王鵬超，符偉軍，洪寶發(fā)，張旭

(中國人民解放軍總醫(yī)院海南分院泌尿外科，海南三亞572013)

·綜述·

輸尿管支架的應(yīng)用進(jìn)展

王鵬超，符偉軍，洪寶發(fā)，張旭

(中國人民解放軍總醫(yī)院海南分院泌尿外科，海南三亞572013)

輸尿管支架在泌尿系統(tǒng)疾病的治療中非常常見，然而輸尿管支架的使用多伴隨一些并發(fā)癥，人們一直試圖研發(fā)一種新的輸尿管支架去避免這些并發(fā)癥。本文回顧總結(jié)最近5年輸尿管支架的臨床應(yīng)用和實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展。

輸尿管；支架材料；組織工程

輸尿管支架在泌尿系統(tǒng)疾病的治療中非常常見，如開放性手術(shù)后、良性或惡性梗阻、輸尿管損傷、腔內(nèi)碎石取石術(shù)后等。然而輸尿管支架的使用經(jīng)常會伴隨著一些并發(fā)癥出現(xiàn)，如置管后不適、血尿、支架移位、生物膜、衣殼、泌尿道感染、膀胱輸尿管返流等，這些并發(fā)癥在很大程度上會影響患者的疾病治療效果和生活質(zhì)量。針對這些問題，泌尿外科醫(yī)生一直致力于尋找一種“ideal stents”。理想中的輸尿管支架應(yīng)該滿足以下條件：①具有可靠的機(jī)械性能，并承擔(dān)良好的尿液引流管作用；②具有良好的生物相容性；③較少引起生物膜、衣殼等并發(fā)癥，不影響患者的生活質(zhì)量；④易于置入和取出，且價(jià)格經(jīng)濟(jì)；⑤具有X光顯像或B超下可見等特性。輸尿管支架研發(fā)應(yīng)用至今，尚未發(fā)現(xiàn)一種完全符合上述需求的支架。目前的輸尿管支架根據(jù)其構(gòu)成材質(zhì)的不同大致區(qū)分為：

1 人工多聚物材料支架

人工多聚物材料大致分為傳統(tǒng)高分子材料和生物可降解高分子材料。早期輸尿管支架采用硅樹脂材料，該材料具有極好的生物相容性，但是硅樹脂本身機(jī)械硬度低，不能提供良好的支撐力從而容易發(fā)生狹窄。聚乙烯材料不同于硅樹脂，其硬度較高，可以提供良好的機(jī)械支撐，但是聚乙烯支架容易引起結(jié)殼和生物膜。目前臨床常用的多聚物輸尿管支架大多由聚氨酯、硅樹脂或其改性產(chǎn)物構(gòu)成，如Tecoflex、 Percuflex、Sof-Flex、C-Flex等。聚氨酯材料的生物相容相好，毒性小，局部刺激輕微，同時(shí)不同類型聚氨酯支架也各有其特點(diǎn)，如Sof-Flex，其支架表面摩擦力小，但是卻表現(xiàn)出發(fā)生草酸鹽和碳酸鹽結(jié)石的高風(fēng)險(xiǎn)[1]。常用的生物可降解高分子材料有聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚乳酸-羥基乙酸共聚物(PLGA)等。使用生物可降解高分子材料構(gòu)建的生物可降解支架，在體內(nèi)可以完全降解并最終轉(zhuǎn)化成二氧化碳和水，對人體無毒，由于其不跨越膀胱輸尿管連接部，避免了膀胱輸尿管返流的發(fā)生。材料的可降解特性，也避免了微創(chuàng)手術(shù)二次取管的問題。同時(shí)通過對其構(gòu)成的調(diào)整，可以有效地調(diào)節(jié)支架的體內(nèi)外降解時(shí)間，以獲得最佳的體內(nèi)降解時(shí)間。張龍等[2]和王曉慶等[3]進(jìn)行的電紡絲法制備不同質(zhì)量比的PLGA可降解輸尿管支架在體外尿液中降解特性觀察實(shí)驗(yàn)，得出不同質(zhì)量比的PLGA輸尿管支架其降解特性不同，其中PLGA(80:20)及PLGA (50:50)降解時(shí)間為6周左右，滿足了輸尿管支架管對降解時(shí)間的要求，是制備支架管較為理想的材料。王煒等[4]選取19只家犬雙側(cè)輸尿管分別手術(shù)置入可降解消旋聚乳酸支架和聚氨酯支架，觀察家犬輸尿管內(nèi)的組織病理學(xué)變化，結(jié)果顯示這些病理變化并非支架引起的特異性反應(yīng)，從本質(zhì)上講就是創(chuàng)傷性無菌性炎癥，所有手術(shù)創(chuàng)傷以及異物反應(yīng)均可表現(xiàn)為上述變化，故認(rèn)為消旋聚乳酸支架具有良好的生物相容性。李鋼等[5-6]將左旋聚乳酸和消旋聚乳酸等比構(gòu)建的輸尿管可降解支架與標(biāo)準(zhǔn)雙J管分別置入犬輸尿管戰(zhàn)創(chuàng)傷模型內(nèi)，分析支架的體內(nèi)降解特性和尿液引流功能，結(jié)果顯示可降解支架隨著時(shí)間推移逐漸降解，可避免結(jié)石形成，并能有效保護(hù)輸尿管膀胱交界處的抗返流功能。與雙J管相比，其在引流尿液、保護(hù)腎功能上的作用比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Chew等[7]選取雌豬輸尿管置入U(xiǎn)riprene?輸尿管可降解支架與標(biāo)準(zhǔn)不可降解支架后比較其引流能力以及生理和組織學(xué)上的反應(yīng)，90%可降解支架在4周時(shí)完全降解，兩支架組間尿液引流能力比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并且可降解支架組引起明顯較輕微的腎盂積水和組織學(xué)病理變化。但該實(shí)驗(yàn)是以正常生理狀態(tài)下輸尿管為對象，無法代表病理狀態(tài)下的結(jié)果。

2 金屬材料支架

鎳鈦合金、不銹鋼和鉻鈷合金等金屬材料在輸尿管支架中的應(yīng)用主要見于惡性輸尿管梗阻性疾病，如惡性盆腔腫瘤晚期、腹膜后淋巴結(jié)腫大等。根據(jù)其不同的設(shè)計(jì)又可大致分為自膨脹網(wǎng)狀金屬支架、球囊擴(kuò)張網(wǎng)狀金屬支架、涂層網(wǎng)狀金屬支架、螺旋形金屬支架等[8]。金屬支架相比于雙J管其長度較短，置管成功率高，被放置后逐漸被輸尿管組織覆蓋，因此可以減少結(jié)殼，但是其組織相容性差，局部刺激大，組織增生纖維化嚴(yán)重，置管后不易取出。Bourdoumis等[9]回顧性研究了2008-2013年接受了Memokath 051tm輸尿管金屬的腹膜后纖維化患者，隨訪分析他們在置管后腎功能、輸尿管并發(fā)癥發(fā)生情況的不同，認(rèn)為該金屬支架可以用于腹膜后纖維化引起輸尿管梗阻患者的初步或緊急治療。國內(nèi)郎根強(qiáng)等[10]回顧性研究了金屬輸尿管支架在腫瘤源性輸尿管中下段梗阻中的臨床應(yīng)用，全部15位患者，平均隨訪6個(gè)月，腎積水均不同程度好轉(zhuǎn)，無嚴(yán)重結(jié)殼、血尿及尿路刺激癥狀，認(rèn)為金屬輸尿管支架管在腫瘤源性輸尿管中下段梗阻中應(yīng)用安全有效。

3 涂層支架與藥物釋放支架

人工多聚物材料支架和金屬材料支架相對于天然材料支架，其優(yōu)勢在于來源廣泛，可標(biāo)準(zhǔn)化、產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)，以及良好的機(jī)械性能，但是單純金屬支架或人工多聚物支架在生物相容性等方面往往差強(qiáng)人意。有證據(jù)表明支架摩擦大和生物相容性差是造成局部組織反應(yīng)增生的主要原因，因此為輸尿管支架加上外涂層以減小其摩擦、改善生物相容性成了改良支架的一個(gè)有效途徑。過往的涂層支架研究有水凝膠外涂層、類金剛石涂層、磷酸膽堿族化合物涂層等。Soria等[11]在人造豬輸尿管狹窄模型中置入標(biāo)準(zhǔn)自膨脹內(nèi)覆膜金屬支架與新型自膨脹內(nèi)覆膜混合金屬支架(支架兩端各覆蓋5 mm長聚四氟乙烯)，6個(gè)月后，對比認(rèn)為混合支架可行、安全，能夠顯著減少置管后泌尿道上皮增生，確保輸尿管通暢，從而避免二次干預(yù)。Cauda等[12]進(jìn)行的肝素涂層雙J管支架的臨床試驗(yàn)，認(rèn)為肝素涂層雙J管支架能夠顯著減少結(jié)殼發(fā)生，并在長期(12個(gè)月)置入后能夠保持涂層的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定。肖運(yùn)政等[13]選擇鍍納米銀的輸尿管支架進(jìn)行兔體內(nèi)、外實(shí)驗(yàn)，觀察納米銀涂層輸尿管支架的抗菌效果，結(jié)果顯示納米銀支架對大腸桿菌和金黃色葡萄球菌在體外及體內(nèi)均具有良好的抗菌效果，并可以顯著減少導(dǎo)管相關(guān)性尿路感染的發(fā)生率。

藥物洗脫支架現(xiàn)已成熟應(yīng)用于冠脈支架術(shù)中，在減少支架植入術(shù)后再狹窄表現(xiàn)出明顯優(yōu)勢。輸尿管藥物洗脫支架將該技術(shù)應(yīng)用到輸尿管支架的研究中。藥物洗脫支架隨著其負(fù)荷藥物的不同，也具有不同的特性，主要為抗炎和抗組織增生兩種。Chew等[14]在豬輸尿管內(nèi)進(jìn)行的酮咯酸釋放支架原位置入實(shí)驗(yàn)，與單純?nèi)斯ぞ酆衔镏Ъ芘浜峡诜幬锵啾?，該藥物支架組藥物釋放穩(wěn)定、可靠，輸尿管、膀胱局部藥物濃度高，血漿藥物濃度低，炎癥及病理改變比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Elayarajah等[15]選取維生素E作為載體負(fù)荷諾氟沙星與甲硝唑制成新型藥物釋放支架，體外研究其抑制細(xì)菌生長和粘附的能力，結(jié)果顯示支架具有局部藥物釋放能力，能顯著抑制泌尿道細(xì)菌的生長，并且能夠通過減少細(xì)菌在其表面的粘附，進(jìn)一步加強(qiáng)其抗菌能力。Kallidonis等[16]在豬和兔輸尿管內(nèi)置入佐他莫司藥物洗脫金屬支架，相比于單純金屬網(wǎng)狀支架，該藥物支架組引起較輕的上皮增生，且均未發(fā)生致阻塞性上皮增生，但是兩組間在炎癥因子水平上比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。三氯生是一種廣譜坑生素，荷載三氯生的藥物洗脫支架在短期(7～15 d)置入患者體內(nèi)，并不能顯著減少結(jié)殼、生物膜和泌尿道感染的發(fā)生，但可改善尿痛、活動(dòng)時(shí)疼痛等置管后不適感。長期(3個(gè)月)放置三氯生洗脫支架相較于標(biāo)準(zhǔn)支架配合口服抗生素，并不能顯著減少細(xì)菌附著和菌尿的產(chǎn)生，但能減少口服抗生素用量以及減少癥狀性泌尿道感染的發(fā)生[17-18]。

4 天然材料支架

天然材料，如膠原、藻酸鹽及透明質(zhì)酸等；天然衍生物，如脫細(xì)胞基質(zhì)(膀胱黏膜下層、小腸黏膜下層、輸尿管、靜脈等)均曾被應(yīng)用到輸尿管支架的構(gòu)建中。近年來研究熱點(diǎn)集中在脫細(xì)胞基質(zhì)的作為支架材料的研究中，其攜帶的具有生物活性的信號因子及三維空間構(gòu)型等均具有巨大的利用潛能。Simaioforidis等[19]用10F輸尿管支架支撐管狀SIS制成支架管替代2 cm的豬輸尿管，并用尿路上皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞覆蓋支架管，但觀察到再生組織纖維化和炎癥反應(yīng)導(dǎo)致整個(gè)輸尿管的堵塞，術(shù)后12周出現(xiàn)繼發(fā)性的腎積水，還觀察到支架管黏液上皮化生、骨化生、營養(yǎng)不良性鈣化、管腔碎片脫落和黏膜潰瘍形成。Zhao等[20]取兔的腹主動(dòng)脈后經(jīng)脫細(xì)胞處理得到原始支架，在原始支架上種植經(jīng)平滑肌誘導(dǎo)培養(yǎng)后的脂肪干細(xì)胞制成移植支架，替代3 cm的兔輸尿管，植入4周時(shí)多層的上皮細(xì)胞包繞支架，伴有血管再生的肌纖維出現(xiàn)，較兩周前炎癥細(xì)胞減少；植入16周時(shí)復(fù)層上皮和肌肉組織出現(xiàn)且與正常組織相似。靜脈尿路造影證實(shí)無尿路阻塞，無輸尿管積水性腎病。

5 輸尿管組織工程

應(yīng)用脫細(xì)胞基質(zhì)作為支架材料構(gòu)建新型輸尿管支架，是目前組織工程研究的熱點(diǎn)之一。組織工程的研究內(nèi)容主體為：種子細(xì)胞、支架材料和替代組織的構(gòu)建。組織工程支架材料既有人工多聚物材料，也有天然材料及其衍生物，這些材料在前文已經(jīng)論述。種子細(xì)胞大致可以分為：完全分化的尿路上皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞、多種組織來源干細(xì)胞(胚胎干細(xì)胞、骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞、誘導(dǎo)多能干細(xì)胞等)。徐永德等[21]和符偉軍等[22]體外誘導(dǎo)人脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞分化為尿路上皮細(xì)胞，實(shí)驗(yàn)采用間接共培養(yǎng)方法成功誘導(dǎo)人脂肪間充質(zhì)細(xì)胞向尿路上皮細(xì)胞分化，并成功將種子細(xì)胞種植于電紡絲輸尿管網(wǎng)狀支架。Moad等[23]首次將人類前列腺細(xì)胞和尿路上皮細(xì)胞重組為多能干細(xì)胞(iPSCs)，研究顯示前列腺重組的多能干細(xì)胞和尿路上皮細(xì)胞重組的多能干細(xì)胞，較皮膚成纖維細(xì)胞重組的多能干細(xì)胞能更高效地分化為相應(yīng)的前列腺組織和膀胱組織。

6 結(jié)語

總之，輸尿管支架研發(fā)至今尚未能找到一種可以完全解決輸尿管相關(guān)置管后并發(fā)癥的方法和途徑，但隨著涂層支架和藥物釋放支架的不斷深入研究，以及納米技術(shù)和三維支架模型構(gòu)建的逐漸成熟應(yīng)用，使得人工多聚物材料支架具有廣闊應(yīng)用前景。組織工程是現(xiàn)在醫(yī)學(xué)的研究熱點(diǎn)，隨著新的種子細(xì)胞和生物支架材料的進(jìn)一步開發(fā)，組織工程支架將得到越來越多的肯定。

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Advances in application of ureteral stents.

WANG Peng-chao,FU Wei-jun,HONG Bao-fa,ZHANG Xu.Department of Urology,Hainan Branch of Chinese PLA General Hospital,Sanya 572013,Hainan,CHINA

Ureteral stents are usual in the treatment of urinary system diseases.However,it is always accompanied by some complications.Researchers have been trying to develop a new ureteral stent to avoid these complications.This article reviews the clinical applications and experimental studies on ureteral stents in the last five years.

Ureter;Scaffolds materials;Tissue engineering

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2014-07-27)

國家自然科學(xué)基金(編號：81070555)；北京市自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(編號：2092029、7142145)；軍隊(duì)臨床高新技術(shù)重點(diǎn)項(xiàng)目(編號：413DG63J)

符偉軍。E-mail：fuweijun@hotmail.com