楊 爽，樊 蓉，任天舒，葛鵬程，趙慶春*，史國兵

0 引言

肺動脈栓塞(PE)是肺動脈及其分支被各種原因所致栓子(主要來自靜脈系統(tǒng)的栓子)阻塞，同時引發(fā)廣泛肺小細(xì)胞動脈痙攣，使肺循環(huán)受阻，導(dǎo)致急性肺循環(huán)或呼吸功能障礙的疾病，其發(fā)病急驟，死亡率高。主要癥狀有咯血、胸痛、胸悶、呼吸困難、咳嗽、暈厥［1］。根據(jù)臨床表現(xiàn)，急性PE可分為大面積PE和非大面積PE，后者包括存在右心功能不全而無休克的次大面積PE［2］。急性PE治療目標(biāo)是搶救生命，穩(wěn)定病情，促使血栓迅速溶解，盡可能恢復(fù)循環(huán)血量和維持有效的組織供氧，并防止復(fù)發(fā)。溶栓和抗凝是目前常見和主要的內(nèi)科治療手段［3］。筆者擬通過對3例PE患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)，探討大面積和次大面積PE患者藥物治療的藥學(xué)監(jiān)護(hù)切入點，為急性PE患者提供更好的藥學(xué)服務(wù)和藥學(xué)監(jiān)護(hù)思路。

1 臨床資料

1.1 病例1 患者，女，58歲，2012年10月19日，因“活動后氣短10 d”入院。體格檢查:體溫36.8℃，脈搏 84次/min，呼吸 24次/min，血壓131/85 mmHg。雙肺呼吸音清，雙肺未聞及干濕性啰音。既往有雙下肢靜脈曲張病史。血液分析:白細(xì)胞計數(shù) 8.5×109/L，中性粒細(xì)胞百分比69.4%;血?dú)夥治?pH 7.46，PCO237 mmHg，PO260 mmHg，Lac 0.9 mmol/L，HCO3-26.3 mmol/L;D-二聚體0.6 μg/mL;其他未見明顯異常;心臟彩超:符合肺栓塞改變，肺動脈高壓(中-重);BNP:2 033.74 pg/mL。肺 CTPA提示，雙肺肺動脈栓塞。診斷:①急性肺血栓栓塞癥(次大面積肺栓塞);②Ⅰ型呼吸衰竭。

1.2 病例2 患者，女，70歲，2012年6月17日，因“胸悶氣短5 d，突發(fā)暈厥2 h”入院。既往有20余年左下肢血栓性靜脈炎病史，近半月余有左下肢疼痛;高血脂癥 10余年。入院查體:體溫38.1℃，血壓 115/76 mmHg，脈搏 100 bpm，呼吸22 bpm。雙肺聽診呼吸音粗，未聞及干濕羅音。血液分析:白細(xì)胞計數(shù)12.2×109/L，中性粒細(xì)胞百分比 87.3%;D-二聚體(金標(biāo)法)1.7 μg/mL，活化部分凝血活酶時間 27.0 s，凝血酶原時間10.5 s，INR 0.75，凝血酶時間16.4 s;血?dú)夥治?PCO229.4 mmHg，HCO3-21.0 mmol/L，pH 7.468，PO258.9 mmHg，Lac 1.3 mmol/L。肺動脈增強(qiáng)CT:雙側(cè)肺動脈主干可見充盈缺損。診斷:①急性肺栓塞(大面積);②Ⅰ型呼吸衰竭。

1.3 病例3 患者，女，50歲，2012年月18日，因“右踝骨骨折9 d，突發(fā)暈厥，呼吸困難1 d”入院。入院查體:體溫 36.0℃，脈搏 88次/min，血壓117/80 mmHg，呼吸25次/min，雙肺聽診呼吸音清，未聞及干濕啰音。血常規(guī):白細(xì)胞計數(shù)15.4×109/L，中性粒細(xì)胞百分比78.6%;血?dú)夥治?pH 7.53，PO253mmHg，PCO224mmHg，HCO3-20.7 mmol/L，Lac 3.2 mmol/L。肝功檢測:血清直接膽紅素測定6.6 μmol/L，血清γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶267 U/L，血清尿素測定7.68 mmol/L，血清磷酸肌酸激酶同工酶17.0 U/L，血清天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶138 U/L，血清肌酐69 μmol/L，血清磷酸肌酸激酶219.0 U/L，血清白蛋白34.6 g/L，血清總蛋白59.8 g/L，血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶202 U/L。行肺動脈增強(qiáng)CT示肺動脈主干及左右分支均可見充盈缺損，右側(cè)少量胸腔積液。診斷:①急性肺栓塞(大面積);②Ⅰ型呼吸衰竭;③右踝骨骨折;④肝功異常。

2 方法與討論

2.1 主要治療經(jīng)過

2.1.1 病例1治療經(jīng)過 該患者PE診斷明確，并伴有肺動脈高壓，且無溶栓禁忌證，入院后給予重癥監(jiān)護(hù)、血氧飽和度監(jiān)測、溶栓、降低肺動脈壓、營養(yǎng)心肌等對癥治療。給予阿替普酶50 mg，2 h泵入溶栓搶救治療;后給予低分子肝素及華法林序貫抗凝治療?？诜A法林起始劑量為3.0 mg，q24 h。10月21日，入院第 3天，凝血酶時間44.8 s、凝血酶原時間 12.5 s、纖維蛋白原2.96 g/L、活化部分凝血活酶時間41.8 s，提示凝血酶時間明顯延長，故給予暫停用華法林，減少低分子肝素鈣劑量為0.4 mL，1/12 h皮下注射;10月22日，入院第 4天，化驗回報凝血酶時間21.5 s、活化部分凝血活酶時間32.8 s、凝血酶原時間12.3 s、纖維蛋白原3.33 g/L，TT正常，而PT升高不明顯，給予增加華法林劑量為3.75 mg，q24 h，口服。10月29日，入院第10天，凝血酶時間18.5 s、活化部分凝血活酶時間40.5 s、凝血酶原時間22.7 s、纖維蛋白原3.52 g/L、INR 2.06;凝血已達(dá)標(biāo)，予停用低分子肝素鈣注射液，繼續(xù)華法林目前用量治療。11月2日，患者凝血指標(biāo)達(dá)標(biāo)，停用低分子肝素鈣注射液，病情好轉(zhuǎn)出院，出院后患者繼續(xù)口服華法林，門診隨訪。

2.1.2 病例2治療經(jīng)過 患者明確診斷大面積PE，入院后除重癥監(jiān)護(hù)、吸氧治療外，給予患者阿替普酶50 mg，2 h靜脈泵入溶栓治療。之后行依諾肝素40 mg，q24 h，sc序貫治療?；颊咭蛩さ褂?9日行左眼眶血腫清除引流術(shù)。手術(shù)部位創(chuàng)口引流及TT持續(xù)增高，直到6月30日行華法林抗凝治療?？诜A法林起始劑量為3.0 mg，q 24 h。7月2日，入院第15天，查凝血:INR 1.07，增加華法林劑量至3.75 mg。7月5日，入院第18天，查凝血:INR 2.2，連續(xù)監(jiān)測凝血指標(biāo)提示已經(jīng)達(dá)到抗凝化標(biāo)準(zhǔn)，患者出院。

2.1.3 病例3治療經(jīng)過 入院給予患者生命體征監(jiān)測，吸氧。0.9%氯化鈉500 mL靜點補(bǔ)液。給予尿激酶120萬U，2 h靜脈泵入溶栓治療。溶栓結(jié)束后2 h測APTT，在正常值2.5倍范圍內(nèi)，給予低分子量肝素鈣0.6 mL，q12 h，sc抗凝治療。7月18日，入院第1天，查凝血:INR 0.90、凝血酶時間16.6 s，活化部分凝血活酶時間34.4 s，D-二聚體(金標(biāo)法)2.8 μg/mL，凝血酶原時間11.9 s。給予華法林3 mg，q24 h，po。7月24日，入院第6天，查凝血:D-二聚體 1.5 μg/mL，INR 1.02、凝血酶原時間13.2 s，纖維蛋白原6.50 g/L，調(diào)整華法林6 mg，q24 h，po。7月28日，入院第10天，查凝血:INR 1.56;凝血酶原時間18.2 s;PTR 1.41，調(diào)整華法林9 mg/d。7月29日，入院第11天，查凝血:INR 6.24;凝血酶時間52.3 s，停用華法林片。7月30日患者強(qiáng)烈要求出院，臨床藥師出院教育:患者應(yīng)口服華法林3 mg，q24 h，并初期每周監(jiān)測INR值，穩(wěn)定后可改成每1～3個月監(jiān)測，病情變化門診隨訪。

2.2 藥學(xué)監(jiān)護(hù)

2.2.1 溶栓治療藥物選擇、用藥劑量和用藥后出血風(fēng)險監(jiān)護(hù) 次大面積PE定義為急性PE，不伴全身性低血壓(收縮壓≥90 mmHg)，但有右心室功能障礙或心肌缺血證據(jù)。病例1患者血壓171/111 mmHg，BNP:2 033.74 pg/mL，且心臟彩超回報支持次大面積PE的診斷。指南推薦急性次大面積PE，伴臨床不良預(yù)后證據(jù)，包括新近血流動力學(xué)不穩(wěn)定、惡化性呼吸功能不全、嚴(yán)重右室功能不全及大面積心肌梗死，可考慮溶栓治療［4］。第一代溶栓治療藥物為尿激酶或鏈激酶，是臨床上常用的非直接纖溶酶原激活劑。阿替普酶是第二代溶栓藥，重組DNA技術(shù)制成的單鏈組織纖溶酶原激活劑(rt-PA)，具有纖維蛋白特異性，當(dāng)纖維蛋白存在時，激活纖溶酶原的作用明顯加強(qiáng)。該藥激活血栓中已與纖維蛋白原結(jié)合的纖溶酶原，使其轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶，而對血液循環(huán)中的纖溶酶原無激活作用，安全性較高［5］。癥狀出現(xiàn)48 h內(nèi)溶栓效益最大，但溶栓治療對發(fā)生在6～14 d內(nèi)的PE均有效［6］。阿替普酶常用方法為 50～100 mg，2 h泵入。有報道提出小劑量rt-PA溶栓治療能在短時間內(nèi)迅速改善右室功能不全，從而改善患者預(yù)后［7］。病例1和病例2患者診斷次大面積PE，且無溶栓禁忌證，溶栓藥物均是阿替普酶50 mg，2 h泵入。病例3溶栓藥物選擇尿激酶120 wu，2 h靜脈泵入溶栓治療。監(jiān)護(hù)要點是溶栓期間患者有無不適及出血癥狀，可囑咐患者觀察痰、尿、便等有無帶血，并建議醫(yī)師檢驗便常規(guī)及尿常規(guī)等。病例1患者粘膜下無明顯出血征象，僅發(fā)現(xiàn)穿刺處有皮下瘀斑，范圍無擴(kuò)大。病例2患者院外暈厥摔倒，碰撞頭部，出現(xiàn)頭皮下血腫，溶栓治療過程中出現(xiàn)左眉弓部見3 cm×3 cm包塊，有觸痛，左枕部見10 cm×12 cm包塊，有觸痛，溶栓后額部及枕部血腫面積較前有增大，給予加壓包扎，其他部位無出血征象。病例3患者骨折部位及粘膜皮膚無出血。

如果患者發(fā)生出血，可壓迫止血。嚴(yán)重的大出血應(yīng)終止溶栓，并輸血或冰凍血漿。出現(xiàn)顱內(nèi)出血，應(yīng)作為急診，迅速與神經(jīng)內(nèi)科或外科聯(lián)系，決定治療。

2.2.2 抗凝藥物選擇、劑量調(diào)整、用藥時間及藥物相互作用 溶栓結(jié)束后對于中高危PE患者在確診后，沒有抗凝禁忌的患者應(yīng)給予抗凝治療。沒有肝素誘導(dǎo)的血小板減少等禁忌證的PE患者應(yīng)使用低分子肝素、伊諾肝素、普通肝素或磺達(dá)肝葵那來抗凝治療［8］。低分子肝素是具有較高的抗凝血因子Ⅹa活性和抗凝血酶活性的抗凝血藥物，與普通肝素相比，療效相當(dāng)，而不需監(jiān)測激活的部分凝血活酶時間、導(dǎo)致出血發(fā)生率更低，使用更加方便［9］。其不良反應(yīng)除了可能導(dǎo)致患者發(fā)生過敏反應(yīng)如皮疹、發(fā)熱、神經(jīng)性水腫等外，極少數(shù)可導(dǎo)致患者血小板減少而增加出血傾向。治療前后都應(yīng)記錄血小板計數(shù)變化，也有可能在5～8 d后發(fā)生，故應(yīng)在用藥初1個月內(nèi)定期測血小板計數(shù)。對有出血傾向及凝血機(jī)制障礙者和已口服足量抗凝藥物者應(yīng)注意監(jiān)測患者出血傾向。另外，低分子肝素主要通過腎功排泄，對腎功損害者其出血風(fēng)險增加。病例1患者腎功正常，用藥期間無過敏反應(yīng)及肝腎功能的改變，給予低分子肝素(0.7 mL，q12 h，sc)及華法林(3 mg，q24 h，po)序貫抗凝治療。2012年10月19日，用藥前血小板計數(shù)是215×109/L;2012年10月27日，用藥后是250×109/L，患者無血小板減少的改變及出血表現(xiàn)。低分子肝素鈣持續(xù)使用時間不宜過長，說明書標(biāo)示不應(yīng)超過10 d，臨床藥師監(jiān)護(hù)該患低分子肝素使用療程，及時提醒臨床醫(yī)生，該患使用低分子肝素的時間是從10月19日至10月29日。

華法林治療窗很窄，半數(shù)有效量與半數(shù)致死量的INR水平僅相差1倍，用藥劑量的精確對取得療效和降低副作用很重要［10］。該藥的用藥個體差異性也較大，要達(dá)到相同的作用效果，高低劑量可相差10倍以上［11］。過量服用華法林易致各種出血，出血可發(fā)生在任何部位，特別是泌尿道和消化道［12］?？诜A法林應(yīng)在低分子肝素治療的第1天或第 2天開始，口服起始劑量為 2～3 mg，q24 h，以小劑量調(diào)整0.75 mg為宜，負(fù)荷劑量并不比維持劑量能更快達(dá)到目標(biāo)INR(2.0～3.0)，反而有害，因為與其他抗凝因子(Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ)相比，蛋白C和S半衰期更短，可引起暫時性高凝狀態(tài)。因此，必須合并應(yīng)用肝素4～5 d，至INR達(dá)到治療水平至少2 d［13］。病例1患者調(diào)整華法林劑量較規(guī)范:口服華法林初始劑量為3 mg，q24 h，第3天，INR 1.03，給予增加華法林劑量為3.75 mg，q24 h，到第10天，INR2.06;凝血已達(dá)標(biāo)，繼續(xù)華法林目前用量治療。

病例3患者調(diào)整劑量幅度較大，從起始劑量3 mg，到第6天的6 mg，結(jié)果是患者 INR達(dá)到6.24，使患者面臨易出血的危險。臨床藥師建議華法林的劑量增加幅度應(yīng)為每次0.75 mg。另外該患者肝功異常，也是導(dǎo)致與華法林所致INR波動的影響因素之一。華法林口服吸收主要與血漿白蛋白結(jié)合，其血漿白蛋白結(jié)合率可高達(dá)99.4%，白蛋白減少時，可使華法林與白蛋白結(jié)合下降，致使有藥理作用的游離型華法林血藥濃度增加，華法林作用增強(qiáng)。

抗菌藥物與華法林合用時，由于長期足量的使用抗菌藥物，會造成胃腸道菌群失調(diào)而影響人體對維生素K的吸收，使華法林競爭性拮抗維生素K的作用增強(qiáng)，增強(qiáng)華法林的抗凝效果。病例2和病例3都長時間使用了廣譜抗菌藥物，可能會增強(qiáng)華法林的抗凝效果。故臨床藥師密切關(guān)注患者INR值和華法林的臨床療效，以便及時調(diào)整華法林用量。

部分非甾體抗炎藥作為通過競爭抑制同源蛋白CYP2C9代謝，而增強(qiáng)華法林的抗凝效果。病例2中醫(yī)生預(yù)選用非甾體抗炎藥止痛，臨床藥師推薦尼美舒利，該藥通過腎臟排泄，無上述相互作用。但應(yīng)注意的是所有非甾體類抗炎藥可加重胃腸道粘膜損傷，與華法林合用可能增加胃腸道出血的風(fēng)險。

3 結(jié)論

以上3例大面積和次大面積PE的患者的溶栓藥物，選擇國內(nèi)常用劑量，相同劑量對不同患者有不同的溶栓作用，臨床藥師協(xié)助醫(yī)生選擇用藥時機(jī)、用藥劑量并監(jiān)護(hù)患者用藥后是否有出血癥狀，及時應(yīng)對，并可對用藥劑量調(diào)整為臨床治療給出合理化建議?？鼓委熕幬镞x擇低分子肝素鈣和華法林，低分子肝素鈣雖不用監(jiān)測部分凝血活酶時間，也應(yīng)關(guān)注血小板的變化，及時調(diào)整用藥劑量。華法林使用初期應(yīng)與低分子肝素鈣合用，并監(jiān)測INR，以小劑量調(diào)整0.75 mg為宜，調(diào)整至達(dá)到INR目標(biāo)值2.0～3.0之間，調(diào)整劑量過大，INR值則反應(yīng)劇烈，患者易有出血風(fēng)險。另外，患者肝腎功能水平、基礎(chǔ)疾病可影響華法林的體內(nèi)分布、代謝等過程。經(jīng)肝細(xì)胞微粒體細(xì)胞色素P450代謝的藥物、影響維生素K吸收的食物及藥物如廣譜抗生素等，都會與華法林相互作用而影響華法林的藥效，引發(fā)不良反應(yīng)。臨床藥師應(yīng)熟悉相關(guān)知識并分析華法林藥效的變化，及時調(diào)整華法林的用藥劑量。

對大面積和次大面積PE的患者，主要治療方案是溶栓和抗凝治療及其他對癥治療。溶栓和抗凝藥物的選擇、劑量調(diào)整、不良反應(yīng)監(jiān)測和藥物相互作用是臨床藥師的監(jiān)護(hù)要點，合并其他疾病及肝、腎功能的損害也是藥物合理應(yīng)用的影響因素之一。對于專科臨床藥師，除了掌握本專科常規(guī)用藥之外，熟悉其他相關(guān)藥物的使用及與該科室藥物的相互作用，并監(jiān)護(hù)其不良反應(yīng)至關(guān)重要，還要考慮與疾病及生理的復(fù)雜關(guān)系，建立個體化用藥的思維模式，制定個體化用藥方案，并根據(jù)病情變化隨時提出調(diào)整建議。

［1］王妍敏，郭雪君，韓峰峰，等.肺栓塞患者發(fā)熱情況臨床分析［J］.實用醫(yī)學(xué)雜志，2011，27(3):468-470.

［2］劉麗華，陸思靜，劉忠.溶栓與抗凝療法對次大面積肺栓塞患者的療效觀察［J］.重慶醫(yī)學(xué)，2013，42(11):1288-1290.

［3］高偉良，邱晨，傅應(yīng)云，等.急性大面積肺栓塞(影像學(xué)分型)治療方法的選擇［J］.廣東醫(yī)學(xué)，2012，33(11):1637-1638.

［4］古憶.2011美國大面積栓塞、深靜脈血栓形成及慢性血栓栓塞性肺動脈高壓治療指南解讀［J］.心血管病學(xué)進(jìn)展，2012，33(2):164-167.

［5］周曉明，任乃剛，馮學(xué)威，等.阿替普酶治療中高危肺栓塞的臨床療效分析［J］.實用藥物與臨床，2013，16(2):111-113.

［6］Guidelines on diagnosis and management of acute pulmonary embolism.Task Force on Pulmonary Embolism，European Society of Cardiology［J］.Eur Heart J，2000，21(16):1301-1336.

［7］張秀蓮，蔣勝華，姜魯寧，等.小劑量rt-PA溶栓治療老年急性次大面積肺栓塞26例療效觀察［J］.山東醫(yī)藥，2012，52(3):69-70.

［8］黃林，吳延慶.《2011年AHA大面積肺栓塞與次大面積肺栓塞、髂股靜脈血栓及慢性血栓栓塞性肺動脈高壓的治療指南》解讀［J］.江西醫(yī)藥，2012，47(5):390-392.

［9］中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會.肺血栓栓塞癥的診斷與治療指南(草案)［J］.中華結(jié)核和呼吸雜志，2001，24(5):259-264.

［10］劉秀華，郝春鳳，葛霞.華法林過量未引起不良反應(yīng)原因分析及護(hù)理對策［J］.實用藥物與臨床，2010，13(5):370-371.

［11］Ameil J，Himh J，Poller L，et al.The pharmacology and management of the vitamin K antagonists:Seventh ACCP Conference On Antithmmbotic and Thrombolytic Theraphy［J］.Chest，2004，126(3 Suppl):204S-233S.

［12］肖華明，劉曉云，王善會.口服華法林致多器官出血1例［J］.實用醫(yī)學(xué)雜志，2009，25(24):4236.

［13］胡大一.肺栓塞的藥物治療［J］.中華心血管病雜志，2001，29(5):266-267.