朱韻甜 陳亦蛟 周大春

●論 著

不同麻醉及鎮(zhèn)痛方法對肺癌根治術(shù)患者細胞免疫功能的影響

朱韻甜 陳亦蛟 周大春

目的 比較兩種不同的麻醉及鎮(zhèn)痛方法對肺癌根治術(shù)患者細胞免疫功能的影響。 方法 將40例擇期剖胸肺癌手術(shù)患者分為兩組，分別行全憑靜脈麻醉聯(lián)合靜脈鎮(zhèn)痛（A組）與全麻復(fù)合硬膜外麻醉聯(lián)合硬膜外鎮(zhèn)痛（B組），比較兩組患者圍術(shù)期不同時點的T細胞亞群及NK細胞功能的變化。 結(jié)果 兩組除CD8+各指標術(shù)后均有所上升（P＜0．01）外，其他細胞學(xué)指標（CD3+，CD4+，NK細胞）術(shù)后均有所下降（P＜0．05或0．01）；B組各指標在術(shù)后72h基本恢復(fù)術(shù)前水平（均P＞0．05），但A組仍與術(shù)前有明顯差異（P＜0．05或0．01）。 結(jié)論 全麻復(fù)合硬膜外麻醉聯(lián)合術(shù)后硬膜外鎮(zhèn)痛是肺癌患者免疫功能干擾較小且恢復(fù)較快的一種麻醉方式。

全身麻醉 硬膜外麻醉 硬膜外鎮(zhèn)痛 細胞免疫

麻醉對免疫功能的影響一直受到關(guān)注。一方面，麻醉及其相關(guān)藥物對免疫活性細胞可產(chǎn)生直接作用，另一方面，麻醉也可作用于機體神經(jīng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)進而間接影響免疫系統(tǒng)。不同的麻醉方法或麻醉藥物對患者免疫功能可造成不同程度的影響。肺癌以及其它多種惡性腫瘤患者的外周血中NK細胞殺傷能力減弱，循環(huán)血中總的T淋巴細胞（CD3+）數(shù)目下降，T輔助細胞（CD4+）比T抑制細胞（CD8+）的比值降低，T細胞對抗原刺激的反應(yīng)能力減弱，提示肺癌患者自身的細胞免疫功能已嚴重受損。但是對于惡性腫瘤患者來說，麻醉和手術(shù)都往往勢在必行。為此，我們對兩種麻醉及鎮(zhèn)痛方法進行比較，并探討何種方法對免疫功能影響較小，旨在為臨床提供參考。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選擇2013-06—12浙江省腫瘤醫(yī)院40例擇期剖胸（非腔鏡）肺癌手術(shù)患者，男24例，女16例，年齡45～68歲，ASAⅠ～Ⅱ級，BMI均＜30。均無明顯心、肝、腎、凝血功能異常，免疫、內(nèi)分泌、循環(huán)系統(tǒng)均未見明顯異常，術(shù)前均未接受放化療治療，近期均未服用非甾體抗炎藥及激素類藥物或免疫抑制劑，脊柱無畸形。根據(jù)麻醉方法分為兩組：全憑靜脈麻醉聯(lián)合靜脈鎮(zhèn)痛（A）組，全麻復(fù)合硬膜外麻醉聯(lián)合硬膜外鎮(zhèn)痛（B）組，每組20例。A組男11例，女9例，年齡45～68（59±7）歲；BMI平均24±2.6；B組男13例，女7例，年齡45～68（58±6）歲；BMI平均23±2.2；兩組性別、年齡、BMI比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。患者均知情同意。

1.2 麻醉方法 入手術(shù)室穩(wěn)定5min后測血壓、心率、平均動脈壓（MAP）及末梢血氧飽和度（SpO2）作為基礎(chǔ)值。

1.2.1 A組 患者入手術(shù)室開通靜脈輸液通路后直接行全麻誘導(dǎo)，誘導(dǎo)藥物采用咪唑安定（0.05mg/kg）、瑞芬太尼（靶濃度6ng/ml）、丙泊酚（靶濃度6ug/ml），順阿曲庫銨（0.1～0.15mg/kg），雙腔氣管插管成功后連接麻醉機行機械通氣，雙肺通氣時潮氣量8～10ml/kg，呼吸頻率12～13次/min。進胸后改為單肺通氣，呼吸頻率較雙肺通氣時增加20%，潮氣量則減少20%。術(shù)中靶控輸注丙泊酚（靶濃度3～6ug/ml）和瑞芬太尼（靶濃度4～6ng/ ml），間斷注射順阿曲庫銨0.05mg/kg維持肌松，并予帕瑞昔布40mg輔助鎮(zhèn)痛，帕洛諾斯瓊0.2mg預(yù)防嘔吐。麻醉深度采用Aspect VISTA腦電監(jiān)測儀監(jiān)測，調(diào)整丙泊酚靶濃度，使腦雙頻指數(shù)（BIS）值維持在40～60。同時根據(jù)血流動力學(xué)指標調(diào)整瑞芬太尼靶濃度，以血壓和心率波動不超過基礎(chǔ)值上下20%為宜。手術(shù)結(jié)束前30min連接靜脈鎮(zhèn)痛泵（舒芬太尼3μg/kg，稀釋至150ml），予舒芬太尼負荷量5ml（0.1μg/kg），并開始背景輸注2ml/h，靜脈自控鎮(zhèn)痛設(shè)置：bolus 2ml，鎖定時間15min，在麻醉恢復(fù)室及病房按需給藥。

1.2.2 B組 患者入手術(shù)室建立靜脈輸液通路后行硬膜外穿刺，穿刺點選擇T7～T8，穿刺成功后頭側(cè)置管5cm，硬膜外給予1%利多卡因5ml作為試驗量，5min后測試麻醉平面，以痛覺消失平面在T4～T8為阻滯良好，且無全脊麻征象后，開始全麻誘導(dǎo)，方法同A組。完成體位安置，劃刀前硬膜外予0.375%羅哌卡因3～5ml，此后在手術(shù)過程中間隔30min追加1～2次，靜脈靶控輸注丙泊酚和瑞芬太尼，間斷注射順阿曲庫銨，其他術(shù)中用藥及麻醉深度和血流動力學(xué)指標調(diào)控同A組。待手術(shù)進入關(guān)胸階段（手術(shù)結(jié)束前約30min）最后再追加一次硬膜外羅哌卡因作為負荷量，然后連接硬膜外鎮(zhèn)痛泵（總量300ml，舒芬太尼3μg/kg，0.2%羅哌卡因，流速為4ml/h，硬膜外自控鎮(zhèn)痛設(shè)置：bolus為4ml，鎖定時間15min），在麻醉恢復(fù)室和病房按需給藥。

1.2.3 監(jiān)測值及用藥量記錄 術(shù)中每5min測血壓、心率、MAP、SpO2、BIS。SpO2維持在95%以上，低于95%退出本試驗。記錄手術(shù)時間、丙泊酚、瑞芬太尼和羅哌卡因用量。術(shù)后隨訪有無術(shù)中知曉，鎮(zhèn)痛效果采用VAS評分，0～10分，0分為無痛，＜3分為優(yōu)，3～4分為滿意，4～ 6分為有效，＞6分為無效。記錄使用鎮(zhèn)痛泵后引起的頭暈頭痛、惡心嘔吐、低血壓等不良反應(yīng)。

1.3 血液樣本處理 40例患者分別于4個時點：麻醉前（T0）、術(shù)畢（T1）、術(shù)后24h（T2）、術(shù)后72h（T3）取靜脈血，流式細胞儀分析采用Couter公司配套的System B系統(tǒng)軟件數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)，檢測淋巴細胞亞型。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS17.0統(tǒng)計軟件，測得計量資料以表示，不同時間點組內(nèi)比較及同一時間點組間比較均采用重復(fù)測量數(shù)據(jù)的方差分析，兩組術(shù)后隨訪鎮(zhèn)痛效果VAS評分采用資料差別的秩和檢驗。

2 結(jié)果

2.1 兩組手術(shù)時間和藥物用量的比較 見表1。

表1 兩組手術(shù)時間和藥物用量的比較

由表1可見，兩組患者手術(shù)時間及丙泊酚和羅哌卡因用量差異均無統(tǒng)計意義（均P＞0.05），但瑞芬太尼的用量兩組間比較有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05）。

2.2 兩組圍術(shù)期血流動力學(xué)及BIS值變化的比較 見表2。

表2 兩組圍術(shù)期血流動力學(xué)及BIS值變化的比較

由表2可見，兩組間各個時點心率、BP、MAP、SpO2及BIS值比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。

2.3 兩組術(shù)中知曉情況和術(shù)后鎮(zhèn)痛效果比較 術(shù)后隨訪兩組患者均無術(shù)中知曉。VAS評分為等級資料，采用資料差別的秩和檢驗，B組術(shù)后24h鎮(zhèn)痛效果VAS評分低于A組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

2.4 兩組患者T細胞亞群及NK細胞的變化 見表4。

表3 兩組術(shù)后24hVAS評分比較（例）

表4 兩組患者T細胞亞群及NK細胞的變化

由表4可見，兩組CD8+術(shù)后均有所上升，在術(shù)后24h升至最高（P＜0.01），其他細胞學(xué)指標術(shù)后均有所下降（P＜0.05或0.01）。其中，兩組CD3+、CD4+在術(shù)畢時降至最低（均P＜0.01），術(shù)后24h有所回升；兩組的CD4+/CD8+比值及NK細胞則在術(shù)后24h降至最低（P＜0.05或0.01）。A組的各項指標除NK細胞外，在術(shù)后72h仍與術(shù)前有統(tǒng)計學(xué)差異（均P＜0.01），而B組的各項指標在術(shù)后72h基本恢復(fù)與麻醉前無明顯差異（均P＞0.05）。A組與B組的CD3+、CD8+、CD4+/CD8+在術(shù)后72h均有統(tǒng)計學(xué)差異（均P＜0.05）。

3 討論

手術(shù)是腫瘤治療的一項重要手段。任何重大手術(shù)的圍術(shù)期都伴隨顯著的炎癥反應(yīng)，而導(dǎo)致免疫抑制的結(jié)果。其炎癥反應(yīng)發(fā)生的因素包括：手術(shù)應(yīng)激、麻醉藥物的使用、低體溫、機械通氣等等[1]。肺癌患者本身細胞免疫功能的抑制明顯[2]，而開胸手術(shù)創(chuàng)傷大，應(yīng)激強，使這類患者圍術(shù)期的免疫保護更為迫切。

有觀點認為開胸手術(shù)時，單純?nèi)珣{靜脈麻醉不能完全抑制應(yīng)激，但目前臨床仍在普遍使用。在此類手術(shù)中，麻醉和手術(shù)應(yīng)激對機體免疫功能造成的影響與全麻藥物的免疫抑制作用相疊加，可使患者本身免疫功能低下的情況進一步加劇。復(fù)合硬膜外麻醉可有效阻止傷害性刺激信號向中樞傳導(dǎo)，降低應(yīng)激反應(yīng)。大量臨床研究表明,全身麻醉復(fù)合硬膜外麻醉能夠減輕圍術(shù)期應(yīng)激反應(yīng),從而減輕免疫抑制[3-4]。本研究中兩組患者術(shù)畢及術(shù)后24hCD3+、CD4+、CD4+/CD8+及NK細胞各指標與麻醉前相比均下降，但組間差異并不明顯，這一結(jié)果可能的原因是剖胸手術(shù)應(yīng)激反應(yīng)大，手術(shù)時間長，麻醉用藥量大，故復(fù)合硬膜外麻醉的優(yōu)勢被掩蓋所致。但是，當上述影響因素逐漸消除，B組的免疫功能恢復(fù)較快，其CD3+、CD8+、CD4+/CD8+及NK細胞基本能夠在術(shù)后72h恢復(fù)到麻醉前水平，組間差異明顯。這一結(jié)論還與Mrako[3]、Gu[5]等對術(shù)后鎮(zhèn)痛研究的結(jié)論相一致，即術(shù)后靜脈鎮(zhèn)痛CD4+/CD8+比值下降程度和NK細胞的抑制作用較硬膜外鎮(zhèn)痛組明顯。

不同的麻醉及鎮(zhèn)痛方法，用藥必然也有差異。本研究兩組患者手術(shù)過程中均選用了丙泊酚聯(lián)合瑞芬太尼靶控輸注，術(shù)后鎮(zhèn)痛選用的阿片類藥物為舒芬太尼，而B組硬膜外用藥選擇的是羅哌卡因。丙泊酚具有抗炎、抗氧化、促進機體保護性免疫的作用。瑞芬太尼起效快，但作用時間短，停藥后5～10min鎮(zhèn)痛作用消失，術(shù)畢前開始加用舒芬太尼作為術(shù)后鎮(zhèn)痛的負荷量是我們常用的方法。舒芬太尼是一種強效阿片類鎮(zhèn)痛藥，但將它作為術(shù)后鎮(zhèn)痛用藥是否對免疫功能產(chǎn)生負面影響，目前仍存在爭議。近年來越來越多的研究表明，舒芬太尼對于機體的細胞免疫功能具有一定的保護作用，甚至不亞于目前公認對機體免疫影響較小的非阿片類藥物曲馬多[6-7]。羅哌卡因是一種新型長效酰胺類局麻藥，本研究中B組硬膜外采用0.375%羅哌卡因鎮(zhèn)痛，不僅減少了阿片類藥物的用量，也達到了滿意的鎮(zhèn)痛，還有利于免疫功能恢復(fù)。

當然，本研究還是存在一些缺陷，如無法設(shè)盲，兩組丙泊酚及瑞芬太尼的用藥量組間不完全一致。開胸手術(shù)創(chuàng)傷大時間長，對免疫的影響大，導(dǎo)致麻醉方法的不同對免疫的影響不能很好地突顯；研究周期較短，不同麻醉方法對患者遠期預(yù)后影響的研究還有待進行。

綜上所述，對于本身伴有嚴重的免疫功能低下的肺癌患者，選擇全麻復(fù)合硬膜外麻醉聯(lián)合術(shù)后硬膜外鎮(zhèn)痛，是免疫功能受干擾較小恢復(fù)較快的一種麻醉方案。

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（本文編輯：胥昀）

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（收稿日期：2014-06-25）

（本文編輯：沈昱平）

Effect of different methods of anesthesia and analgesia on cellular immune function in lung cancer surgery patients

Objective To investigate the effect of two different methods of anesthesia and analgesia on cellular immune function in patients underwent radical resection of pulmonary carcinoma．Methods Forty patients underwent elective thoracotomy lung cancer surgery were randomly divided into two groups．Patients were implemented either total intravenous anesthesia combined with intravenous analgesia(group A)or general anesthesia combined with epidural anesthesia and post-op-epidural analgesia(group B)．T cell subsets and NK cell function were compared within 72h after surgery． Results Except for the increase of CD8+(P＜0．01),postoperative CD3+,CD4+and NK cell were decreased(P＜0．05 or 0．01)in both groups．The indices recovered to the pre-op level in group B 72h after surgery(P＞0．05),but not in group A．Conclusion General anesthesia combined with epidural anesthesia and post-op epidural analgesia might be an effective anesthesia method with faster recovery and minor interference on the immune function of lung cancer patients．

General anesthesia Epidural anesthesia Epidural analgesia Cellular immunity

2014-08-05）

浙江省自然科學(xué)基金（Y2110421）

310016 杭州，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院麻醉科（朱韻甜為在職研究生，現(xiàn)在浙江省腫瘤醫(yī)院麻醉科工作）

周大春，E-mail：zhoudc86@163.com