yún)⒄找韵聵?biāo)準(zhǔn)：（1）研究設(shè)計為臨床對照研究，包括隨機(jī)和非隨機(jī)試驗；（2）研究人群為危重患者；（3）試驗組（應(yīng)用HSA）與對照組（應(yīng)用其它膠體液或晶體液）；（4）結(jié)局測量指標(biāo)采用相同標(biāo)準(zhǔn)；（5）明確交代隨訪時間和排除標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 資料提取 由2位研究者獨立進(jìn)行文獻(xiàn)選擇、資料提取和方法學(xué)質(zhì)量評價工作，而后進(jìn)行交叉核對，如有分歧通過協(xié)商解決，如仍不能解決可求教第三方。提取的資料：基線情況包括患者性別、年齡、臨床分型、病因?qū)W分型等；試驗設(shè)計包括隨機(jī)方法、分配隱藏、盲法、樣本量等；干預(yù)措施包括治療方案、劑量、療程、隨訪時間、有無失訪退出及其原因、測量指標(biāo)的結(jié)果。

1.4 質(zhì)量評價 按照Cochrane系統(tǒng)推薦的質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)[4]：（1）隨機(jī)方法是否正確；（2）是否采用分配隱藏；（3）是否采用盲法；（4）失訪及其處理是否恰當(dāng)。將研究質(zhì)量從高到低分為A、B、C 3級。A級：低度偏倚，完全滿足以上4條質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)生各種偏倚的可能性最??；B級：中度偏倚，其中1條或1條以上的標(biāo)準(zhǔn)為部分滿足，有發(fā)生偏倚的可能性；C級：高度偏倚，其中1條或1條以上的標(biāo)準(zhǔn)完全不滿足，有發(fā)生偏移的高度可能性。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 使用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.2軟件。計數(shù)資料用相對危險度（RR）或比值比（OR），計量資料采用加權(quán)均數(shù)差（WMD）或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD），兩者均以95%可信區(qū)間（CI）表示。當(dāng)試驗結(jié)果存在異質(zhì)性時采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，反之采用固定效應(yīng)模型分析。

2 結(jié)果

2.1 原始資料數(shù)量和證據(jù)級別 初檢獲得文獻(xiàn)85篇，去重后得到42篇；通過閱讀文題和摘要，初篩出27篇；通過閱讀全文進(jìn)一步篩選，最終納入17篇研究，均為國外文獻(xiàn)。國內(nèi)文獻(xiàn)由于存在設(shè)計欠合理、沒有對照藥物、臨床資料缺乏全文等原因未入選。共有5 588例患者接受了HSA治療，5 653例患者接受了其它膠體液或晶體液治療。符合要求的文獻(xiàn)及特征詳見表1。

2.2 納入文獻(xiàn)的臨床試驗及Meta分析結(jié)果

2.2.1 HSA對于危重患者病死率的影響 共檢索到符合要求的文獻(xiàn)11篇，異質(zhì)性檢驗表明結(jié)果間具有異質(zhì)性（P＜0.01，I2=66%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，結(jié)果見圖1。Meta分析結(jié)果顯示，納入文獻(xiàn)研究合并后的OR= 0.03，95%CI（-0.03～0.09），菱形位于垂直線右側(cè)，結(jié)合OR值說明，HSA治療危重患者時病死率較對照組（晶體液或其他膠體液）高。

該評價中由于Boldt等的研究[16-17，20-21]納入患者數(shù)量較少，為了評估結(jié)果的穩(wěn)定性，筆者排除了Boldt等的研究[16-17，20-21]，將其他研究再進(jìn)行合并分析，其結(jié)果如圖2所示，異質(zhì)性檢驗表明結(jié)果間具有異質(zhì)性（P＜0.01，I2=79%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，結(jié)果見圖2。Meta分析顯示，納入文獻(xiàn)研究合并后的OR=0.04，菱形位于垂直線右側(cè)，結(jié)合OR值說明HSA組治療危重患者時病死率較對照組（晶體液或其他膠體液）高，與總體結(jié)果一致。

2.2.2 HSA對危重患者并發(fā)癥發(fā)生率的影響 共檢索到符合的文獻(xiàn)7篇，異質(zhì)性檢驗表明結(jié)果間具有同質(zhì)性（P＞0.05，I2=43%），故采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果見圖3。Meta分析結(jié)果顯示，納入文獻(xiàn)研究合并后的OR= 0.66，95%CI（0.55～0.79），菱形位于垂直線左側(cè)，經(jīng)Z檢驗，兩組比較有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.01），結(jié)合OR值說明HSA在治療危重患者時并發(fā)癥發(fā)生率明顯低于對照組。

表1 納入Meta分析的17篇文獻(xiàn)研究特征及質(zhì)量評價

圖1 HSA與對照藥物對危重患者病死率影響的Meta分析森林圖

3 討論

Meta分析是對具備特定條件的、同課題的諸多研究結(jié)果進(jìn)行綜合分析的一類統(tǒng)計方法，主要用于隨機(jī)對照臨床試驗（RCT）結(jié)果的綜合分析。RCT研究方法在各種臨床療效考核的方法中具有最高的論證強(qiáng)度，能最真實地反映所研究藥物的臨床療效，高質(zhì)量的RCT分析結(jié)果被各國列為最高等級的證據(jù)，為循證醫(yī)學(xué)服務(wù)。本研究通過將檢索到的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，發(fā)現(xiàn)在危重患者中應(yīng)用HSA可以減少并發(fā)癥，但和對照組（晶體液或其他膠體液）相比，現(xiàn)有的證據(jù)不支持HSA能降低患者病死率。

圖2 排除Boldt研究后HSA與對照藥物對危重患者病死率影響的Meta分析森林圖

圖3 HSA與對照藥物對危重患者并發(fā)癥發(fā)生率影響的Meta分析森林圖

HSA具有增加循環(huán)血容量、維持血漿膠體滲透壓、結(jié)合與運輸血液中的小分子物質(zhì)等功能，因此有部分醫(yī)師習(xí)慣對病情危重、低蛋白血癥和營養(yǎng)不良的患者應(yīng)用HSA來提高患者的生存率。關(guān)于HSA對危重患者的療效評價，SAFE研究（saline versus albumin fluid evaluation）[6]是一個重要的里程碑，該研究是澳大利亞和新西蘭危重醫(yī)學(xué)會發(fā)起的一項大型雙盲隨機(jī)對照研究，是迄今為止評價HSA療效的規(guī)模最大的臨床研究。共納入6 997例患者，以病死率為主要終點指標(biāo)，比較HSA和0.9%氯化鈉溶液在危重患者液體復(fù)蘇中的作用。結(jié)果在28d的觀察期結(jié)束后，由于各種原因?qū)е翲SA組和對照組的患者病死率無明顯差異，兩組患者病死率分別為20.9%和21.1%（RR=0.99，95%CI 0.91～1.09）。綜合另外幾篇以病死率為終點指標(biāo)的文獻(xiàn)中，Meta分析的結(jié)果顯示菱形位于垂直線的右側(cè)，說明和晶體液或其他膠體液相比，目前的證據(jù)尚不支持HSA能降低患者病死率。其可能的主要原因有[23]：（1）應(yīng)用HSA快速擴(kuò)容后可致血容量明顯增加，因而可能導(dǎo)致患者心臟功能代償失調(diào)，發(fā)生肺間質(zhì)水腫；（2）在低血容量休克復(fù)蘇中應(yīng)用HSA可能影響鈉和水的排泄而加重患者腎功能衰竭；（3）HSA的抗凝和減少血小板的作用可能增加手術(shù)后或外傷患者的失血。

在評價HSA療效時，由于在重癥患者中并發(fā)癥發(fā)生率較高，并發(fā)癥的發(fā)生還可導(dǎo)致住院時間延長和費用增加，因此有時以并發(fā)癥的發(fā)生率作為指標(biāo)來評價HSA對于重癥患者的有效性。從圖3可見，納入HSA對于危重患者并發(fā)癥發(fā)生率影響的共有7篇文獻(xiàn)，Meta分析得出的森林圖中，最下方的菱形位于垂直線的左側(cè)，說明同對照組比較，HSA組的并發(fā)癥發(fā)生率較低。以上結(jié)果提示，HSA在多種臨床情況下有可能帶來益處，與晶體液相比，HSA可降低心臟手術(shù)、非心臟手術(shù)、腹水等患者的并發(fā)癥發(fā)生率，且含HSA的治療方案可改善腦損傷患者的預(yù)后[24]，這些效果可能是由于HSA比晶體液更能增加血管內(nèi)容積，維持膠體滲透壓，抗血小板聚集，而且HSA還能作為生物活性分子的運輸載體、作為藥物結(jié)合劑，以及作為自由基抗氧化劑。這也提示臨床不能完全排除HSA的應(yīng)用，而是應(yīng)進(jìn)一步深入研究，為各種臨床適應(yīng)證制訂最佳的治療方案。

正如所有的Meta分析一樣，本研究還存在著局限性，比如集中分析結(jié)果僅僅能證明所包括的研究結(jié)果是可靠的。在這些分析中，所進(jìn)行的研究方法的質(zhì)量評價則不一定是最佳的。在檢索文獻(xiàn)的過程中筆者發(fā)現(xiàn)，關(guān)于HSA用于危重患者的治療研究資料較多，但是具體到某一病種或大規(guī)模的高質(zhì)量RCT資料則較少，應(yīng)鼓勵臨床開展足夠的、設(shè)計良好的RCT進(jìn)一步研究。

綜上所述，本研究結(jié)果表明，與其他液體相比，HSA用于危重患者的治療并不能降低患者病死率，但在治療并發(fā)癥上有明顯優(yōu)勢。今后有必要對危重患者的特定病種進(jìn)行針對性的臨床試驗，以便指導(dǎo)HSA的臨床應(yīng)用。

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2014-02-13）

（本文編輯：胥昀）

浙江省藥學(xué)會醫(yī)院藥學(xué)科研基金項目（2012ZYY12）

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