李 健，于 淼，2，高世勇，2，袁洪亮，2，陳文強

(1.哈爾濱商業(yè)大學生命科學與環(huán)境科學研究中心，哈爾濱150076;2.國家教育部抗腫瘤天然藥物工程研究中心，哈爾濱150076)

石蒜科(Amaryllidaceae)是植物界中一類重要的藥用植物科屬，石蒜科具有100多屬、1 300余種植物，廣泛分布于熱帶、亞熱帶及溫帶地區(qū)，在我國約有17屬、50多個種，主要分布于南方各省區(qū)，有一些種從國外引種栽培以及少數為野生［1］.石蒜科植物以含有獨特的具有多種生物活性或藥理活性的生物堿類化合物而引起了世界各國藥物研究人員的注意.石蒜科植物的化學成分研究主要集中在生物堿和黃酮類化合物方面.迄今為止，已經從石蒜科植物中共分得大約500多個結構不同的生物堿類化合物，主要包括石蒜堿(lycorine)、石蒜胺堿(lycoramine)、石蒜倫堿(lycorenine)、加蘭他敏(galanthamine)、多花水仙堿(tazettine)、偽石蒜堿(pseudolycorine)、二氧石蒜堿(dihydrolycorine)、高石蒜堿(homolycorine)、石蒜西丁(lycoricidine)、石蒜醇(lycoricidinol)、文殊蘭胺(crinamine)和小星蒜堿(haemanthidine)以及一些其他生物堿成分［2－7］.石蒜科生物堿具有廣泛的生物學和藥理學活性，一直是國內外藥物研發(fā)人員研究的熱點.

1 石蒜科植物中生物堿的主要藥理作用

1.1 中樞神經系統(tǒng)作用

乙酰膽堿酯酶(Acetylcholinesterase，AChE)是神經系統(tǒng)中水解乙酰膽堿的一種主要酶類，其基本功能為催化水解神經遞質乙酰膽堿.現(xiàn)代研究表明，阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD，老年性癡呆癥)患者腦內乙酰膽堿大量減少［8］.因此，抑制乙酰膽堿酯酶的活性是治療此病的一條重要途徑.加蘭他敏是一種從石蒜科植物中提取的菲啶類生物堿，作為一種可逆性的膽堿酯酶抑制劑，能增加神經肌肉突觸間隙內乙酰膽堿的濃度，同時作為變構增強配體可使煙堿型乙酰膽堿受體(nicotinic acetylcholine receptor，nAChR)活化，具有神經保護功能［9］.其他神經細胞的離體實驗結果表明，加蘭他敏抑制了β淀粉樣蛋白(beta Amyloid，Aβ)的聚集和細胞毒作用，阻止 Aβ誘導的氧化損傷［10］.加蘭他敏對乙酰膽堿酯酶具有長期的競爭性可逆抑制作用，對治療老年癡呆癥具有特殊的療效.

二氫石蒜堿可以明顯抑制H2O2誘導的PC12神經細胞活性氧簇ROS的增加，抑制H2O2誘導的線粒體膜電位下降，表明其對線粒體膜有保護作用，其可能通過抑制線粒體通透性轉運孔開放，降低細胞膜的通透性，從而維持跨膜電位的穩(wěn)定，減輕氧化應激引起神經元損傷作用［11］.

1.2 心血管系統(tǒng)作用

研究表明，鹽酸石蒜堿LH可明顯抑制黑色素瘤C8161細胞體外類血管網狀結構的形成和體內C8161細胞主導的腫瘤新生血管形成，而且具有很小的細胞毒性，其主要作用是抑制了VE－cadherin蛋白和Sema4D蛋白的表達［12］.

二氫石蒜堿對大鼠心肌缺血損傷具有保護作用，其機制可能與二氫石蒜堿減少心肌組織脂質過氧化、提高心肌細胞抗氧化損傷的能力、減輕心肌能量代謝障礙有關［13］.二氫石蒜堿對缺血復灌腦皮層電圖和缺血后期的群峰電位的抑制有改善作用，并使復灌群峰電位恢復程度顯著增高，可以說明二氫石蒜堿對腦缺血及再灌注損傷有保護作用［14］.

1.3 抗菌、抗病毒作用

6歲以下的兒童很容易感染由人腸道病毒71型(EV71)引起的手足口病，同時可能會引起嚴重的神經系統(tǒng)并發(fā)癥.目前并沒有疫苗或臨床的藥物可用來控制腸病毒71型感染流行病.研究表明，石蒜堿可以對橫紋肌肉瘤細胞(RD)進行治療，主要通過抑制病毒復制，減少了病毒的細胞病變效應(CPE).通過分析石蒜對病毒蛋白合成的抑制作用表明，石蒜堿在翻譯過程中可以阻止病毒多蛋白的伸長.當一個中等劑量的腸病毒71型感染小鼠，石蒜堿能夠使他們免受癱瘓，這些說明石蒜堿是治療腸病毒71型感染流行病的潛在藥物［15］.

對石蒜堿的構效關系研究發(fā)現(xiàn)，其具有顯著的抗病毒活性，對脊髓灰質炎病毒、痘苗小痘病毒、SRAS相關冠狀病毒等均有抑制作用［16］.對石蒜堿的羥基基團進行結構修飾，得到的修飾物雖活性有所下降，但細胞毒性顯著降低［17－18］.

1.4 抗腫瘤作用

研究表明，石蒜堿可以修改腫瘤細胞中肌動蛋白的細胞骨架結構，這樣可以明顯削弱癌癥細胞的增殖和轉移.石蒜堿作為抑制細胞生長的化合物在癌癥細胞中，其活性是在正常細胞中的15倍.此生物堿無論是否顯示細胞凋亡的抗性或敏感性都可以顯示其抗腫瘤活性，并且對非依賴性貼壁狀態(tài)下的未分化癌細胞有抑制作用，從而有可能有效地對抗腫瘤干細胞［19］.

鹽酸石蒜堿可以抑制Hey1B卵巢癌細胞的分裂增殖，同時伴隨著細胞周期蛋白D3表達減少和p21表達增加，并減少了Akt和ERK1/2激酶的磷酸化.這些數據表明，鹽酸石蒜堿通過對細胞周期的調控和抑制Akt和ERK激酶信號通路來抗細胞的有絲分裂活動［20］.

石蒜堿還可以有效抑制人乳腺癌MCF－7細胞增殖并造成其線粒體膜電位MMP下降，這提示，石蒜堿可以通過損害癌細胞線粒體功能從而達到對乳腺癌的治療效果［21］.文殊蘭葉氯仿提取物可以抑制非小細胞肺癌NCIH460腫瘤細胞的增殖，并呈劑量和時間依賴性;同時它能誘導NCIH460細胞的凋亡，凋亡的程度隨著提取物濃度的增大而增大，細胞周期被阻滯于G1/S期，這可能與細胞的增殖抑制有關［22－23］.

1.5 抗白血病作用

石蒜堿在腫瘤壞死因子相關激活蛋白CD40L持續(xù)存在的時候，能夠提高慢性淋巴細胞性白血病CLL細胞對苯扎貝特和醋酸甲羥孕酮誘導細胞凋亡的敏感性.同時苯扎貝特和醋酸甲羥孕酮這種組合還會引起線粒體超氧化物的積累.這表明，石蒜堿恢復了苯扎貝特和醋酸甲羥孕酮誘導經CD40L刺激細胞的線粒體超氧化物，或者是干擾了CD40L介導線粒體超氧化物的清除的能力.這是首次研究表明在CLL細胞中，線粒體超氧化物與細胞凋亡有關［24］.

石蒜堿能抑制人慢性粒細胞白血病細胞K562細胞的增殖.脫乙?；?HDAC)活性分析表明，在K562細胞中石蒜堿以劑量依賴的方式降低HDAC的活性.抑制HDAC活性與細胞周期停滯和生長抑制相關.石蒜堿會導致細胞周期阻滯在G0/G1期.石蒜堿可以使細胞周期蛋白D1和細胞周期蛋白依賴性激酶4的表達受到抑制，減少視網膜母細胞瘤蛋白磷酸化.石蒜堿也可以顯著上調p53及其靶基因產物p21基因的表達［25］.

低濃度的石蒜堿在體外可明顯抑制Mcl－1蛋白表達并誘導白血病細胞U937凋亡.石蒜堿誘導U937細胞凋亡時，Mcl－1和bcl－xL蛋白的表達均有所下降，其中以Mcl－1蛋白減少最為明顯;PARP剪切是化療藥物誘導細胞凋亡發(fā)生的一個早期指標，石蒜堿對Mcl－1蛋白的抑制作用在PARP剪切之前，而對bcl－xL蛋白的抑制作用則發(fā)生在PARP剪切之后，這些說明了Mcl－1蛋白可能真正介導了石蒜堿對U937細胞的凋亡誘導作用［26］.

石蒜堿可以誘導人急性早幼粒白血病APL細胞系HL－60細胞凋亡，其作用機制是上調了腫瘤壞死因子－α(TNF－α)的表達并促進了Bid蛋白被剪切，激活了線粒體凋亡途徑;石蒜堿還可以降低IκB磷酸化水平，同時抑制 NF－κB進入細胞核，減弱了其轉錄調節(jié)功能.同時，石蒜堿可以明顯下調凋亡抑制基因Survivin的表達，說明其對凋亡抑制蛋白家族的表達也產生了影響［27－30］.

2 結語

石蒜科藥用植物生物堿類化合物蘊藏著巨大的藥物研究和經濟開發(fā)潛力，一方面石蒜科植物在我國的分布較為廣泛，植物資源豐富，我們應抓住資源優(yōu)勢，充分利用自然資源，創(chuàng)造巨大的經濟效益;另一方面其中包含石蒜堿等生物堿類化合物的主要成分，通過對石蒜堿等生物堿類化合物的研究開發(fā)，研制出針對老年癡呆、腫瘤、白血病等嚴重危害人類健康的疾病有效的藥物具有重大的社會效益.目前，從事新藥開發(fā)的國內外科研人員應經開始逐漸重視了天然藥物的開發(fā)，尤其近幾年對石蒜屬植物、文殊蘭屬植物有了更多的關注和研究，相信通過不懈努力和深入研究，此類化合物一定可以為人類的健康做出卓越的貢獻.

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