王雅琴，徐望明，楊菁，謝青貞

（武漢大學(xué)人民醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心，武漢 430060）

自1984年P(guān)orter等［1］首次報(bào)道促性腺激素釋放激動(dòng)劑（GnRH－a）聯(lián)合促性腺激素（Gn）應(yīng)用于體外受精－胚胎移植（IVF－ET）獲得成功后，垂體降調(diào)節(jié)被廣泛應(yīng)用于IVF－ET超排卵的治療中。降調(diào)節(jié)的目的是通過使用GnRH－a抑制下丘腦－垂體－卵巢軸的激素分泌使患者體內(nèi)卵泡和激素水平處于相對靜止?fàn)顟B(tài)，從而獲得子宮內(nèi)膜及卵泡發(fā)育更好的同步化。但是，在臨床上也發(fā)現(xiàn)少部分患者反復(fù)降調(diào)后雌二醇（E2）水平仍高，為探討降調(diào)不佳的可能原因及治療對策，現(xiàn)將我院2007年1月至2013年6月間收治的3例基礎(chǔ)E2值升高，反復(fù)降調(diào)后E2值仍高的患者臨床資料進(jìn)行回顧性分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

一、臨床資料

例1 患者31歲，婚后2年不育，因男方嚴(yán)重少弱精子癥來我院要求IVF－ET治療。平素月經(jīng)周期25～37d，經(jīng)期4～6d，孕0產(chǎn)0。月經(jīng)周期D3查血卵泡刺激素（FSH）：3.86IU／L，黃體生成素（LH）：2.49IU／L，E2：655.1pmol／L，孕酮（P）：0.44nmol／L。B超提示右側(cè)卵巢內(nèi)1.3cm×1.0cm的強(qiáng)回聲，右側(cè)竇卵泡：直徑0.5cm×4，左側(cè)竇卵泡：直徑0.6cm×2，直徑0.5cm×3。給予口服避孕藥一月后復(fù)查血E2：673.4pmol／L即于D3給予GnRH－a（達(dá)菲林，博福－益普生，法國）3.75mg肌肉注射，30d后查血E2：603.9pmol／L，人絨毛膜促性腺激素（HCG）：0.0IU／L。復(fù)查B超提示右側(cè)卵巢內(nèi)1.3cm×1.1cm的強(qiáng)回聲光團(tuán)。遂行腹腔鏡手術(shù)探查，術(shù)中見右側(cè)卵巢內(nèi)有一1.3cm×1.1cm的包塊，切面為實(shí)性，快速冰凍切片提示為低度惡性病變，遂行患側(cè)附件切除術(shù)，術(shù)后病理報(bào)告為卵巢顆粒細(xì)胞瘤?；颊咝g(shù)后3月來院復(fù)查血E2：208.6pmol／L。

例2 患者29歲，自然流產(chǎn)后3年未育。2012年2月曾在外院行卵泡監(jiān)測提示有優(yōu)勢卵泡并排卵，同年6月在外院行子宮輸卵管造影提示雙側(cè)輸卵管炎，遂來我院IVF－ET治療。既往無特殊疾病史，無特殊飲食習(xí)慣及服藥史。平素月經(jīng)周期26d，經(jīng)期5～7d，孕1產(chǎn)0流1，體重指數(shù)（BMI）：21.6。輔助檢查：男方精液密度及活力正常；女方月經(jīng)周期D2FSH：7.75U／L，LH：4.67U／L，E2：664.4pmol／L；B超示：左側(cè)竇卵泡：直徑0.8cm×1，直徑0.7cm×1，直徑0.5cm×3；右側(cè)卵巢內(nèi)可見1.0cm×0.9cm的低回聲（巧克力囊腫？），右側(cè)竇卵泡：直徑0.5cm×5。D21查血P：48.15nmol／L，給予GnRH－a（達(dá)必佳，輝凌，瑞士）3.75mg肌肉射注，50d后復(fù)查血E2：650pmol／L，F(xiàn)SH：3.73IU／L，LH：0.72IU／L，HCG：0.0IU／L，再次給予達(dá)必佳3.75mg肌肉注射，30d后復(fù)查血 E2：607.6pmol／L，B 超提示右側(cè)卵巢內(nèi)1.1cm×1.0cm的低回聲，腫瘤標(biāo)志物陰性，行經(jīng)陰道右側(cè)卵巢囊腫穿刺術(shù)，術(shù)中抽出2ml巧克力樣粘稠液體。再次給予第3次GnRH－a（達(dá)菲林，博福－益普生，法國）3.75mg肌肉注射，并在注射第3次GnRH－a后的每隔一周復(fù)查血E2，連續(xù)4次E2值均波動(dòng)在585.6～662.5pmol／L之間，遂停止降調(diào)。2月后自然周期動(dòng)態(tài)監(jiān)測卵泡生長情況：D3血 E2：581.9pmol／L，睪酮（T）：1.84nmol／L，P：0.38nmol／L，泌乳素（PRL）：0.86nmol／L，查甲狀腺五項(xiàng)正常，尿17羥、17酮正常，雙腎及腎上腺彩超無異常。子宮附件B超示右側(cè)卵巢內(nèi)1.0cm×0.9cm的低回聲。D12B超提示右側(cè)卵泡1.4cm×1.5cm，D14B超示雙側(cè)卵巢無優(yōu)勢卵泡，D18查E2：629.5pmol／L，P：25.1nmol／L。次月給予微刺激方案，D3給予克羅米芬片100mg／d×5d，D8～D10給予人絕經(jīng)期尿促性腺激素（HMG，珠海麗珠醫(yī)藥）150IU／d×3d，D11復(fù)診根據(jù)超聲及性激素結(jié)果調(diào)整藥量，待兩個(gè)以上卵泡平均直徑＞18 mm后注射HCG 10，000IU，36h后取卵。共獲卵2個(gè)，IVF受精1個(gè)，D2ET 4B一個(gè)，ET后12d查血HCG示未孕。

例3 患者34歲，自然流產(chǎn)后4年未育。平素月經(jīng)周期20～60d，B超提示多囊卵巢。2010年因子宮輸卵管造影提示雙側(cè)輸卵管炎在外院行腹腔鏡下雙側(cè)輸卵管疏通術(shù)＋雙側(cè)卵巢打孔術(shù)＋子宮內(nèi)膜異位灶電凝術(shù)＋盆腔粘連分離術(shù)，術(shù)后曾予克羅米芬促排卵3個(gè)周期均未孕，擬診為“輸卵管炎、多囊卵巢綜合征、子宮內(nèi)膜異位癥”在我院行IVFET治療。既往孕1產(chǎn)0流1。BMI：21.6。輔助檢查：D2血 FSH：8.52U／L，LH：12U／L，E2：637.4pmol／L，T：1.74nmol／L。B超示左側(cè)竇卵泡：直徑≤0.5cm×12。右側(cè)竇卵泡：直徑≤0.5cm×13。男方精液濃度及活力正常。D3給予口服避孕藥＋長方案降調(diào)（達(dá)菲林，0.1mg／支）15d后復(fù)查血 E2：422.4pmol／L，LH：0.86U／L，F(xiàn)SH：2.97U／L，P：1.68nmol／L；竇卵泡：直徑0.5cm×12／側(cè)，再次肌肉注射3.75mg達(dá)菲林，30d后復(fù)查血E2：391.9pmol／L，LH：0.18U／L。遂給予 u－FSH（麗申寶，珠海麗珠醫(yī)藥）150U＋HMG75U促排卵，根據(jù)卵泡大小和性激素結(jié)果調(diào)整用量，在2／3以上卵泡平均直徑達(dá)16mm后注射國產(chǎn)HCG（珠海麗珠醫(yī)藥）10，000U，36h后取卵。共獲卵12個(gè)，IVF受精8個(gè)，D3ET 8B×2個(gè)，冷凍8B×3個(gè)，ET后12d血HCG：606.4IU／L，ET后30dB超示宮內(nèi)孕囊，現(xiàn)孕7月（單胎）。

二、討論

1.基礎(chǔ)血清E2增高的可能機(jī)制：本文中3例患者的一個(gè)共同特征表現(xiàn)為基礎(chǔ)血清E2值明顯增高。卵巢是雌激素的合成主要器官，血清E2主要來源于卵巢顆粒細(xì)胞，被視為卵巢儲(chǔ)備功能的直接指標(biāo)之一。研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)基礎(chǔ)FSH正常而E2升高時(shí)，往往提示卵巢儲(chǔ)備功能減退［2］。Smotrich等［3］研究顯示，當(dāng)月經(jīng)周期D3E2＞292.8pmol／L時(shí)，無論年齡與FSH水平如何，在促排卵的過程中，會(huì)因卵巢反應(yīng)低或無反應(yīng)而使周期取消率上升，臨床妊娠率下降。由于E2直接反映卵泡發(fā)育狀況，故當(dāng)患者卵泡發(fā)育與月經(jīng)周期不同步，在月經(jīng)周期的早期出現(xiàn)卵泡提前發(fā)育時(shí)，亦可出現(xiàn)血清E2值的升高［4］。此外，當(dāng)前一周期黃體未退化或退化不全時(shí)也可在早卵泡期出現(xiàn)血清E2值的增高，但此時(shí)多伴P值的升高。應(yīng)當(dāng)注意的是，婦女妊娠早期也可表現(xiàn)為血清E2水平升高、FSH及LH水平降低。

卵巢功能性腫瘤是一類具有內(nèi)分泌活性的特殊腫瘤［5］，其中，能分泌雌激素的卵巢顆粒細(xì)胞瘤的發(fā)生率約占卵巢功能性腫瘤的80%，臨床上可表現(xiàn)為異常子宮出血，附件包塊等［6］。本文例1患者GnRH－a降調(diào)后E2不降，超聲發(fā)現(xiàn)卵巢內(nèi)異?；芈?，手術(shù)后病理證實(shí)為卵巢顆粒細(xì)胞瘤，術(shù)后復(fù)查血清E2值恢復(fù)正常。除卵巢功能性腫瘤外，某些腺垂體以外的癌組織（如肺癌、胸腺癌等）也可分泌異源性促性腺激素，從而導(dǎo)致雌激素生成增多［7］。此外，雌激素還可來源于內(nèi)分泌腺體以外的組織（如肝臟、肌肉和脂肪）中的轉(zhuǎn)化［8］。當(dāng)患者合并肝硬化、甲狀腺功能亢進(jìn)及系統(tǒng)性紅斑狼瘡等疾病時(shí)，由于患者體內(nèi)貯脂細(xì)胞功能受損和性激素結(jié)合球蛋白合成減少從而可能導(dǎo)致雌激素滅活減弱和游離雌激素生成增多；對于過于肥胖的患者，由脂肪組織將雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素的生成增多也可導(dǎo)致雌激素水平相對升高。

2.反復(fù)降調(diào)后E2下降不佳的可能原因：GnRH－a降調(diào)節(jié)的機(jī)制是通過與垂體GnRH受體結(jié)合而抑制FSH、LH的分泌，從而抑制卵巢分泌雌、孕激素。傳統(tǒng)的降調(diào)標(biāo)準(zhǔn)一般將血清E2值控制在183pmol／L以下［9］，而本文中3例患者在反復(fù)降調(diào)節(jié)后E2值仍在366pmol／L以上，明顯未達(dá)降調(diào)標(biāo)準(zhǔn)。理論上反復(fù)GnRH－a降調(diào)，特別是全量長效GnRH－a降調(diào)后雌激素水平會(huì)明顯下降。但如果患者增高的雌激素來源于腺外轉(zhuǎn)化，則可能由于GnRH－a無法直接作用于病灶靶點(diǎn)而使降調(diào)效果受限。Maxwell等［10］亦報(bào)告，對卵巢性索間質(zhì)瘤用GnRH做內(nèi)分泌治療時(shí)效果不佳。

3.基礎(chǔ)E2升高患者反復(fù)降調(diào)不佳的治療策略：對反復(fù)降調(diào)后E2水平仍高的患者，應(yīng)積極尋找原因，排除患者是否存在雌激素腺外轉(zhuǎn)化增加及卵巢功能性腫瘤等疾病的可能。應(yīng)詳細(xì)對患者進(jìn)行專項(xiàng)體格檢查，如患者的體型、體重、皮下脂肪分布特點(diǎn)及有無高雄激素體征等。例3為多囊卵巢綜合征患者，存在高LH血癥及高雄激素體征，分析患者反復(fù)降調(diào)后雌激素水平有一定程度下降是否得益于通過GnRH－a抑制LH分泌使雄激素生成減少從而部分抑制雌激素的生成有關(guān)。對反復(fù)降調(diào)不佳的患者應(yīng)注意子宮附件的超聲影像學(xué)變化，觀察有無提前發(fā)育的卵泡，卵巢內(nèi)有無異?；芈暤?。對超聲發(fā)現(xiàn)卵巢內(nèi)的異常包塊，應(yīng)檢查血腫瘤標(biāo)志物，必要時(shí)考慮腹腔鏡手術(shù)探查排除卵巢腫瘤的可能。應(yīng)詳細(xì)詢問患者既往疾病史，行雙側(cè)腎臟、腎上腺及甲狀腺彩超，測定患者甲狀腺及腎上腺功能排除甲狀腺、腎上腺疾病等。對育齡婦女應(yīng)行血HCG排除妊娠可能。此外，還要仔細(xì)詢問患者平素飲食習(xí)慣及服藥史等，排除因外源性攝入過多雌激素藥物及含雌激素的保健品導(dǎo)致雌激素水平升高的可能。

理論上高水平的E2（366～732pmol／L）可通過負(fù)反饋機(jī)制抑制垂體FSH及LH分泌從而抑制排卵。但本觀察中例2和例3均為繼發(fā)不育，且例2患者連續(xù)動(dòng)態(tài)監(jiān)測均顯示有卵泡的發(fā)育及P值的升高，臨床上也曾有報(bào)道卵巢顆粒細(xì)胞瘤合并妊娠的病例［11］，這是否提示機(jī)體在長期適應(yīng)相對高水平雌激素的特殊狀態(tài)下仍有可能進(jìn)行自我調(diào)節(jié)發(fā)生排卵。對于在反復(fù)降調(diào)效果不佳同時(shí)又未能發(fā)現(xiàn)明確原因的情況下能否啟動(dòng)Gn促排卵，既往研究［12］認(rèn)為，卵泡期高水平的雌激素對IVF－ET中的胚胎著床和妊娠會(huì)帶來不利影響，但本文例3患者長方案改超長降調(diào)后因雌激素水平較前有一定程度下降，適時(shí)啟動(dòng)Gn促排卵獲卵12個(gè)并成功妊娠，這是否提示對此類患者盡管降調(diào)未達(dá)標(biāo)，但綜合評估并適時(shí)給予促排卵仍有可能成功獲卵并妊娠。對此類患者的治療目前尚需不斷摸索，仍需要進(jìn)一步擴(kuò)大臨床樣本、長期觀察并積累臨床經(jīng)驗(yàn)。

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