陳國薇，張 超，董慶利，吳淑燕，劉 箐*

(上海理工大學(xué)醫(yī)療器械與食品學(xué)院，上海 200093）

noxs基因：病原菌菌膜形成及毒力調(diào)控的潛在靶點

陳國薇，張 超，董慶利，吳淑燕，劉 箐*

(上海理工大學(xué)醫(yī)療器械與食品學(xué)院，上海 200093）

noxs基因介導(dǎo)產(chǎn)生的活性氧（reactive oxygen species，ROS）是動植物細胞中普遍存在的“脅迫應(yīng)答信號分子”。有研究表明細菌中也存在類似的noxs基因，當(dāng)病原細菌面臨不良生存環(huán)境時，該基因被激活并通過產(chǎn)生ROS來調(diào)控菌膜形成和細菌毒力因子，本文對noxs基因及其介導(dǎo)產(chǎn)生的ROS在此過程中的作用予以綜述。

noxs基因；菌膜形成；毒力調(diào)控

細菌菌膜（bacterial biofilm，BF）是多數(shù)細菌在感受到不良生存環(huán)境后，就近聚集黏附于固相載體，并分泌多糖基質(zhì)、纖維蛋白、脂質(zhì)蛋白等將其包繞其中形成空間立體結(jié)構(gòu)，用于抵抗不良環(huán)境的細菌聚集膜樣物，作為一種細菌的“抗逆生存狀態(tài)”，BF具有應(yīng)對不利生存環(huán)境、逃避免疫細胞吞噬、對抗抗生素等抗逆功能，是細菌擴散、抗藥性產(chǎn)生的重要原因之一[1-2]。值得關(guān)注的是脅迫環(huán)境下，具有較好形成BF能力的細菌，在環(huán)境脅迫解除后，BF釋放的浮游菌，因經(jīng)過“惡劣環(huán)境”篩選，表現(xiàn)出更強的抗藥性和致病力[3]。在食品中，形成BF是食源性致病菌在加工、運輸、儲存環(huán)節(jié)，應(yīng)對殺菌劑、射線、高溫、冷凍等脅迫的“生存策略”，處于BF狀態(tài)的食源性致病菌隨食品或運輸工具蔓延傳播，不僅提高了致病菌傳播風(fēng)險，而且由于BF的“包裹”導(dǎo)致致病菌漏檢，對食源性致病菌檢測及風(fēng)險評估的準(zhǔn)確性帶來影響；在臨床醫(yī)學(xué)，致病菌因形成BF逃逸免疫細胞識別及產(chǎn)生抗藥性，形成久治不愈甚至伴隨終身的“菌膜病”，如綠膿桿菌、克雷伯肺炎桿菌引起的慢性呼吸道感染，金黃色葡萄球菌引起的骨髓炎等慢性疾??；另外，人體各種感染性結(jié)石、蛀牙，也是因為BF形成后表面沉積草酸鈣而成，體內(nèi)人工置留物如起博器、人工瓣膜、支架等表面的BF，會直接影響器械壽命[4]。

細菌BF形成，是“環(huán)境脅迫-存活細菌BF形成-細菌生存”這樣一個周而復(fù)始的自然選擇過程。近年來環(huán)境污染、抗生素濫用等“細菌生存環(huán)境”的日益惡化，大大加快了這一自然選擇的進程。BF形成的生物學(xué)本質(zhì)是“信號感應(yīng)-基因調(diào)控-蛋白表達-菌膜形成”這樣一個連續(xù)的生物學(xué)事件，因此從BF形成分子機理入手，探討B(tài)F形成過程的“關(guān)鍵控制點”成為BF研究的重要方向。以“bacterial biofilm”為關(guān)鍵詞，在PubMed共搜索到12 058篇文獻，其中2010～2013年4 a文獻多達4 802篇，占1981年BF正式被報道以來全部文獻的40%（2013年2月27日檢索），進一步文獻分析發(fā)現(xiàn)，近年有關(guān)細菌BF的研究，大量集中在BF形成機制、毒力相關(guān)基因表達調(diào)控，及以BF為靶點的新型抗生素研制等方面。

還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase，NAD(P)H oxidase）是動植物細胞中專門產(chǎn)生活性氧（reactive oxygen species，ROS）最重要的酶之一，該酶由gp91phox、p22phox、p40phox、p47phox和p67phox5個亞基組成，其中g(shù)p91phox是NAD(P)H氧化酶的關(guān)鍵亞基，共有7種亞型（NOXs），分別由7個基因nox1、nox2、nox3、nox4、nox5、duox1、duox2（統(tǒng)稱noxs）編碼，在不同細胞中，甚至在同一細胞的不同亞細胞結(jié)構(gòu)所表達的NOXs亞型有所不同。noxs的共同特點是：對多種環(huán)境脅迫敏感并可被瞬時激活，由其介導(dǎo)產(chǎn)生的ROS參與多種細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及基因表達調(diào)控。人體細胞在環(huán)境脅迫如重金屬[5]、射線[6]等刺激下noxs可被激活，由NAD(P)H供給O2電子生成超氧陰離子自由基（O2－·）或過氧化基團（O22－），其反應(yīng)式為O2＋e→O2－·，O2＋2e→O22－，O22－又可以和H+發(fā)生反應(yīng)生成另外一種活性氧H2O2，其反應(yīng)式為O22－＋2H+→H2O2，然后O2－·和H2O2發(fā)生反應(yīng)生成羥自由基（·OH），其反應(yīng)式為O2－·＋H2O2＋H+→O2＋H2O＋·OH。既然動植物細胞在面臨環(huán)境脅迫下，noxs可被瞬時激活產(chǎn)生“信號分子”ROS，那么細菌是否也存在類似的ROS產(chǎn)生機制？細菌中的noxs和BF形成及毒力調(diào)控，有何關(guān)聯(lián)？本文就此問題，予以分析綜述。

1 ROS與細菌菌膜形成、毒力基因調(diào)控密切相關(guān)

以“bacterial 、biofilm、virulence、reactive、oxygen、species”為組合關(guān)鍵詞在PubMed共搜索到文獻35篇（2013年2月27日檢索），關(guān)聯(lián)文獻分析發(fā)現(xiàn)， 多種環(huán)境脅迫均伴隨著ROS的產(chǎn)生、ROS調(diào)控細菌BF形成及毒力相關(guān)基因表達，且表現(xiàn)出“信號分子”的特性。

1.1 環(huán)境脅迫誘導(dǎo)病原菌產(chǎn)生ROS

2004年Albesa等[7]報道，大部分抗生素在作用于細菌時會伴隨ROS產(chǎn)生，“抗生素脅迫”篩選的細菌基因突變可能是抗藥性產(chǎn)生的重要機理；Boles[8]、Rodrigues[9]等進一步驗證了這一觀點，在抗生素作用下，綠膿桿菌形成BF，BF中過量的ROS氧化損傷DNA，細菌自我修復(fù)過程中，部分基因突變菌株得以存活，這些突變菌株抗藥性增強；另外，其他環(huán)境脅迫如溫度、水分、營養(yǎng)、離子強度、過氧化氫等，也會誘導(dǎo)細菌產(chǎn)生ROS進而調(diào)控BF的形成及毒力，如2012年，Kulkami等[10]研究顯示，吸煙可誘導(dǎo)呼吸道感染病灶中的金黃色葡萄球菌ROS的升高，同時上調(diào)BF形成相關(guān)基因sarA、rbf的表達；2005年Berlutti等[11]的研究顯示，銅綠假單胞菌、克霍爾德氏菌中過量Fe3+誘導(dǎo)產(chǎn)生的ROS和細菌聚集、BF形成、細菌黏附、侵襲能力有關(guān)。從這些研究推測，環(huán)境脅迫誘導(dǎo)細菌產(chǎn)生ROS可能具有一定普遍性，ROS直接和BF的形成及毒力調(diào)控相關(guān)，雖然缺乏直接、有力的證據(jù)，但是ROS對最古老生物——細菌生存的調(diào)節(jié)作用，值得深入探究。

1.2 ROS調(diào)控BF形成及毒力相關(guān)基因

環(huán)境脅迫下細菌中ROS產(chǎn)生的普遍性，引起了研究者對ROS對細菌BF形成及毒力基因調(diào)控的興趣。2012年P(guān)riyanka等[12]用基因微陣列技術(shù)研究發(fā)現(xiàn)，枯草芽孢桿菌（Bacillus subtilis，Bs）中有200個對環(huán)境脅迫應(yīng)答基因；其中有94個受控于抗逆關(guān)鍵調(diào)控因子σB基因，在乙醇、NaCl、4℃、12.5℃、54℃、H2O2、百草枯（除草劑）等環(huán)境脅迫下基因表達上調(diào)，與此同時Bs內(nèi)ROS升高；同年Reder等[13]對這94種基因進行基因敲除篩選突變株，用ROS產(chǎn)生激發(fā)劑百草枯和H2O2刺激Bs后發(fā)現(xiàn)（H2O2本身是一種ROS，在人體細胞中可激活noxs基因產(chǎn)生ROS），有62種基因敲除突變株內(nèi)源性ROS產(chǎn)生明顯下降，其中包括部分菌膜形成相關(guān)基因。這一系列研究提示環(huán)境脅迫下，Bs中有多種基因和ROS的產(chǎn)生有關(guān)；另外，ROS還被證實直接調(diào)控細菌毒力關(guān)鍵基因prfA的表達，Makino等[14]研究表明，H2O2可大幅度上調(diào)單核增生李斯特菌(Listeria monocytogenes，Lm)的prfA、hly基因表達，prfA編碼的PrfA（positive regulatory factor A），是調(diào)控絕大多數(shù)毒力基因轉(zhuǎn)錄表達的重要蛋白因子，hly編碼的李斯特菌溶血素（Listeriolysin O，LLO）是一種依賴膽固醇的孔形成毒素，無LLO的Δhly-Lm 不能進入宿主細胞質(zhì)。由此推測，ROS不僅和BF形成、毒力調(diào)控關(guān)鍵因子有關(guān)，而且對一些未知基因有潛在影響；在ROS與BF形成、毒力調(diào)控因子研究方面，近年也有少量報道，2012年Lebreton 等[15]在屎腸球菌中發(fā)現(xiàn)，ROS可調(diào)控脅迫反應(yīng)調(diào)節(jié)因子AsrR（antibiotic and stress response regulator），該調(diào)節(jié)因子屬于多藥耐藥基因MarR家族，在感受到H2O2氧化脅迫后，AsrR中的半胱氨酸氧化，促使其從啟動子上分離；2013年Liu Xing[16]等，在表皮葡萄球菌（Staphylococcus epidermidis，Se）中發(fā)現(xiàn)一個新的聚集和菌膜形成調(diào)節(jié)因子AbfR（aggregation and biofilm formation regulator），該因子可被ROS激活，AbfR缺失Se突變株中氧化信號感受能力減弱。

從以上零星研究推測，細菌中可能存在復(fù)雜的ROS感應(yīng)、信號傳遞、調(diào)控反應(yīng)體系，但可惜的是，諸多關(guān)于細菌BF形成、毒力調(diào)控過程中，將noxs作為靶點的研究，和動植物細胞相比，仍然是滯后至少10 a以上。

1.3 ROS是BF形成及毒力調(diào)控可能的“信號分子”

“群體感應(yīng)系統(tǒng)”是細菌種群內(nèi)部或者不同種群之間的信息傳遞體系，lasR是細菌中群體感應(yīng)系統(tǒng)的關(guān)鍵基因，2010年Cugini等[17]的研究初步證實ROS的“信號分子”作用，在lasR基因缺失的的銅綠假單胞菌突變株中，外源H2O2可彌補lasR功能缺失，恢復(fù)ΔlasR突變體中的群體感應(yīng)和BF形成能力；2012年Suo Yujuan等[18]為ROS調(diào)控BF形成提供了新的證據(jù)，在超氧化物歧化酶（主要清除細胞中的O2－·）缺失的Lm細胞株Δsod-Lm中，BF的形成顯著降低，同時Δsod-Lm中的ROS升高，另外抗氧化酶基因cat（編碼細胞內(nèi)重要的清除H2O2的CAT酶）、脅迫應(yīng)答基因perR和sigmaB、DNA修復(fù)基因recA，在Δsod-Lm中表達降低 ；同年Tang Yulong[19]在豬鏈球菌（Streptococcus suis，type 2，SS2 ）中證明了類似的觀點，同時還證明sod缺失的SS2菌株，對老鼠的毒力明顯降低。

這些研究提示：脅迫環(huán)境下產(chǎn)生內(nèi)源性ROS可能是細菌一種“應(yīng)答機制”，具有和動植物細胞中ROS一樣的“信號分子”功能，那么細菌中的ROS從何而來？是否和高等動植物細胞一樣，擁有專門產(chǎn)生ROS的酶？

2 noxs基因是逆境脅迫下細菌ROS的潛在重要來源

以“Bacterial、nox”為關(guān)鍵詞在PubMed上檢索到168篇文獻（2013年2月27日檢索），其中大部分文獻報道細菌毒素對人體細胞noxs的激活，僅有數(shù)十篇文獻證實：細菌中確實存在專門產(chǎn)生ROS的noxs基因。目前已經(jīng)在19種細菌中報道了noxs基因[20]，根據(jù)所產(chǎn)生ROS種類和功能的不同，將noxs分為3種。第1種是需氧細菌中專門產(chǎn)生H2O2的nox1（H2O2-forming NADH Oxidase）[21]；第2種是厭氧菌專門產(chǎn)生H2O的nox2（H2O-forming NADH Oxidase）[22]，第3種是專門產(chǎn)生超氧陰離子（O2－·）的nox3（O2－·forming NADH Oxidase）[23]。這3種noxs的活性均需要氧的參與，且多以NADH為電子供體，但也有研究發(fā)現(xiàn)硫磺礦硫化葉菌的電子供體為NADPH[24]。

鏈球菌、乳酸菌中noxs研究較為集中，1985年Koike等[25]首次從腸膜明串珠菌發(fā)現(xiàn)Noxs活性，提取Noxs蛋白后以NADH、NADPH作為底物進行體外實驗，發(fā)現(xiàn)Noxs蛋白可利用O2生成H2O2；1999年Auzat等[26]發(fā)現(xiàn)敲除肺炎雙球菌（Streptococcus pneumoniae，Sp）nox1基因后，Sp對BALB/c小鼠致死率下降；2001年Yu等[27]敲除Sp的nox1后發(fā)現(xiàn)，Sp對長爪沙鼠的呼吸道感染力下降105CFU/mL，中耳炎致病力下降104CFU/mL；更有趣的是，2006年Yamamoto等[28]敲除B型鏈球菌nox2以后發(fā)現(xiàn)細菌侵染力下降，而之前的研究均認為細菌中nox2的主要功能是厭氧細菌拮抗氧化脅迫；另外，口腔致齲菌變異鏈球菌（Streptococcus mutans，Sm）的noxs也有較多研究，Ahn[29]、Derr[30]等研究發(fā)現(xiàn)，Sm在有氧培養(yǎng)條件下，其BF形成受阻，轉(zhuǎn)錄分析表明5%的基因表達異常，其中noxs表達上調(diào)；2012年?áp等[31]通過對細菌noxs研究綜合分析后，首次提出noxs介導(dǎo)產(chǎn)生的ROS可能是細菌一種重要的信號分子的觀點。

綜上所述，雖然早在1986年，Schmidt等[22]就報道了細菌中的noxs，后續(xù)也有證據(jù)表明細菌在脅迫環(huán)境下產(chǎn)生ROS并參與基因表達調(diào)控，但在動植物細胞中，noxs僅僅編碼是NADPH oxidase的一個亞基，病原細菌中是否存在類似于動植物細胞的NADPH oxidase的多個亞基？其產(chǎn)生ROS的機理是否相似？由其介導(dǎo)產(chǎn)生的ROS是否是脅迫環(huán)境下病原細菌ROS的重要來源？noxs介導(dǎo)產(chǎn)生的ROS如何參與BF形成、毒力基因調(diào)控？以及noxs在細菌中的定位、功能等問題，目前并無深入的研究，以專門產(chǎn)生ROS的noxs基因為研究靶點，從ROS產(chǎn)生的根源來探討致病菌BF形成、毒力調(diào)控的分子機制，將可能為致病菌致病機理、抗藥性關(guān)鍵靶點篩選等問題的解決提供理論支持。

作為重要的病原微生物，是食品科學(xué)領(lǐng)域食源性致病菌以菌膜形式，黏附在食品加工的傳送帶、管道等部位，造成食品中致病菌的擴散和傳播，是最常見、最容易被忽視的食源性致病菌污染源，2013年8月發(fā)生的新西蘭奶粉肉毒桿菌污染事件中，最終的鑒定確定污染源來源于1根受污染的管道，雖然沒有進一步的技術(shù)報告，但根據(jù)大多數(shù)細菌容易以菌膜形式傳播污染的特性，有理由相信，此污染可能與肉毒桿菌菌膜形成相關(guān)，遺憾的是，國內(nèi)外食品行業(yè)對菌膜的認識較少，有關(guān)菌膜與食品微生物污染所具有的密切的、直接的關(guān)系，尚需要基礎(chǔ)研究和應(yīng)用研究的共同推進。

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noxs Genes：A Potential Target for Biofilm Formation and Virulence Regulation of Pathogens

CHEN Guo-wei, ZHANG Chao, DONG Qing-li, WU Shu-yan, LIU Qing*
(School of Medical Instrument and Food Engineering, University of Shanghai for Science and Technology, Shanghai 200093, China)

noxs Genes, which can mediate the generation of reactive oxygen species (ROS), are the “stress response signaling molecules” which exist widely in animal and plant cells. Studies have shown that similar noxs genes are also present in bacteria. When pathogenic bacteria face unfavorable living environmental conditions, these genes are activated and then regulate the biofilm formation and bacterial virulence factors by mediating the generation of ROS. This paper reviews the noxs genes in bacteria and their roles in mediating ROS generation in those processes.

noxs gene; biofilm formation; virulence regulation

Q932

A

1002-6630（2014）03-0234-04

10.7506/spkx1002-6630-201403047

2013-07-28

國家自然科學(xué)基金項目（31371776；31271896）

陳國薇（1989—），女，碩士研究生，主要從事食源性致病菌致病機理研究。E-mail：vickey5895@126.com

*通信作者：劉箐（1970—），男，教授，博士，主要從事食源性致病菌致病機理、快速檢測研究。E-mail：liuq@usst.edu.cn