徐曉航，張少娣，張翠蓮

（鄭州大學人民醫(yī)院生殖醫(yī)學研究所 450003）

促排卵是輔助生殖技術(shù)中非常關(guān)鍵的環(huán)節(jié)，包括誘發(fā)排卵和控制性促排卵（COS）。目前常用的促排卵藥物有克羅米芬（CC）及促性腺激素（Gn）。20世紀90年代起，CC的外周抗雌激素作用引起了人們關(guān)注，如子宮內(nèi)膜薄、宮頸粘液質(zhì)量差、輸卵管蠕動抑制等，以及使用CC后較高的卵巢過度刺激綜合征（OHSS）和多胎妊娠的發(fā)生率，推動廣大學者積極尋找CC的替代藥物。2000年Mitwally和Casper［1－2］首次提出芳香化酶抑制劑來曲唑（LE）具有促排卵的功效，并報道在無排卵的多囊卵巢綜合征（PCOS）患者及CC抵抗患者中，LE具有和CC相似的促排卵作用。目前LE在臨床上廣泛應用于乳腺癌等雌激素依賴性疾病的治療，但藥物說明書中適應癥并不包括促排卵，對于LE能否應用于促排卵，進而替代CC成為一線藥物，尚未達成共識。本文將對LE在誘導排卵、體外受精／卵胞漿內(nèi)單精子注射－胚胎移植（IVF／ICSI－ET）及生育力保存中促排卵作用的安全性及有效性進行分析。

一、LE的化學結(jié)構(gòu)與藥理作用

1.LE的化學結(jié)構(gòu)及藥代動力學：LE為人工合成的三苯三唑類衍生物，化學名為1－［雙（4－氰基苯基）甲基］－1，2，4－三氮唑，分子式：C17H11N5，分子量：285.31，是具有高度特異性的第3代非甾體類芳香化酶抑制劑?？诜﨤E后，藥物很快在胃腸道吸收，1h可達最高血藥濃度，廣泛分布于全身各組織；其半衰期較短（45h左右），10d左右可完全代謝，生物利用度高，幾乎所有代謝產(chǎn)物通過腎臟排出。

2.LE的藥理作用與促排卵機制：芳香化酶是雄激素向雌激素轉(zhuǎn)化過程中的限速酶，LE通過與內(nèi)源性底物競爭芳香化酶位點，可逆性阻斷雄烯二酮和睪酮向雌酮及雌二醇（E2）轉(zhuǎn)化，從而降低雌激素水平，廣泛作用于卵巢、周圍組織及腦中，從中樞及外周發(fā)揮作用。

一方面，外周血及局部組織中雌激素水平下降，解除了E2對下丘腦－垂體性腺軸的負反饋，促進Gn釋放，出現(xiàn)卵泡刺激素（FSH）釋放高峰，刺激卵泡募集、發(fā)育。由于LE半衰期較短，卵泡生長發(fā)育后E2水平恢復，抑制FSH過量釋放，卵泡生長、優(yōu)勢卵泡選擇及小卵泡閉鎖得以正常進行，保證了單卵泡生長和排卵［3］。另一方面，卵巢內(nèi)雄激素短暫蓄積，促進卵泡顆粒細胞表面FSH受體表達，提高卵泡對FSH敏感性。有研究報道，靈長類動物中，雄激素通過增加早卵泡期FSH受體表達，促進卵泡發(fā)育及雌激素合成［4］。此外，卵泡中蓄積的雄激素刺激胰島素樣生長因子及多種內(nèi)分泌、旁分泌因子分泌，協(xié)同促進卵泡生長［5－6］。

二、LE在促排卵中的應用

LE最早應用于絕經(jīng)后的乳腺癌患者，在一線治療、新輔助治療及后續(xù)強化治療中，臨床療效顯著。后研究發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜異位癥患者芳香化酶細胞色素P450mRNA往往異常高表達，治療過程中LE在縮小病灶體積、改善內(nèi)膜容受性方面的價值已得到證實［7－9］。此外，LE在子宮腺肌癥［10］、子宮平滑肌瘤［11］、子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤［12］，以及藥物流產(chǎn)［13］中的應用亦有報道。自 Mitwally和 Casper［1－2］首次提出LE具有促排卵效用后，其促排卵作用逐漸受到廣大學者的關(guān)注，并展開了大量研究。

1.LE在誘導排卵中的應用：LE具有促進單卵泡發(fā)育，對子宮內(nèi)膜容受性影響小，降低外源性Gn用量的特點，在以PCOS為代表的排卵障礙患者中積累了豐富的研究。

CC是PCOS促排卵治療中的一線藥物，通過占據(jù)雌激素受體，阻礙下丘腦對雌激素的識別，解除雌激素的負反饋作用，誘發(fā)卵泡發(fā)育。有研究通過薈萃分析報道，無論是首次接受治療還是既往存在CC抵抗的PCOS患者，與單獨使用CC相比，單獨使用LE后排卵率顯著提高（P＜0.0001）［14－15］，盡管獲卵數(shù)及雌激素水平下降，但妊娠率、活產(chǎn)率、流產(chǎn)率等無顯著性差異。有臨床對照研究亦提出相似結(jié)論［16］。對需行宮腔內(nèi)人工授精（IUI）且存在CC抵抗的PCOS患者，LE也是適合的誘導排卵藥物，尤其是基礎雌激素＞60pg／ml（220.2pmol／L）時［17］。Abu Hashim等［18］研究發(fā)現(xiàn)對不明原因性不育者月經(jīng)周期第3天（D3）予以LE（5mg）或CC（100mg）聯(lián)合Gn促排卵，每IUI周期妊娠率、活產(chǎn)率、流產(chǎn)率及累積妊娠率相似。對于輕、中度子宮內(nèi)膜異位癥患者，采用CC或LE誘導排卵后行IUI，有相似的臨床結(jié)局［19］。對于CC抵抗的PCOS患者，LE（5 mg／d）組誘發(fā)排卵與人絕經(jīng)期促性腺激素（HMG，75U／d）組相比，排卵率、妊娠率、流產(chǎn)率相似，多胎妊娠、OHSS發(fā)生率顯著降低［20］。

LE半衰期短，避免了CC對雌激素受體的長期損耗，在改善子宮內(nèi)膜厚度、宮頸粘液狀況、單卵泡發(fā)育方面更有優(yōu)勢，并能降低Gn用量，從而降低治療費用及OHSS、多胎妊娠的風險，因此LE應該具有和CC或Gn相同甚至更好的誘導排卵效果，尤其是對存在CC抵抗的患者。但目前鮮有LE作為一線促排卵藥物的高質(zhì)量臨床研究報道，尚缺乏LE改善PCOS患者臨床結(jié)局的直接證據(jù)，因此LE作為一線促排卵藥物使用的確定性尚需大樣本高質(zhì)量的研究進行驗證［21］，并積極展開圍繞臨床結(jié)局的相關(guān)研究。

2.LE在卵巢低反應（POR）患者IVF／ICSI周期及黃體期促排卵中的應用：POR患者常出現(xiàn)對促排卵藥物反應不良導致獲卵數(shù)少，如何提高POR患者的促排卵效果一直困擾著生殖領域臨床醫(yī)生。近年來，隨著微刺激方案引入IVF／ICSI周期，LE開始得到應用。有研究報道，應用LE后，患者的胚胎種植率、臨床妊娠率均有提高，Gn使用量降低［22］，提示芳香化酶抑制劑如LE對改善POR患者的臨床妊娠結(jié)局是有益的［23］。

LE在POR患者卵泡期的應用：最大限度減少卵巢低反應、降低治療成本是POR患者臨床方案選擇的目標。和改良超長方案和小劑量長方案相比，LE（2.5～5.0mg／d×5d）聯(lián)合 HMG（75U／d）方案在成本效益比及周期可重復性方面具有優(yōu)勢［24］。LE／促性腺激素釋放激素拮抗劑方案（GnRH－ant）與低劑量促性腺激素釋放激素激動劑（GnRH－a）方案相比，LE／拮抗劑組Gn用量、刺激天數(shù)顯著下降，臨床妊娠率和取消率兩組相似［25］。相較于短方案，LE方案可以降低Gn用量，但妊娠率并無提高［26］。微刺激方案中，LE聯(lián)合Gn和CC聯(lián)合Gn相比，人絨毛膜促性腺激素（HCG）日E2水平顯著降低，獲卵數(shù)升高，而受精率、生化妊娠率、取消率相似［27］。盡管潛在的混雜因素無法完全避免，進一步的試驗研究仍表明聯(lián)合使用LE可以作為有效的促排卵方案應用于POR患者［28］。并有研究發(fā)現(xiàn)，延長LE的使用時間能夠減少Gn劑量，降低每周期花費［29］。但應注意LE并未改善周期活產(chǎn)率，且避免雌激素受體長期損耗所帶來的各種優(yōu)勢亦缺乏足夠的證據(jù)支持。

LE在黃體期促排卵中的應用：最近，有學者提出一種全新的LE促排卵方案：黃體期促排卵。不同于傳統(tǒng)方案，該方案在自然周期排卵后，啟動卵巢刺激，一方面，黃體期促排卵不會出現(xiàn)自發(fā)的黃體生成素（LH）峰，避免LH峰提前出現(xiàn)，影響卵泡發(fā)育；另一方面，可減少OHSS發(fā)生。Kuang等［30］對242例IVF／ICSI助孕的婦女進行了黃體期促排，若排卵日后1～3d仍有＜8mm的小卵泡，每日予LE（2.5mg）聯(lián)合 HMG（225U），至主導卵泡直徑達18mm時予以GnRH－a誘導排卵，取卵后擇期行凍融胚胎移植（FET）。結(jié)果顯示，平均每位納入者獲優(yōu)質(zhì)胚胎4.8枚，且未出現(xiàn)早發(fā)LH峰及中重度OHSS病例。FET周期中，妊娠率、持續(xù)妊娠率、種植率分別為55.46%、48.91%及40.37%。提示應用LE行黃體期卵巢刺激在IVF／ICSI周期中是可行的，并且具有較好的妊娠結(jié)局。

3.LE在癌癥患者生育力保存中的應用：隨著卵子及胚胎冷凍技術(shù)的日益完善，部分癌癥患者能夠在進行化療前，以卵子或胚胎的形式將生育力保留。LE現(xiàn)已應用于雌激素依賴性腫瘤（如乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌等）患者以保存生育能力為目的的卵巢刺激周期中［31］。有研究表明LE能夠顯著降低雌激素暴露水平及GnRH－a的扳機劑量，且不增加腫瘤再發(fā)的風險［32－33］。Turan 等［34］回顧性分析了以生育力保存為目的的卵巢刺激周期數(shù)與臨床結(jié)局的關(guān)系，認為連續(xù)進行2次卵巢刺激周期以增加獲卵數(shù)及優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)是安全可行的。

鑒于癌癥患者的特殊性，有學者提出隨時啟動的促排卵方案用于緊急生育力保存，即無論處于月經(jīng)周期的任何階段，隨時開始卵巢刺激。研究發(fā)現(xiàn)，使用LE聯(lián)合重組FSH隨時啟動周期并不影響受精率及可利用胚胎數(shù)［35］。因而隨時啟動的卵巢刺激方案能夠使更多的癌癥患者有機會進行生育力保存，并且不影響后續(xù)治療的進程。

目前LE在IVF／ICSI周期中的應用價值值得肯定，但使用方案尚未形成共識，使用劑量、持續(xù)時間及配伍尚存在較大差異。LE的使用急需規(guī)范化的指南進行指導，使用劑量及持續(xù)時間有待確切性的證據(jù)，在腫瘤患者生育力保存中的應用更需要長期隨訪的大樣本研究進一步探討驗證。

三、LE促排卵的安全性評估

芳香化酶抑制劑LE作為一種新興的促排卵藥物，有關(guān)其安全性的研究還較欠缺。使用LE促排卵后的副反應以惡心、骨痛、潮熱、頭疼和體重增加為主。Biljan等［36］2005年的一項報告指出經(jīng)LE促排卵后出生的新生兒先天性心臟病及運動異常的發(fā)病率高于自然受孕的正常人群的后代。雖然該結(jié)論很快因患者年齡偏大，雜志權(quán)威性不足遭到抨擊，但是有關(guān)LE安全性尤其致畸作用的擔憂一直未能消除。

2006年一項多中心研究認為服用CC或LE后，新生兒主要和次要先天畸形的發(fā)生率無明顯差別，LE應用后先天性心臟病的發(fā)病率與一般群體相似［37］。而既往研究表明使用CC后發(fā)生先天缺陷的風險增加［38］，相較而言，LE似乎有降低先天性心臟病發(fā)生的趨勢［37］。Casper等［39］認為經(jīng)LE促排后的新生兒，無論是總體先天異常發(fā)生率還是特定先天性疾?。ㄈ缦忍煨孕呐K病、運動系統(tǒng)疾病等）的發(fā)病率均無增加的風險。

LE用于促排卵的時間尚短，缺乏胎兒遠期安全性的資料，近來，有兩項多中心大樣本的臨床研究正在進行，均由美國國家兒童健康和人類發(fā)展研究所（NICHD）發(fā)起，一項是針對Ⅱ型PCOS患者（卵巢多囊樣改變及稀發(fā)排卵或無排卵）使用CC或LE促排的雙盲隨機分組試驗［40］，目前已納入750對不育夫婦，建立完善的數(shù)據(jù)庫，樣本基線特征匹配良好，并且發(fā)現(xiàn)肥胖、不育及代謝指標異常的密切關(guān)系［41］；另一項研究則是比較CC和LE對IUI及多胎妊娠的影響，旨在為CC及LE與妊娠結(jié)局的關(guān)系提供確切可信的證據(jù)［42］。期待這兩項研究能為LE促排卵作用及其應用安全性提供更有效的證據(jù)。

綜上所述，LE在促排卵方面至少和CC、Gn一樣有效且可能有更大的優(yōu)勢，同時具有價格低廉、減少多胎妊娠率的優(yōu)點。然而，將LE作為一線促排卵藥物，其對卵子及胚胎質(zhì)量、胚胎種植、臨床結(jié)局的影響、是否存在致畸作用等尚缺乏大樣本的臨床研究，缺乏循證醫(yī)學證據(jù)。但作為一種新興的促排卵藥物，LE的有效性及安全性還是得到了初步認可，值得進行更深入地探討和研究。

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