李興福

(滄州市中心醫(yī)院南院區(qū)內(nèi)分泌科，河北 滄州 061001)

隨著人們生活水平的提高，我國肥胖的發(fā)病率明顯增加，至2010年，我國中青年人和老年人肥胖率分別達(dá)9.9%和13.0%[1]。而肥胖人群2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)的發(fā)病率為普通人群的2.6倍[2]，肥胖率的增加導(dǎo)致了我國肥胖型T2DM的發(fā)病率也逐年上升，給中老年人身體健康帶來了嚴(yán)重影響。有效控制血糖、降低體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、改善機(jī)體糖脂代謝紊亂是治療肥胖型T2DM的重點(diǎn)。本研究采用拉魯肽聯(lián)合阿卡波糖治療肥胖型T2DM患者，以探討其對肥胖型T2DM的治療作用，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2010年2月至2013年6月滄州市中心醫(yī)院南院區(qū)內(nèi)分泌科收治的肥胖型T2DM患者98例，納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合世界衛(wèi)生組織于1999年制訂的T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；②BMI≥27；③近期未應(yīng)用對脂類代謝有影響的藥物；④對本研究治療方法知情同意，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①哺乳期或妊娠期女性；②用藥依從性差，不能規(guī)律用藥治療患者；③近期應(yīng)用胰島素治療者；④有酮癥酸中毒史者；④酗酒患者；⑤甲狀腺功能低下、柯興綜合征等疾病導(dǎo)致的肥胖患者；⑥心臟、肝臟、腎臟等主要臟器嚴(yán)重器質(zhì)性疾病患者或精神疾病未有效控制者。98例患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組：治療組49例，男29例、女20例，年齡42～69(49.6±4.1)歲，T2DM病程1～5(2.1±1.3)年，BMI為27.8～42.6(31.4±3.2)；對照組49例，男26例、女23例，年齡41～71(50.7±4.3)歲，T2DM病程1～6(2.9±1.5)年，BMI為28.14～43.2(32.1±3.6)。兩組患者的年齡、性別等一般資料比較具有均衡性。

1.2治療方法 兩組患者均采用飲食控制、適當(dāng)運(yùn)動治療，對照組給予阿卡波糖片(拜糖蘋，拜耳醫(yī)藥保健公司生產(chǎn)，批號：105238)50 mg就餐時同第一口主食同時咀嚼，每日3次，7 d后改為每次100 mg，每日3次；治療組在對照組治療的基礎(chǔ)上應(yīng)用利拉魯肽(諾和力，諾和諾德公司生產(chǎn)，批號：J20110026)0.6 mg肌內(nèi)注射，每日1次，1周后增加至1.2 mg，每日1次。兩組患者均連續(xù)治療12周。

1.3觀察指標(biāo) 治療前及治療后12周分別測定兩組患者空腹血糖(fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)、餐后2 h血糖(2-hour postprandial blood glucose，2hPG)、糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)、空腹胰島素(fasting insuli，F(xiàn)INS)及血清膽固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triglycercide，TG)、BMI、穩(wěn)態(tài)模型評估的胰島β細(xì)胞功能指數(shù)(homeostasis model assessment for β cell insulin secretion，HOMA-β)、nesfatin-1。血糖、血脂各項(xiàng)指標(biāo)檢測采用全自動生化分析儀，血清FINS測定應(yīng)用放射免疫法(試劑盒購自北京金橋公司)，血清 nesfatin-1水平測定采用酶聯(lián)免疫法(試劑購自美國hoenix Pharmaceuticals公司)，HOMA-β=FPI×20/[FPG-3.5]。記錄治療期間兩組患者的不良事件，并在治療前后對所有患者進(jìn)行肝腎功能和心電圖檢查。

2 結(jié) 果

2.1兩組患者治療前后血糖、血脂各項(xiàng)指標(biāo)變化情況 治療前,兩組患者FPG、2hPG、HbA1c、TG、TC水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組患者上述指標(biāo)均較治療前顯著降低(P<0.05)，且治療組低于對照組(P<0.01)(表1)。

2.2兩組患者治療前后BMI、FINS、HOMA-β及nesfatin變化情況 治療前，兩組患者的BMI、FINS、HOMA-β及nesfatin比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后，治療組BMI值較治療前降低，且低于對照組(P<0.01)；HOMA-β值較治療前增加，且高于對照組(P<0.05)；血清nesfatin-1水平較治療前增加(P<0.05)，治療后兩組FINS和nesfatin-1差異無統(tǒng)計學(xué)意義(表2)。

表1 兩組肥胖型T2DM患者治療前后血糖、血脂各項(xiàng)指標(biāo)變化情況

FPG：空腹血糖；2hPG：餐后2 h血糖；HbA1c：糖化血紅蛋白；TC：血清膽固醇；TG：三酰甘油；對照組：應(yīng)用阿卡波糖治療；治療組：應(yīng)用利拉魯肽聯(lián)合阿卡波糖治療

表2 兩組患者治療前后BMI、FINS、HOMA-β及nesfatin變化情況

BMI：體質(zhì)量指數(shù)；FINS：空腹胰島素；HOMA-β：穩(wěn)態(tài)模型評估的胰島β細(xì)胞功能指數(shù)；對照組：應(yīng)用阿卡波糖治療；治療組：應(yīng)用利拉魯肽聯(lián)合阿卡波糖治療

2.3不良反應(yīng)情況 治療期間治療組出現(xiàn)2例惡心、腹脹，經(jīng)對癥處理后緩解，1例患者出現(xiàn)輕度低血糖，均未對治療產(chǎn)生影響。

3 討 論

利拉魯肽是人胰高血糖素肽1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)的類似物，GLP-1主要由結(jié)腸和空腸的L細(xì)胞分泌，在機(jī)體內(nèi)高血糖的環(huán)境下，可通過升高細(xì)胞內(nèi)cAMP水平促進(jìn)K+通道關(guān)閉，Ca2+通道開放，大量Ca2+內(nèi)流，細(xì)胞內(nèi)高鈣水平可促進(jìn)胰島素的合成和釋放[4]，延緩胃的排空，從而降低血糖，對T2DM起到治療作用。然而，天然GLP-l在人體環(huán)境內(nèi)僅有2 min的半衰期，難以在臨床推廣應(yīng)用。利拉魯肽是將GLP-l分子第34位的賴氨酸替換為精氨酸，并在第26位的賴氨酸增加了一個16碳脂肪酸側(cè)鏈而形成的，具有與GLP-l相同的功效，而其半衰期達(dá)12 h，代謝穩(wěn)定性更好[5]。研究證實(shí)[6]，利拉魯肽無論單用還是聯(lián)用，均能對T2DM患者的FPG和HbA1c顯示出良好的改善作用，并且只有在血糖水平較高的情況下才能發(fā)揮這種降糖作用，因此患者發(fā)生低血糖的風(fēng)險明顯降低。阿卡波糖通過競爭性抑制α-糖苷酶生物學(xué)活性而抑制食物的多糖分解，延緩小腸對葡萄糖的吸收，從而對餐后血糖峰值有顯著降低作用，另外阿卡波糖還參與調(diào)節(jié)糖類和脂類的代謝，其具體機(jī)制尚在探討中[7]。本研究治療組在阿卡波糖治療的基礎(chǔ)上應(yīng)用利拉魯肽，治療12周后治療組FPG、2hPG、HbA1c及血脂改善情況均優(yōu)于對照組，提示利拉魯肽聯(lián)用阿卡波糖在改善T2DM患者血糖、血脂代謝方面發(fā)揮了積極作用。本研究結(jié)果還顯示，治療后治療組患者BMI較治療前顯著下降，而對照組治療前后BMI變化無統(tǒng)計學(xué)意義，提示利拉魯肽聯(lián)用阿卡波糖在改善糖脂代謝的同時，有效降低肥胖型T2DM患者體質(zhì)量，可能與應(yīng)用利拉魯肽后延緩胃排空、增加患者的飽腹感，減少食物攝入有關(guān)。

Nesfatin-1是一種攝食抑制因子，由82個氨基酸組成，是核組蛋白2經(jīng)過特異性轉(zhuǎn)化酶的化學(xué)修飾作用而形成，并廣泛表達(dá)于人體的脂肪組織和胃黏膜中。Baar等[8]的研究結(jié)果顯示，血清nesfatin-1水平在脂肪肝患者中明顯降低，并且與其BMI呈負(fù)相關(guān)。許麗萍等[9]的研究也證實(shí)，肥胖型T2DM患者血清nesfatin-1水平低于T2DM正常體質(zhì)量患者。另外，nesfatin-1還能通過促進(jìn)胰島素的分泌降低T2DM患者的血糖[10]。本研究結(jié)果顯示，治療組治療后血清nesfatin-1水平明顯升高，HOMA-β值增加，血糖和血脂指標(biāo)也較對照組明顯改善，提示nesfatin-1作為一種能量調(diào)節(jié)因子，在T2DM患者的糖脂代謝中發(fā)揮重要作用，利拉魯肽聯(lián)合阿卡波糖通過升高肥胖型T2DM患者的血清nesfatin-1水平，增加胰島素分泌、降低血糖和BMI，對肥胖型T2DM起到有效治療作用。同時，治療期間治療組僅出現(xiàn)1例輕度低血糖反應(yīng)和2例輕度的胃腸道反應(yīng)，均未對治療產(chǎn)生影響，并且兩組患者治療前后各項(xiàng)安全指標(biāo)均無異常，提示利拉魯肽聯(lián)用阿卡波糖治療肥胖型T2DM患者是安全的。

綜上所述，利拉魯肽聯(lián)用阿卡波糖通過升高血清nesfatin-1水平、降低BMI、改善糖脂代謝對肥胖型T2DM起到治療作用，可作為肥胖型T2DM的優(yōu)選方案。

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