趙玉娟，肖桂勇，黃 琳，田月潔，趙 燕

(1山東省藥品不良反應監(jiān)測中心，濟南250013;2山東大學材料與工程學院;3國家藥品不良反應監(jiān)測中心)

殼聚糖是從甲殼類動物中提取的惟一一種被廣泛應用于生物醫(yī)學工程領域的聚陽離子堿性多糖，其蘊藏量在自然界天然有機高分子物質(zhì)中占第二位，僅次于纖維素［1］。殼聚糖在人體內(nèi)可發(fā)生生物降解，降解產(chǎn)物不在體內(nèi)積蓄，且無毒性、無刺激性及抗原免疫性，通常被認為具有良好的生物相容性［2，3］。近十年來國內(nèi)外對殼聚糖性能及產(chǎn)品的開發(fā)研究愈發(fā)深入廣泛。目前，日本和美國已大規(guī)模生產(chǎn)殼聚糖，我國也將有關研究列入國家高技術研究發(fā)展計劃(863計劃)［4］。殼聚糖具有眾多生理活性，如抗菌、降血脂、降膽固醇、止血、促愈、抗氧化、提高免疫力等，基于此而生產(chǎn)和應用的殼聚糖類產(chǎn)品種類繁多，如外科手術可吸收縫合線、醫(yī)用敷料、止血材料、硬組織修復材料以及藥物控制釋放材料［5～8］等。隨著殼聚糖類醫(yī)療器械臨床使用的增多，其導致的不良事件數(shù)量也逐年增多，且并不局限于Ⅲ類高風險品種?，F(xiàn)將殼聚糖的理化、生物學特性及其使用過程中出現(xiàn)的不良事件綜述如下。

1 殼聚糖基本結(jié)構(gòu)及理化特性

1.1 基本結(jié)構(gòu) 殼聚糖是甲殼素脫乙?；笊傻漠a(chǎn)物，一般而言，乙?；撊?0%以上即可稱之為殼聚糖，或者說能在1%乙酸或1%鹽酸中溶解1%的脫乙酰甲殼素即為殼聚糖。殼聚糖是由2-氨基-2-脫氧-D-葡萄糖和少量的2-乙酰氨基-2-脫氧--D-葡萄糖單元通過 -1，4糖苷連接而成的高分子聚合物［5～8］。殼聚糖分子結(jié)構(gòu)與纖維素相似，僅在纖維素分子的C2位連接上了氨基或乙酰氨基，是一種線性氨基多糖。正是由于殼聚糖所特有的氨基基團，使其具備了許多獨特的性質(zhì)。殼聚糖在體內(nèi)可降解成寡聚糖，然后進一步水解，通過代謝可轉(zhuǎn)化成糖蛋白并以多種方式代謝并排泄［8，9］。

1.2 理化特性 殼聚糖外觀呈是白色或淡黃色半透明片狀或粉末狀固體，無味、無臭、無毒性，略有珍珠光澤。殼聚糖的pKa值為5.5～6.5，大約在185℃分解，可溶于稀有機酸和部分無機酸(鹽酸)，但不溶于稀硫酸、稀硝酸、稀磷酸和草酸等。在酸性條件下，殼聚糖氨基質(zhì)子化后可溶于水，且?guī)д姾?，具有凝膠型和成膜性［10］。脫乙酰度和平均分子量是評價殼聚糖性能的兩個主要指標，這兩個指數(shù)的變化和差異是殼聚糖性能多樣性的基礎。另一個重要的質(zhì)量指標是黏度，不同黏度的產(chǎn)品有不同的用途，商品殼聚糖視其用途不同有三種不同的黏度，高黏度產(chǎn)品黏度0.7～1 Pa·s，中黏度產(chǎn)品黏度0.25～0.65 Pa·s，低黏度產(chǎn)品黏度﹤ 0.25 Pa·s。

殼聚糖含有游離氨基，由于分子中C2位上的氨基反應活性大于羥基，易發(fā)生化學反應。殼聚糖在較溫和的條件下能夠發(fā)生水解、烷基化、酰基化、羧甲基化、羥基化、酯化、氧化還原、縮合和絡合等多種化學反應，形成不同結(jié)構(gòu)、溶解性和生物活性不同的衍生物，從而拓寬了殼聚糖的應用領域［11］。

2 殼聚糖的生物相容性和生物安全性

2.1 生物相容性 殼聚糖雖然通常被認為具有良好的生物相容性，但是這樣的說法并不確切。根據(jù)殼聚糖在醫(yī)學中的應用目的不同，與人體直接相接處的部位不同，其生物相容性也有不同的呈現(xiàn)，分別有組織相容性、血液相容性和力學相容性［12］。一般生物相容性是殼聚糖類產(chǎn)品生物安全性的直接反映，需考慮其潛在的生物學危害，以便進行風險控制。

2.1.1 組織相容性 殼聚糖的組織相容性是指殼聚糖與生物體組織，如骨骼、牙齒、內(nèi)部器官、肌肉、肌腱、皮膚等的相互適應性。即當殼聚糖進入心血管系統(tǒng)以外的組織和器官時，組織對殼聚糖的反應和殼聚糖在周圍組織作用下持續(xù)保持有效生物功能的能力。由于殼聚糖本身的結(jié)構(gòu)和特性，表現(xiàn)為與組織良好的相互作用，其組織相容性非常優(yōu)良，這也是殼聚糖具有良好生物相容性的原因。殼聚糖及其衍生物的組織相容性不僅優(yōu)良，而且還表現(xiàn)一定的生理活性，如提高免疫活性［13，14］、抗腫瘤特性［15，16］、抗菌活性［17，18］、促進組織愈合和修復的特性［19，20］、可生物降解性［21］。

2.1.2 血液相容性 殼聚糖血液相容性是指當殼聚糖與血液直接接觸時，血液對殼聚糖產(chǎn)生的反應和殼聚糖在血液中持續(xù)保持有效生物功能的能力。良好的血液相容性應該表現(xiàn)為與血液接觸后，不引起血漿蛋白的變性，不破壞血液的有效成分，不導致溶血、血液的凝固和血栓的形成。而單純的殼聚糖本身具有促凝血作用，所以血液相容性很差，常常作為一種很好的止血材料在體外使用。目前認為殼聚糖的止血與它和血液中帶負電荷的紅細胞、白細胞、血小板等相結(jié)合，形成細胞栓子或凝血栓產(chǎn)生凝血作用相關［22，23］。脫乙酰度、分子量和外觀形態(tài)是影響殼聚糖止血效果的主要因素。衍生或與其他材料復合，可進一步提高材料的凝血等生物、理化性能。

2.1.3 力學相容性 力學相容性是指生物材料與人體組織在力學性能上的匹配。對于植入體內(nèi)承受負荷，甚至要求具有彈性形變等力學性能的材料，其力學性能要能夠和植入部位的組織相適應或相匹配。用于人體的生物材料或多或少要承受一定的負荷，同時與周圍組織發(fā)生協(xié)同作用，實現(xiàn)一定的生物機械功能，在這個過程中生物材料會與周圍組織產(chǎn)生相互作用，所以與周圍組織在力學性能上相互匹配是保證發(fā)揮其生物機械功能的基礎。由于殼聚糖具有和纖維素類似的大分子鏈結(jié)構(gòu)，剛性很強，所以有較高的強度和模量，力學性能良好。另外，還可以通過化學方法調(diào)節(jié)其分子量來獲得與人體不同部位組織的強度相匹配的改性殼聚糖衍生物，以滿足臨床要求的需要。

2.2 生物安全性 殼聚糖是一種生物可降解的天然多糖，其結(jié)構(gòu)與細菌細胞壁上的肽聚糖類似，可被體內(nèi)的溶菌酶及水解酶等降解成葡萄糖胺或殼寡糖［24］。殼聚糖在動物體內(nèi)的降解是一個緩慢長期的過程，尤其是脫乙酰度和分子量越高，其在體內(nèi)存在時間越長，對機體的影響越持久。作為包含有生物信息的天然高分子材料，殼聚糖及其衍生物兼具生物相容性和生物可降解性，可被生物內(nèi)的溶菌酶分解，應用于相關的醫(yī)藥領域時其安全性較其它合成材料更為可靠。然而隨著殼聚糖類產(chǎn)品的開發(fā)和廣泛應用，殼聚糖的生物安全性也越來越被人們所重視。殼聚糖的生物安全性一般從急性毒性和長期毒性、細胞毒性和局部反應等幾方面來考慮和評價。

2.2.1 急性毒性和長期毒性 殼聚糖的急性毒性和長期毒性一般較低，但由于其性質(zhì)、給藥途徑和劑量及實驗動物種類的差異，臨床毒性反應也有顯著不同。已有研究證明當小鼠腹腔連續(xù)持續(xù)注射大劑量殼聚糖后，會出現(xiàn)體質(zhì)量下降，憔悴，毛發(fā)豎立，口和眼周圍脫毛，外耳、口和眼瞼水腫，畏光，腸系膜巨噬細胞增生等不良反應。皮下注射過多殼聚糖會使小鼠注射部位腫脹［25］。給兔靜脈注射劑量為50 mg/(kg·d)的殼聚糖，持續(xù)注射10 d，有兔死亡現(xiàn)象［26］。給狗注射劑量分別為 0、10、30、50、100、150、200 mg/(kg·od)的殼聚糖，持續(xù)注射 1個月。30 mg/(kg·d)組出現(xiàn)短時憔悴和食欲減退，50 mg/(kgod)起該副作用持續(xù)存在，150 mg/(kg·d)組出現(xiàn)嚴重的呼吸困難及死亡。50 mg/(kg·d)起出現(xiàn)白細胞、乳酸脫氫酶和肌氨酸激酶的上升，出現(xiàn)嚴重肺炎導致死亡的情況［27］。

2.2.2 細胞毒性 殼聚糖與細胞膜成分之一的黏多糖具有相似的結(jié)構(gòu)特點，且其為陽離子多糖，可與細胞表面帶負電荷的基團發(fā)生非特異性吸附，因而具有優(yōu)異的細胞相容性。殼聚糖具有良好的細胞相容性，對人成纖維細胞、內(nèi)皮細胞、平滑肌細胞、人皮膚成纖維細胞均有良好的親和力，并無細胞毒性［28］。通過對豬髂動脈內(nèi)皮細胞的研究可知，殼聚糖可促進內(nèi)皮細胞增殖和遷移，細胞相容性良好［29］。

2.2.3 局部反應 殼聚糖溶液連續(xù)涂敷于家兔的完整皮膚和破損皮膚上7 d，未見明顯紅斑、水腫等刺激癥狀發(fā)生，說明殼聚糖對家兔皮膚無刺激和過敏反應［30］。Rao 等［31］用兔進行了殼聚糖 (126 kDa)膜的熱原實驗、眼刺激實驗和肌肉內(nèi)植入實驗，用豚鼠進行了皮膚刺激實驗，結(jié)果顯示殼聚糖無熱原性，對眼、皮膚無任何毒性作用，肌肉內(nèi)植入無不良反應。殼聚糖膜植入小鼠股部肌肉后，局部未見充血和水腫，組織在植入早期處于慢性炎癥反應期，但隨著殼聚糖的分解，組織反應逐步減輕，無其他明顯不良反應［32］。商旭敏等［33］研究了殼聚糖膜在兔眼鞏膜瓣下的降解、眼組織病理學變化、眼刺激反應及眼內(nèi)壓變化，結(jié)果未見兔眼角膜渾濁或虹膜充血腫脹，提示殼聚糖膜對兔眼無刺激性，局部組織有短期炎癥反應，但無明顯纖維組織增生，降眼壓效果滿意，因此殼聚糖膜有良好的眼組織相容性。

3 我國常見殼聚糖醫(yī)療產(chǎn)品分類

我國從20世紀90年代初期開始廣泛研究和開發(fā)殼聚糖類產(chǎn)品，從國家食品藥品監(jiān)督管理總局網(wǎng)站中進行數(shù)據(jù)查詢，共檢索到目前我國殼聚糖類醫(yī)療器械產(chǎn)品80個。按照產(chǎn)品功效、產(chǎn)品形態(tài)和管理類別不同，這些殼聚糖類醫(yī)療器械產(chǎn)品科分為:

3.1 按照產(chǎn)品功效分類 按照殼聚糖類產(chǎn)品的不同用途，可分為防粘連隔離膜、促傷口愈合產(chǎn)品、治療皮膚病產(chǎn)品、口腔用械、婦科用械、痔瘡用械和護臍帶。

3.2 按照產(chǎn)品形態(tài)分類 按照殼聚糖類產(chǎn)品表現(xiàn)出的不同理化特性和形態(tài)，可分為液體、粉末、海綿體、水性凝膠、無紡布和可吸收止血非織布。

3.3 按照管理類別分類 按照醫(yī)療器械管理類別，殼聚糖類產(chǎn)品分I類、II類、III類醫(yī)療器械［34］。其中Ⅰ類醫(yī)療器械1個，為殼聚糖創(chuàng)口貼;Ⅱ類醫(yī)療器械75個;Ⅲ類醫(yī)療器械4個，為醫(yī)用可降解防術后粘連殼聚糖、殼聚糖基可吸收止血非織布、醫(yī)用防粘連改性殼聚糖。Ⅲ類殼聚糖類醫(yī)療器械為防粘連隔離產(chǎn)品，一般置入體內(nèi)，形成一層膜狀結(jié)構(gòu)，附著于組織器官之間，從而達到生物隔離作用。此類殼聚糖產(chǎn)品于置放后逐步降解，不凝結(jié)成團形成異物危害患者健康，且能促進傷口愈合，預防因手術引起的有害粘連。

4 國內(nèi)殼聚糖醫(yī)療器械產(chǎn)品的質(zhì)量標準對比

由于殼聚糖所具有的良好的細胞相容性、組織相容性和生物可降解性，還有廣譜抗菌、抗感染和很強的凝血作用，以及促進傷口愈合、調(diào)節(jié)血脂和降低膽固醇、增強免疫和抗腫瘤等多種生理活性作，殼聚糖及其衍生物已經(jīng)在生物醫(yī)用材料方面獲得了從作為受損傷組織修復、輔助或暫時替代材料的一次性醫(yī)療用品到活性物質(zhì)控制釋放材料，從細胞培養(yǎng)基到組織工程材料的廣泛用。近年開發(fā)的殼聚糖基生物醫(yī)藥產(chǎn)品形式主要有粉末狀、顆粒狀、海綿狀、薄膜狀、水凝膠、非織布等多種劑型，其應用范疇也較廣泛，涵蓋了從體外到體內(nèi)、從創(chuàng)面敷料到功能性組織再生支架等多種產(chǎn)品。

4.1 國內(nèi)醫(yī)療器械產(chǎn)品標準 目前，適用于國內(nèi)醫(yī)療器械產(chǎn)品的質(zhì)量標準大部分都是參照國際標準(ISO)來制定的。例如，國內(nèi)對醫(yī)療器械生物學評價的標準GB 16886-2011，2005，2003，2007等基本是參照國際標準ISO 10993來制定的;YY/T0771-2009主要參考ISO 22442-2007中的要求來制定，等等。

4.2 國內(nèi)殼聚糖醫(yī)療器械產(chǎn)品標準 雖然殼聚糖基生物醫(yī)藥產(chǎn)品的成果轉(zhuǎn)化已初具規(guī)模，但是開發(fā)一種質(zhì)量穩(wěn)定、品質(zhì)良好、結(jié)構(gòu)與功能清晰且應用機制明確、作用和副反應確切的產(chǎn)品卻很困難，其原因是多方面的，其中保證產(chǎn)品生產(chǎn)全過程的有效控制及高質(zhì)量標準是最重要的兩方面。目前我國尚缺乏殼聚糖產(chǎn)品質(zhì)量標準的國際通用要求和統(tǒng)一注冊標準，各地審批過程中對于關鍵質(zhì)控項目、檢驗方法等要求不一。如熱原的去除、有關副產(chǎn)物的分離、蛋白質(zhì)的去除、過濾除菌的技術參數(shù)、滅菌方式和時間對產(chǎn)品質(zhì)量的影響等。位曉娟等［11］參考相關國際標準(ISO 10993、ISO 22442-2007)、文獻以及法律法規(guī)，結(jié)合在醫(yī)用殼聚糖研發(fā)、標準化及產(chǎn)業(yè)化領域的經(jīng)驗，認為應從如下方面考慮制定殼聚糖產(chǎn)品的質(zhì)量標準。

4.2.1 物質(zhì)本身的結(jié)構(gòu)和性質(zhì) 先驗證其成分是否為殼聚糖并確定其純度，在高純度的前提下再對其特定結(jié)構(gòu)進行表征，如脫乙酰度、分子量及其分布、結(jié)晶度等。常用的相關檢測項目有顏色反應鑒定、紅外光譜檢測、微分熱失重分析、核磁共振光譜檢測、元素分析、分子量及其分布等。這些檢測項目旨在確定產(chǎn)品中是否含有殼聚糖成分及其結(jié)構(gòu)，不僅可以區(qū)分其他多糖，還可直接反映產(chǎn)品行使功能的結(jié)構(gòu)基礎。

4.2.2 雜質(zhì)控制 雜質(zhì)不僅嚴重影響產(chǎn)品質(zhì)量，而且是風險控制的關鍵。殼聚糖產(chǎn)品雜質(zhì)主要有兩大類:一類是殼聚糖本身伴隨的雜質(zhì)，另一類是生產(chǎn)過程中添入的雜質(zhì)。前者可通過紫外吸收、不溶物檢測、渾濁度、蛋白質(zhì)及其他有機物含量或光譜學手段等檢測予以分析，后者則主要通過工藝中應用的化學試劑、加工助劑或交聯(lián)劑，建立相關物質(zhì)殘留、滅菌劑殘留等檢測項目進行控制。

4.2.3 生物相容性 生物相容性是殼聚糖產(chǎn)品生物安全性的直接反映，需考慮所有潛在的生物學危害，以便進行風險控制。殼聚糖產(chǎn)品的生物相容性評價一般需考慮其體外細胞毒性、皮膚刺激性、致敏性、急性全身毒性等常規(guī)檢測項目，其他檢測項目則可根據(jù)原料的最終用途予以增減。例如，若制備的產(chǎn)品可能與血液接觸，應考慮進行溶血試驗;若制備的產(chǎn)品與黏膜、眼睛等接觸，可增加黏膜刺激或眼內(nèi)刺激試驗;若制備的產(chǎn)品為中期或長期植入物，則應進行亞慢性/慢性全身毒性、體內(nèi)降解性、遺傳毒性等試驗。

5 殼聚糖產(chǎn)品不良事件發(fā)生情況

5.1 殼聚糖類醫(yī)療器械不良事件文獻情況 殼聚糖類醫(yī)療器械在給人們對于疾病的預防、診斷治療和康復帶來便利的同時，也存在一定的潛在風險。隨著殼聚糖類醫(yī)療器械的臨床使用的增多，其不良事件數(shù)量也逐年增多。通過搜索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、中國(CNKI)學術文獻總庫、Elsevier、Springer、Web of Knowledge等多個國內(nèi)外數(shù)據(jù)庫可知，國內(nèi)殼聚糖醫(yī)療器械不良事件文獻3篇，共報道不良事件69例，國外未見殼聚糖醫(yī)療器械相關不良事件報道文獻。2005年10月，湘雅醫(yī)院感染控制中心報道的文獻《少數(shù)腹腔手術患者出現(xiàn)結(jié)膜炎與0409081批次術爾泰有關》中提到，13例普通外科及婦科腹腔鏡手術后出現(xiàn)眼結(jié)合膜充血表現(xiàn)。經(jīng)排查分析，考慮此次手術腹腔手術患者出現(xiàn)結(jié)膜炎原因與0409081批次術爾泰有關。術爾泰為醫(yī)用高分子液體材料，由殼聚糖制成，屬大分子生物膠溶液。此批次術爾泰中大分子量物質(zhì)過多，推測為大分子物質(zhì)引起的過敏反應所致［35］。2005年，鄭風軍等［36］在文獻《婦產(chǎn)科術后群發(fā)球結(jié)膜充血的原因分析》報道，浙江省臺州市第一人民醫(yī)院報道23例婦產(chǎn)科手術后出現(xiàn)結(jié)膜充血不良事件，原因與術爾泰(羧氨基葡聚多糖鈉生物膠體液)有關。林紅宇［37］在文獻《殼聚糖膜劑致眼結(jié)膜充血不良事件分析》中報道，2008年8月14日至9月1日期間，肇慶市某醫(yī)院33例術后患者出現(xiàn)雙眼結(jié)膜充血的突發(fā)性群體不良事件，患者年齡24～48歲，女性29例、男性2例，其中婦科24例、產(chǎn)科7例、普通外科2例。經(jīng)用藥關聯(lián)性分析調(diào)查患者所使用的藥品和藥械制品，排除藥品與術后患者眼結(jié)膜充血的可能性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)醫(yī)療產(chǎn)品"醫(yī)用可降解防術后粘連殼聚糖膜劑"與眼結(jié)膜充血存在明顯關聯(lián)性。該起眼結(jié)膜充血突發(fā)性群體不良事件為殼聚糖膜劑所致。

5.2 殼聚糖類醫(yī)療器械不良事件報道情況 2008年，國家藥品不良反應監(jiān)測中心對殼聚糖類手術防粘連產(chǎn)品的可疑不良事件發(fā)布了報告，我國食品藥品監(jiān)督管理局網(wǎng)站也發(fā)布通知［38］:根據(jù)可疑不良事件調(diào)查和質(zhì)量體系檢查的情況，責令山東賽克賽斯藥業(yè)科技有限公司和煙臺萬利醫(yī)用品有限公司停產(chǎn)整改并從原料、工藝過程控制、最終產(chǎn)品、產(chǎn)品有效性等方面開展企業(yè)再評價研究;根據(jù)對殼聚糖類手術防粘連產(chǎn)品生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量體系檢查的情況，責令北京百利康生化有限公司、上海其勝生物制劑有限公司、杭州協(xié)合醫(yī)療用品有限公司和石家莊億生堂醫(yī)用品有限公司4家企業(yè)暫停銷售、召回產(chǎn)品，并停產(chǎn)整改。國家食品藥品監(jiān)督管理局與2009年5月，解除對山東賽克賽斯藥業(yè)和煙臺萬利醫(yī)用品有限公司的禁產(chǎn)令;2009年3月恢復北京百利康生化有限公司等4家企業(yè)的生產(chǎn)。

2010年1月1日～2013年10月31日，國家藥品不良反應監(jiān)測中心共收到殼聚糖類產(chǎn)品可疑醫(yī)療器械不良事件171例。其中嚴重傷害報告41例(占24.0%)，其他報告 130 例(占 76.0%)，無死亡事件報告。在171份報告中，6 864醫(yī)用衛(wèi)生材料及敷料的報告數(shù)最多，有169份。傷口愈合、婦科用及護臍帶的殼聚糖類產(chǎn)品報告有116份。

經(jīng)搜索美國FDA官方網(wǎng)站多種數(shù)據(jù)庫，未發(fā)現(xiàn)美國市場有殼聚糖醫(yī)療器械的不良事件報道及召回信息。

6 小結(jié)和展望

盡管殼聚糖在醫(yī)療領域表現(xiàn)出巨大的優(yōu)勢和便利性，且近年來對于殼聚糖類產(chǎn)品的研究和應用已取得較大進展。另外，殼聚糖基生物醫(yī)藥產(chǎn)品的成果轉(zhuǎn)化已初具規(guī)模。但開發(fā)一種質(zhì)量穩(wěn)定、品質(zhì)良好、結(jié)構(gòu)與功能清晰且應用機制明確、作用和不良反應確切的產(chǎn)品卻很困難，其原因是多方面的，其中保證產(chǎn)品生產(chǎn)全過程的有效控制及高質(zhì)量標準是最重要的兩方面。然而，目前我國尚缺乏殼聚糖產(chǎn)品質(zhì)量標準的國際通用要求和統(tǒng)一注冊標準，各地審批過程中對于關鍵質(zhì)控項目、檢驗方法等要求不一。因此，當務之急是在國家層面上，盡快制定符合殼聚糖醫(yī)療器械研發(fā)、生產(chǎn)、應用、監(jiān)測的統(tǒng)一標準，以便能規(guī)范國內(nèi)殼聚糖醫(yī)療器械在臨床上的應用。但同時也應理性對待殼聚糖類醫(yī)療器械在臨床使用過程中出現(xiàn)的不良事件。對于殼聚糖應用的范圍、療效的確認應慎之又慎。對于殼聚糖類產(chǎn)品可能存在的風險因素，如原材料的控制、工藝流程的控制、產(chǎn)品注冊標準和審批尺度、產(chǎn)品說明書、臨床使用中出現(xiàn)的各種問題應加以重視，客觀科學的提出解決方案，在保證產(chǎn)品安全性的前提下最大程度發(fā)揮殼聚糖本身獨特的生物性能。

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