楊靜

多糖藥物研究概況

楊靜

目的 了解多糖藥物的國(guó)內(nèi)研究概況。方法 查閱國(guó)內(nèi)文獻(xiàn), 總結(jié)、分析和歸納多糖的研究現(xiàn)狀。結(jié)果 多糖在化學(xué)、生物學(xué)、藥理學(xué)和藥物研究與開(kāi)發(fā)方面有較大的進(jìn)展。結(jié)論 多糖有很好的臨床發(fā)展應(yīng)用前景。

多糖；化學(xué)；生物學(xué)；藥理學(xué)；藥物開(kāi)發(fā)

多糖是10個(gè)以上單糖基通過(guò)甙鏈連接而成, 一般由幾百個(gè)甚至上千個(gè)單糖組成。最近一些年, 糖的研究發(fā)展迅速,國(guó)內(nèi)每年以發(fā)表200多篇文獻(xiàn)的速度在積累著成果, 涉及動(dòng)、植等的各個(gè)領(lǐng)域, 研究的范圍涉及分離純化、藥理學(xué)以及治療應(yīng)用等［1,2］。

1 多糖研究的重要性［1,3］

下面提出的幾點(diǎn), 顯示了多糖研究的重要性：①單糖、寡糖和多糖構(gòu)成的糖類物質(zhì)是生命存在和活動(dòng)的最基本的三類物質(zhì)：蛋白質(zhì)、核酸和糖類之一。②機(jī)體本身的組織、細(xì)胞等到的多糖, 具有雙方面的功能, 既是組織結(jié)構(gòu)的成分,又作為身體能量的來(lái)源, 同時(shí)在人體內(nèi)又是很活潑的生物化學(xué)物質(zhì)。③多糖中各單糖基的連接和排列是多種多樣和多而繁雜的, 使其可儲(chǔ)藏巨大的信息。在總體上化學(xué)家們?cè)u(píng)價(jià)它是天才和絕妙的簡(jiǎn)明信息箱。④一個(gè)由三種單糖組成的寡糖可以產(chǎn)生1056個(gè)異構(gòu)體, 一個(gè)含有4個(gè)特定糖基的四糖在理論上可以有3萬(wàn)多種異構(gòu)體, 多糖的信息含量遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于核酸和蛋白質(zhì)。⑤醫(yī)學(xué)研究的不斷發(fā)展糧的化學(xué)合成、結(jié)構(gòu)分析方法的進(jìn)步, 讓較多的學(xué)者對(duì)多糖在生命活動(dòng)中的傳遞有了新的認(rèn)識(shí)。使目前對(duì)多糖及其綴合物在生命活動(dòng)的調(diào)控、信號(hào)傳遞和辨別等方面學(xué)者們?cè)谡J(rèn)識(shí)上有較為統(tǒng)一的認(rèn)識(shí)。⑥多糖對(duì)細(xì)胞的作用, 主要通過(guò)激活巨噬細(xì)胞、活化T細(xì)胞、提高B淋巴細(xì)胞和NK細(xì)膩數(shù)量與活性、激活補(bǔ)體系統(tǒng)、誘生多種細(xì)胞因子等這些途徑, 作用于人體免疫系統(tǒng)。⑦近些年, 通過(guò)多種降解方法, 使多糖分子結(jié)構(gòu)發(fā)生的改變, 從而改變某些特性和功能, 顯著提高了活性。⑧到目前, 多糖的獨(dú)特免疫調(diào)節(jié)作用和幾乎無(wú)毒的特性, 在臨床中顯示出廣闊的前景。其抗腫瘤、抗放射、抗菌、抗病毒等作用已廣泛用于臨床, 香菇多糖、裂裥多糖、豬苓多糖和云芝肽糖、硫酸軟骨素等受到期臨床的好評(píng)。

2 多糖的化學(xué)研究［1,4］

多糖的構(gòu)形是多個(gè)單糖基在空間產(chǎn)生不同排列組合的總體結(jié)果。對(duì)多糖的多級(jí)結(jié)構(gòu)的研究, 能最終找出其結(jié)構(gòu)和功能的關(guān)系, 是深入了解多糖、改造多糖和開(kāi)發(fā)利用的基礎(chǔ),對(duì)藥物研究有極其重要的作用。由于目前的分析枝術(shù)水平還達(dá)不到相當(dāng)高度, 僅限于一級(jí)結(jié)構(gòu)的分析。目前的分析手段主要是有化學(xué)分析、物理分析、生物分析和酶學(xué)分析。

構(gòu)效分析的闡釋是多糖藥物學(xué)形成與建立的一個(gè)重要要素。多糖的構(gòu)效關(guān)系是深入了解多糖、改進(jìn)多糖、開(kāi)發(fā)多糖和利用多糖的基礎(chǔ), 也是多糖研究的難點(diǎn)。研究表明, 一般有活性的多糖其成分多由葡萄糖果分子組成, 大多具有C-6位帶支鏈的(1→3)-β葡聚糖結(jié)構(gòu), 多糖的活性與單糖間的甙鍵結(jié)合形式也有關(guān), 這種結(jié)構(gòu)與其抑制腫瘤的生長(zhǎng)有關(guān)。此外, 它還具有抗細(xì)菌、抗病毒和抗凝集作用。有些多糖需要形成一定的三維空間結(jié)構(gòu)才表現(xiàn)出活性。比如蘑菇多糖的三維螺旋結(jié)構(gòu)就是其活性的先決條件, 若加入尿素或二甲基亞砜, 使其分子的立體結(jié)構(gòu)改變, 則其活性喪失。支鏈對(duì)活性也產(chǎn)生影響, 將多糖進(jìn)行降解, 并加以硫酸化等進(jìn)行分子改造, 有利于生物活性的增強(qiáng)。多糖的分子量和它的體積有關(guān), 分子量大體積則相對(duì)增加, 這種情況影響它進(jìn)入人體內(nèi)產(chǎn)生藥理活性。不同的多糖產(chǎn)生生物學(xué)活性有一個(gè)最佳相對(duì)分子質(zhì)量范圍, 過(guò)大和過(guò)小都不利于其作用的發(fā)揮。分了量大其具有的活性信息量相對(duì)大, 但影響其發(fā)揮作用, 而過(guò)小則反之。

多糖的分析、純化是指多糖研究中獲取研究對(duì)象的過(guò)程。一般包括分離、純化和純度鑒定三步。其中分離純化是關(guān)鍵。多糖分離最簡(jiǎn)單的方法是溶劑抽提和乙醇沉淀, 不同的多糖提取所用的溶劑不同。但目前用得最多的方法為水解酶消化法和稀堿提取法。大多數(shù)多糖可采用一定溫度的水或稀堿液提取, 盡量避免酸性條件, 因會(huì)引起糖甙斷裂。有些生物材料在分離多糖前, 還需進(jìn)行脫脂和脫色處理。蛋白酶水解法是提取氨基多糖的理想方法, 蛋白酶作用的肽鍵范圍廣泛,使蛋白質(zhì)充分水解。多糖的純化就是將粗多糖中的雜質(zhì)去除后而獲得的單一的多糖組分, 一般是先脫蛋白質(zhì)后再去除小分子雜質(zhì)。多糖脫蛋白常用的方法有Sevag法、三氯醋酸法等；純化的方法有分部沉淀法、季銨鹽沉淀法、鹽析法和柱色譜法等方法。

3 多糖生物學(xué)研究進(jìn)展［3］

糖生物學(xué)是以生物大分子組成部分的糖鏈為研究對(duì)象,探索其作為生物信息分子在多細(xì)胞生物高層次生命活動(dòng)中的功能。目前, 對(duì)多糖及其綴合物在參與生命活動(dòng)調(diào)控、細(xì)胞通訊和信號(hào)識(shí)別方面存在比較一致的看法。糖蛋白中的糖鏈通過(guò)影響蛋白質(zhì)整體構(gòu)象, 對(duì)糖蛋白作用產(chǎn)生影響。它實(shí)際起免疫應(yīng)答、在結(jié)締組織中起“分子彈簧”、維持或抑制細(xì)胞生長(zhǎng)、促進(jìn)血管形成誘導(dǎo)軸生長(zhǎng)以及參與信號(hào)傳遞等作用。

4 多糖的藥理學(xué)研究進(jìn)展［5-7］

多糖的生物和藥理研究表明, 多糖具有抗腫瘤、抗炎、抗病毒、降血糖等作用。其他在抗衰老、降血脂、降血糖的作用方面, 多糖可增強(qiáng)冠動(dòng)脈流量與心肌供氧、降低血脂、預(yù)防動(dòng)脈硬粥樣硬化斑的形成。在中草藥方面, 人參、蟲(chóng)草、當(dāng)歸、竹蓀、冬蟲(chóng)夏草、靈芝、猴頭、銀耳、黑木耳等多糖的研究證明了在這些領(lǐng)域的美好前景。在生化制方面, 許多調(diào)節(jié)免疫因子如多種白介素、干擾素-γ等發(fā)揮了免疫調(diào)節(jié)作用, 已在治療上得到應(yīng)用。而且許多研究表明, 絕大多數(shù)多糖藥物使用安全, 幾乎無(wú)毒, 這是非常難得的。

5 多糖藥物的研究與開(kāi)發(fā)［3］

國(guó)內(nèi)的多糖研究, 已進(jìn)入臨床和上市的有絞股蘭多糖對(duì)失眠癥的治療, 冬蟲(chóng)夏草多糖治療乙肝, 分枝桿菌多糖治療支氣管哮喘, 枸杞多糖用于免疫調(diào)節(jié)和抗衰老, 牛膝多糖用于提高人體免疫功、抗疲勞、放射治療中提升和平衡白細(xì)胞,食用菌真菌多糖在癌癥、白血病、中風(fēng)中應(yīng)用, 胎盤脂多糖注射液臨床用于抗衰老等等。國(guó)外的研究機(jī)構(gòu)和公司因長(zhǎng)期積極的研制和開(kāi)發(fā)的強(qiáng)大力量, 可以大力開(kāi)發(fā)這類有前景的藥物。在好幾個(gè)領(lǐng)域如消炎、抗病毒和抗腫瘤方面處于領(lǐng)先的地位。目前的研究的狀況是分離了不少的多糖及其綴合物,由于其純度、空間構(gòu)象不清, 藥物無(wú)明確的特異性分子構(gòu)象,是一種非特異的治療, 療效受到限制。美國(guó)的公司應(yīng)用先進(jìn)的技術(shù)完成了甘草素糖結(jié)構(gòu)類似物的篩選, 為人工合成新型抗炎藥打下了基礎(chǔ)。歐盟對(duì)酶抑制劑的開(kāi)發(fā), 對(duì)艾滋病和乙肝的治療有了很好的前景。隨著研究的不斷深入, 多糖產(chǎn)品必將為一些疾病的診斷和治療開(kāi)辟一條有效途徑, 但要達(dá)到某些學(xué)者所預(yù)言的“21世紀(jì)將是糖的世紀(jì)。“還將有長(zhǎng)長(zhǎng)的路要走。

［1］ 姚新生.天然藥物化學(xué).第2版.北京:人民衛(wèi)生出版社, 2001: 63-69.

［2］ 楊模坤.中草藥的高分子活性成分.藥學(xué)通報(bào), 1981,16(11):29.

［3］ 劉吉成,牛英才.多糖藥物學(xué).北京:人民衛(wèi)生出版社, 2008:3-70.

［4］ 王東,林力,袁昌魯,等.車前子多糖含量的分析.中草藥, 2002,33(10):896.

［5］ 何學(xué)斌,薛存寬,杜于民,等.殼多糖抗腫瘤作用的實(shí)驗(yàn)研究.中成藥, 2003, 25(7): 564-567.

［6］ 楊明,王曉娟,于小紅,等.樹(shù)舌多糖對(duì)大鼠醋酸性胃潰瘍的保護(hù)作用.中國(guó)藥理學(xué)通報(bào), 2005,21(6):767.

［7］ 張敏,紀(jì)曉光,貝祝春,等.桑黃多糖抗腫瘤作用.中藥藥理與臨床, 2006,22(3):56.

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