遼寧中醫(yī)藥大學基礎醫(yī)學院(110847) 王 梅 于 漫 王 淳 王彩霞

功能性消化不良(functional dyspepsia,FD)是常見的一種功能性胃腸疾病，指餐后飽脹不適、早飽、上腹痛或上腹燒灼感，經檢查排除器質性疾病的一組臨床綜合征[1]。西方國家消化不良癥狀在普通人群中的患病率為20～40%，這些患者大部分為功能性消化不良[2]，一項系統(tǒng)綜述研究顯示FD在人群中的患病率為12%～15%[3]，且由于FD反復發(fā)作、患者反復就醫(yī)，導致患者常伴焦慮、抑郁等心理影響、生活質量下降、造成沉重的經濟負擔[4-5]。至少1/3的美國人在日常生活中選擇補充替代療法，而62%的美國成人在FD初發(fā)病的前12個月里嘗試補充替代療法[6]。在中醫(yī)內科學中，通常將FD歸屬為胃脘痛、痞滿、嘈雜、嘔吐、呃逆等范疇，本病病位在胃，涉及肝脾，多為脾胃虛弱證[1]。參苓白術散出自宋代《太平惠民合劑局方》，作為培補脾胃的經典方劑，常用于治療消化系統(tǒng)疾病，經久不衰，其方由人參、茯苓、白術、山藥、白扁豆、蓮子、薏苡仁、砂仁、桔梗及甘草組成[7]。清，吳謙在《名醫(yī)方論》中曰：“脾胃虛弱，不思飲食者，此方主之”。參苓白術散(顆粒、湯劑)在當今臨床中仍廣泛用于治療功能性消化不良，但尚無經統(tǒng)計學分析確切的臨床證據，本研究擬通過系統(tǒng)評價和Meta分析，探索參苓白術散治療功能性消化不良的臨床療效和安全性。

資料與方法

1.納入與排除標準

(1)研究類型 隨機對照試驗(RCT)及半隨機對照試驗(Qusai-RCT)，無論是否公開發(fā)表，僅限中、英文語種。

(2)研究對象 功能性消化不良的診斷標準：符合Rome Ⅱ或Rome Ⅲ 診斷標準或國內統(tǒng)一標準。

(3)干預措施 試驗組采用參苓白術散(顆粒、湯劑)治療，對照組采用不治療、安慰劑、常規(guī)西藥療法。治療療程、方式、劑量不限，治療組和對照組同時接受的其他治療均應相同。

(4)結局指標 療效判定指標：總有效率，臨床治愈率，安全性。

2.檢索策略

計算機檢索Pubmed,Cochrane 圖書館，CBM，VIP，CNKI，萬方。檢索詞包括：參苓白術(shenling baizhu)、功能性消化不良(functional dyspepsia,FD)、非潰瘍性消化不良(non-ulcer dyspepsia)、隨機(random)。檢索時間從建庫至2014年4月1日，并追索納入文獻的參考文獻。

3.文獻篩選

對所檢索的文獻，由兩位研究者獨立閱讀文題、摘要，排除明顯不符合納入標準的試驗，對可能符合納入標準的試驗進一步閱讀全文，以確定是否真正符合納入標準，并交叉核對，對于難以確定是否納入的試驗，通過討論解決分歧。

4.納入研究的方法學質量評價

偏倚風險評估采用Cochrane協(xié)作網推薦的方法，主要包括：隨機分配序列的產生、分配隱藏實施、盲法應用、數據完整性、有無結果的選擇性報告和其他偏倚來源等共 6 條進行風險偏倚評估[8]。對于每一個條目，如果滿足( yes) 則意味著低度偏倚; 不滿足( no) 則意味著高度風險; 當文獻中未報告足夠的信息讓我們對相應條目作出明確的 yes 或 no 的判斷時，則將該條目判定為 unclear，意味著中度風險。臨床試驗方法學質量評價由兩位研究者獨立完成，并通過討論解決所有分歧。

5.資料提取

兩位研究者采用統(tǒng)一的資料提取表格，獨立提取資料，主要包括：患者一般特征，診斷標準，干預措施，隨訪，療效評價指標等。

6.數據分析

采用 Cochrane協(xié)作網提供的RevMan 5.2.0版軟件。計數資料用危險比率 (risk ratio，RR) 表示治療效應，以效應值及其95%可信區(qū)間(confidence intervals，CI) 表示。

各臨床試驗結果的異質性檢驗采用卡方檢驗[9]，當異質性檢驗(I2>50%,P<0.1)用隨機效應模型(random effects model)表達效應，反之用固定效應模型( fixed effects model)表達。各個療效判定指標的分析采用意向性分析處理。如納入試驗數量足夠，發(fā)表偏倚將采用倒漏斗圖分析進行肉眼判斷其對稱性。

結 果

1.文獻篩選結果及納入研究的特征

最初檢索到 80 篇文獻，通過閱讀文獻有68篇因為重復、動物實驗、文獻綜述、非參苓白術散原方等原因被排除，文獻篩選流程及結果見圖1。最后納入12個RCT[10-21]，共1634例FD患者，全部為中文文獻，其中10個兩組平行研究，2個三組研究[11-12]，10篇研究對象為成人，2篇研究對象為兒童[19-21]。對照組均為常規(guī)西藥治療，沒有與不治療或安慰劑對照組比較的研究。納入RCT的基本特征見表1。

2.納入文獻的方法學質量

所納入的12篇RCT均為低質量文獻，具有較高的偏倚風險，沒有研究報告隨機序列隱藏和盲法，本研究所納入的臨床隨機對照試驗均數沒有進行臨床注冊，故無法判斷是否存在選擇性報告偏倚。見表2。

3.療效評價指標分析

(1)總有效率評價

納入的12個RCT均報告了總有效率。Meta分析(8個RCT)結果顯示參苓白術散治療FD總有效率優(yōu)于常規(guī)西藥組，差異有統(tǒng)計學意義[RR=1.18，95%CI(1.11,1.26)]；meta分析(6個RCT)結果顯示參苓白術散聯合西藥治療FD總有效率優(yōu)于單純常規(guī)西藥組，差異有統(tǒng)計學意義[RR=1.15，95%CI(1.06,1.26),I2=57%,REM]，但存在一定的異質性，我們對異質性的來源進行敏感性分析，當排除兩篇研究對象為兒童的研究時[19-20]，異質性消除結果仍顯示參苓白術散聯合常規(guī)西藥總有效率優(yōu)于常規(guī)西藥

圖1 文獻篩選流程圖及結果

表1 納入12篇研究的特征

表2 納入研究的方法學質量

(2) 臨床治愈率評價

納入的11篇文獻報告了臨床治愈率。Meta分析(7個RCT)結果顯示參苓白術散治療FD臨床治愈率優(yōu)于西藥組，差異有統(tǒng)計學意義[RR=2.11，95%CI(1.55,2.88)]；Meta分析(5個RCT)結果顯示參苓白術散聯合西藥治療FD臨床治愈率優(yōu)于單純常規(guī)西藥組，差異有統(tǒng)計學意義[RR=3.18，95%CI(2.11,4.78)]。

4.安全性評價

12篇文獻中9篇未提到不良反應，僅2篇文獻[10,12]提到未見不良反應，1篇文獻治療組采用參苓白術散聯合多潘立酮有2例患者出現口干，但不影響治療，對照組采用單純多潘立酮治療有1例腹瀉，但未停藥[13]。

5.發(fā)表偏倚

對納入研究進行倒漏斗圖分析，探索發(fā)表偏倚，結果顯示倒漏斗圖不對稱(圖2)，提示可能存在一定的發(fā)表偏倚。

圖2 基于總有效率的發(fā)表偏倚分析

討 論

1.療效分析

參苓白術散功效為健脾益氣，滲濕止瀉，主治脾虛運化失司，濕濁內停之證。此證表現為氣短乏力，形體消瘦，胸脘痞悶，飲食不化，腸鳴泄瀉，面色萎黃，舌淡苔白膩，脈虛緩。參苓白術散是治療功能性消化不良之要方。本研究通過Meta分析結果顯示參苓白術散治療功能性消化不良總有效率和治愈率優(yōu)于常規(guī)西藥組[有效率：RR=1.18，95%CI(1.11,1.26)；治愈率:RR=2.11，95%CI(1.55,2.88)]，參苓白術散聯合常規(guī)西藥治療總有效率和治愈率優(yōu)于單純常規(guī)西藥治療組[有效率：RR=1.15，95%CI(1.06,1.26),I2=57%,REM；治愈率RR=3.18，95%CI(2.11,4.78)]?；谟邢薜奈墨I報告，參苓白術散治療功能性消化不良未出現嚴重不良反應。但是，由于本研究納入RCT的方法學質量普遍偏低，還需要大樣本、嚴謹設計的隨機、盲法、與安慰劑比較的RCT，為臨床應用參苓白術散治療功能性消化不良提供更可靠的循證醫(yī)學依據。

2.本研究的局限性

(1)本研究納入的12個RCT均為低方法學質量，存在較高的偏倚風險。僅1篇文獻按照隨機數字表法隨機分組，其它11篇文獻盡管在文章中提到“隨機”分組，但沒有更多的信息，所以我們無法判斷是否真正采用了隨機方法。沒有文獻報告分組方案隱藏和采用盲法。3篇文獻存在失訪或脫落患者，但未使用意向性分析。(2)采用倒漏斗圖分析提示存在發(fā)表偏倚，本研究納入的12個RCT均為陽性結果，且均發(fā)表在中國。(3)本研究沒有文獻對照組采用安慰劑或不治療，均為常規(guī)西藥，且使用的對照藥物不統(tǒng)一。(4)所納入研究的干預措施療程最長為4周，且沒有進一步隨訪觀察。(5)療效指標的判定不統(tǒng)一，納入研究觀察的療效指標僅1篇研究報告了經濟學評價，3篇文獻提到不良反應，且主要癥狀療效評價各異無法進行meta分析，導致患者最關心的指標缺失。

3.對未來研究的啟示

目前國內關于參苓白術散治療功能性消化不良的臨床試驗方法學質量仍有待提高。建議臨床試驗應首先進行方案的注冊，同時依據CONSORT 標準進行，詳細報告隨機分配序列的產生和隨機方案的隱藏，采用盲法，與安慰劑對照和空白對照進行比較，且詳細報告試驗中失訪或脫落的病例，并采用意向性分析處理; 對于功能性消化不良療效判定標準應選用國際統(tǒng)一、公認的指標；同時建議國內期刊更多發(fā)表陰性結果的研究，避免發(fā)表偏倚。

本研究通過系統(tǒng)評價參苓白術散治療功能性消化不良的作用，得到以下初步結論：參苓白術散治療功能性消化不良的療效優(yōu)于常規(guī)西藥，聯合西藥治療優(yōu)于單純常規(guī)西藥治療，且無嚴重不良事件出現。但由于納入研究的方法學質量較低，這一結論尚需要更多設計嚴格的高質量RCT加以證實。

參 考 文 獻

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