吳秀芝，袁 芳

(解放軍第五十九中心醫(yī)院藥劑科，云南開遠，661600)

藥物性肝損害(DILI)屬于一種肝臟毒素，是在藥物治療過程中，由藥物或其代謝產(chǎn)物引起的異常肝功能檢測，包括肝臟對藥物及其代謝產(chǎn)物的過敏反應(yīng)或肝細胞的毒性損害，也可稱為藥物性肝炎［1］。DILI在臨床肝病中最常見，大量國內(nèi)外研究［2－4］均證實，DILI的發(fā)病率占肝炎患者的10%，且由于臨床各類新藥種類和數(shù)量的不斷增加，其發(fā)病率呈現(xiàn)逐年上升趨勢。為此，本研究綜述了近年來DILI的研究進展，以期為臨床診斷和治療提供借鑒。

1 DILI的發(fā)病機制

有研究［5］發(fā)現(xiàn)，DILI的發(fā)病機制與藥物的固有毒性和用藥者的特異體質(zhì)有關(guān)，主要表現(xiàn)有:①大劑量肝臟毒性藥物引起的中毒反應(yīng);②普通治療劑量的藥物引起的特異性反應(yīng);③隱襲性發(fā)展的慢性肝損害;④急性肝損害，涉及肝實質(zhì)細胞或其膽汁分泌功能。固有毒性引發(fā)DILI通常具有劑量依賴性和相對穩(wěn)定的潛伏期，而用藥者的特異性體質(zhì)常與遺傳因素有密切關(guān)系［6－8］。

用藥者的特異體質(zhì)發(fā)生DILI主要由非藥物的固有毒性所致，與特異的個體敏感性有關(guān)。研究［9］發(fā)現(xiàn)，這種DILI主要與免疫和代謝因素密切相關(guān)。有報道稱，部分藥物(非劑量依賴性)僅在極少數(shù)患者用藥后出現(xiàn)肝損害，這說明肝損害的實質(zhì)是人體對藥物的過敏反應(yīng)［10］。免疫介導(dǎo)性DILI的潛伏期相對穩(wěn)定，給藥后容易復(fù)發(fā)，并伴有臨床常見的過敏反應(yīng)，如中性粒細胞增多、皮疹、發(fā)熱等。近年來有不少學(xué)者推測，肝細胞固有蛋白可與某些藥物的代謝產(chǎn)物結(jié)合，形成抗原，誘導(dǎo)免疫反應(yīng)，而這種免疫反應(yīng)與抗體依賴的淋巴細胞釋放的損傷性淋巴因子存在潛在關(guān)系［11］。但也有研究發(fā)現(xiàn)，少數(shù)用藥者用藥后未出現(xiàn)過敏反應(yīng)，這說明代謝機制也可能成為特異體質(zhì)所致DILI機制之一［12］。這種 DILI潛伏期波動比較大，再次用藥后需要數(shù)天或數(shù)周才能發(fā)病。有研究［13］認為，此機制的發(fā)生與參與藥物生物轉(zhuǎn)化的酶系異常有關(guān)，造成這種異常的原因有代謝產(chǎn)物失活障礙、先天性異常或受其他藥物影響等。

2 DILI的臨床特點

DILI的臨床表現(xiàn)多樣，與很多疾病相似，不具有特異性，如隱源性肝硬化、急性膽囊炎、原發(fā)性硬化性膽管炎、肝臟脂肪變、急性或亞急性肝臟小靜脈閉塞癥、急性病毒性肝炎和自身免疫性肝炎等［14］。臨床最常見的是急性肝炎。如果轉(zhuǎn)氨酶水平是正常上限的10倍以上，或者出現(xiàn)黃疸、高膽紅素血癥和肝功能減退等癥狀，提示重度肝損害。用藥1 d和1周內(nèi)最易出現(xiàn)爆發(fā)性肝衰竭，主要表現(xiàn)為嚴重凝血障礙和腦病，容易引發(fā)敗血癥和腦水腫，甚至死亡［15］。

DILI可以根據(jù)肝功能檢測國際藥物性肝損害分型標準分為膽汁淤積型、肝細胞型和混合型。其中，膽汁淤積型的主要表現(xiàn)為:組織學(xué)表現(xiàn)為輕度肝細胞損害和匯管區(qū)炎癥，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)正常或同期檢測ALT/堿性磷酸酶(ALP)＜2，ALT＞2 ULN(正常上限);肝細胞型:組織學(xué)表現(xiàn)為肝細胞壞死或肝脂肪變性，ALT＞2 ULN，ALP正?；蛲跈z測ALT/ALP＞5;混合型:組織學(xué)兼具以上兩種，且ALT和ALP同時上升，2＜ALT/ALP＜5，ALT＞2 ULN。

3 DILI的診斷

歐洲國家主要采用Mariar DILI(1997年)診斷標準，而中國仍舊沿襲1998年日本關(guān)于DILI的診斷標準。前者注重癥狀出現(xiàn)的時間與藥物的關(guān)系，停藥后及再次用藥后患者的情況;而后者主要強調(diào)瘙癢、皮疹和發(fā)熱等臨床表現(xiàn)，更注重肝臟病理學(xué)改變。有研究［16］發(fā)現(xiàn)，前者和后者的診斷符合率分別為83%和72%。

DILI的診斷比較困難，需依據(jù)排除性診斷，主要原因是DILI沒有特異性組織學(xué)改變和臨床表現(xiàn)，因此，明確患者的用藥史，特別是一些具有肝臟毒性的藥物，對臨床診斷DILI具有重要意義。判斷DILI的另一個關(guān)鍵因素是服藥時間與肝損害的關(guān)系，以及停藥后肝功能是否能迅速恢復(fù)。若患者伴隨有脂肪肝、病毒性肝炎及隱匿性肝病時，很難判斷肝功能惡化的原因是藥物還是慢性病引起的。但是，肝臟病理學(xué)檢查和自身免疫性和病毒性肝炎的血清指標均可作為排除DILI的特異性指標。此外，特異性DILI具有家族聚集現(xiàn)象，問診時要特別注意詢問患者家族史、是否存在肝臟基礎(chǔ)疾病及既往用藥史等。

基礎(chǔ)疾病不同，藥物所致肝損害的判斷標準也會有細微差別?？菇Y(jié)核性藥物引起的肝損害主要包括:①血清膽紅素 ＞25.65μmol/L;②ALT 或AST正常值上限的5倍;③ALT或AST比預(yù)處理水平高，且伴有肝炎癥狀。

Fannin等［17］在一項對乙酰氨基酚引起的肝臟損害研究中發(fā)現(xiàn)，對乙酰氨基酚單劑量(4 g)即可在外周血中產(chǎn)生一種基因信號，主要表現(xiàn)為乳酸鹽基因增加和磷酸化基因下調(diào)，提示血液基因組的改變也可作為DILI的生物學(xué)指標。

4 DILI的治療

DILI的治療原則為:停止用藥、檢查原因、對癥治療。具體措施如下:①一經(jīng)發(fā)現(xiàn)，立即停止現(xiàn)用藥物，檢查患者所服用的藥物中，哪些可以產(chǎn)生肝細胞毒性，并檢查患者體質(zhì)，找出DILI發(fā)生的主要原因后，對癥處理。但對于抗結(jié)核藥物引起的兒童DILI，繼續(xù)用藥還是換用其他藥物，仍存在很大爭議［18］;② 應(yīng)用抗組胺藥、利福平或考來烯胺等減輕瘙癢。熊去氧膽酸可以緩解患者的疲勞和瘙癢感，減輕黃疸癥狀，改善肝膽功能［19］;③若藥物引起機體的高敏反應(yīng)，且在停藥12周后肝功能檢測仍未恢復(fù)正常，可以選擇使用激素治療。如果已知DILI是免疫介導(dǎo)所致，可以選擇皮質(zhì)醇，使患者早期康復(fù)［20］。但目前仍未有研究證實皮質(zhì)醇可以治療或緩解藥物所致爆發(fā)性肝衰竭。若發(fā)生爆發(fā)性肝衰竭，只有肝臟移植可以挽救患者性命;④脂質(zhì)氧化的增加，是引起DILI的原因之一，因此，在推薦劑量下，水飛薊素可以有效降低吩噻嗪類和丁酰苯類誘發(fā)的脂質(zhì)氧化性肝損害;⑤乙酰氨基酚過量服用或長期使用抗結(jié)核藥物，都會引起DILI。應(yīng)用乙酰基半胱氨酸可以增加肝臟內(nèi)谷胱甘肽的儲備，達到保護肝臟作用［21］。但是 Lee 等［22］的研究發(fā)現(xiàn)，早期使用乙?；腚装彼峥梢源蟠筇岣叻菍σ阴；被铀闻K損害所致昏迷的肝衰竭患者的自發(fā)存活率。因此，乙?；腚装彼嵋脖挥脕碓缙谥委煼菍σ阴；被右鸬母嗡ソ?，可有效避免患者病情惡化進入難治性急性肝衰竭。另外，長期的膽石癥患者可能會伴隨維生素K缺乏等凝血功能障礙，因此治療時要及時給膽石癥患者補充足量維生素K(藥物或食物);⑥謹慎服用保肝藥物，減輕肝臟負擔(dān)。國內(nèi)的一些中成藥、中藥等，并未受到詢證醫(yī)學(xué)證據(jù)的支持，其中很多藥物也是引起DILI的重要危險因素，要謹慎選擇。

5 DILI的預(yù)后

大多數(shù)DILI的臨床表現(xiàn)和癥狀都比較輕微，很少有慢性化、脂肪化、肝硬化或引起死亡。大多數(shù)情況下，患者會在3個月內(nèi)恢復(fù)，預(yù)后良好。

膽汁淤積型DILI病死率很低，很少引起肝硬化或脂肪肝。從停藥算起，若4周內(nèi)患者黃疸可以消退，在幾個月內(nèi)的肝功能檢測恢復(fù)正常，未見明顯膽管損傷，則患者可以完全康復(fù)。國外有報道顯示，約24%組織學(xué)診斷的DILI在5年內(nèi)仍存在肝功能異常，且15%的患者，即使肝功能檢測異常，B超和放射學(xué)檢測仍會顯示異常，研究［23］表明，伴隨膽汁淤積纖維化或脂肪變的患者，發(fā)展成為慢性肝病的幾率較大。如果轉(zhuǎn)氨酶升高合并國際標準化比率和總膽紅素升高，或臨床表現(xiàn)為急性肝炎，則病死率高達50%，預(yù)后不良［24］。除對乙酰氨基酚引起的DILI的存活率＞60%外，其他疾病預(yù)后均不良［25］。在DILI死亡事件中，大部分由肝硬化或爆發(fā)性肝衰竭等并發(fā)癥所致，若不進行手術(shù)移植，肝衰竭患者病死率＞90%。國內(nèi)研究［26］發(fā)現(xiàn)，藥物引起的重型肝炎患者病死率較高，最常見的并發(fā)癥有肝性腦病、電解質(zhì)紊亂和胸腔積液。

如果患者連續(xù)＞6個月服用有肝臟毒性的藥物而未作早期診斷，則會導(dǎo)致不可逆性肝損害。而且，71%在早期組織學(xué)檢查中表現(xiàn)為纖維化的患者，都會逐漸轉(zhuǎn)為慢性疾病。一般情況下，停藥和保肝治療＜14周內(nèi)，肝功能檢測可顯示正常，有些患者可能持續(xù)到12個月，但若指標在12個月內(nèi)未恢復(fù)正常，則提示疾病慢性化。

6 結(jié)論

早期識別、及時停藥和對癥處理是預(yù)防和治療DILI的關(guān)鍵所在，因此，對DILI致病因素的早期診斷也有重要臨床價值。有研究［19］報道，DILI的致病藥物以抗菌藥物、抗結(jié)核藥物、抗腫瘤藥物及解熱鎮(zhèn)痛藥物為主，而使用利福平和異煙肼等藥物所致DILI的發(fā)生率高達25%。另外，中草藥也是引起肝臟損害的主要原因。有研究發(fā)現(xiàn)，能引起SILI的最常見的中草藥有何首烏、五味子、三七、冬青葉、千里光、淫羊藿、桑寄生、黃芩、姜半夏、白鮮皮、虎枚等，但其他有關(guān)中草藥引起DILI發(fā)病機制等的文獻報道較少。中草藥及其制劑種類繁多，化學(xué)組成比較復(fù)雜，其療效和安全性的檢測多以臨床經(jīng)驗為基礎(chǔ)，因此需要大量藥物毒理學(xué)試驗和臨床對照試驗來進一步驗證。

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