于忠和，李立則，權(quán)紅良，閆靖芳

(北京軍區(qū)總醫(yī)院全軍腫瘤內(nèi)科診治中心，北京 100700)

肺癌是目前全世界頭號(hào)癌癥殺手，從1985年以來(lái)，肺癌已成為全世界發(fā)病率和病死率最高的惡性腫瘤，而我國(guó)是世界上肺癌最多的國(guó)家之一。其中非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)的發(fā)病率約占80%。吉非替尼是首個(gè)上市的表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKI)，通過(guò)阻斷配體與受體的結(jié)合，抑制EGFR的磷酸化作用而具有抑制腫瘤細(xì)胞增殖的作用，能顯著延長(zhǎng)患者的生存期和改善患者的癥狀。北京軍區(qū)總醫(yī)院全軍腫瘤內(nèi)科診治中心對(duì)晚期NSCLC患者在服用吉非替尼治療后取得良好的治療效果，但因腫瘤進(jìn)一步進(jìn)展而死亡。本研究對(duì)這些死亡病例進(jìn)行回顧性分析，以期提高對(duì)吉非替尼治療NSCLC的認(rèn)識(shí)水平。

1 資料與方法

1.1一般資料 觀察2008年8月至2012年8月收治的15例肺癌晚期患者，均經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診為腺癌。男5例、女10例，年齡68～83歲，中位年齡74歲；其中吸煙者3例、不吸煙者12例；按照TNM分期標(biāo)準(zhǔn)均為ⅢB或Ⅳ期患者，KPS評(píng)分為70～90分，其中70分1例、80分7例、90分7例。

1.2治療情況 所有患者均經(jīng)過(guò)以鉑類藥物為基礎(chǔ)的化療1周期以上。因一線治療失敗后或者患者無(wú)法耐受化療的毒性反應(yīng)而改行分子靶向藥物治療，口服吉非替尼，每次250 mg，每日1次，在此期間可以接受營(yíng)養(yǎng)、止痛、抗骨轉(zhuǎn)移等支持對(duì)癥治療，直至患者死亡、疾病進(jìn)展或不可耐受的毒性反應(yīng)時(shí)停止服用吉非替尼。

1.3療效及安全評(píng)價(jià) 治療開(kāi)始后每個(gè)月復(fù)查胸部CT以評(píng)價(jià)療效，按實(shí)體瘤治療反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定腫瘤近期療效，分為完全緩解、部分緩解、疾病穩(wěn)定和疾病進(jìn)展。部分緩解加完全緩解為治療有效，完全緩解+部分緩解+疾病穩(wěn)定為疾病控制。生存時(shí)間：從口服吉非替尼治療的第1日至患者死亡時(shí)間。疾病進(jìn)展：從口服吉非替尼治療至原發(fā)病灶進(jìn)展或出現(xiàn)新發(fā)病灶時(shí)間。毒性反應(yīng)根據(jù)美國(guó)國(guó)立癌癥研究所的常規(guī)毒性判定標(biāo)準(zhǔn)NCI-CTC(2.0)評(píng)價(jià)。

2 結(jié) 果

2.1療效 15例患者中完全緩解 1例，部分緩解 5例，疾病穩(wěn)定 8例，疾病進(jìn)展 1例；有效率為40%(6/15)，疾病控制率為93.3%(14/15)，不同特征患者的療效比較見(jiàn)表1。

表1 15例腺癌不同特征患者的療效比較 (例)

2.2生存期 生存時(shí)間 9～60個(gè)月，中位生存期18個(gè)月，中位疾病進(jìn)展時(shí)間16.47個(gè)月。1年生存率為73.3%(11/15)，2年生存率為26.7%(4/15)，生存曲線見(jiàn)圖1。

圖1 生存曲線示意圖

2.3特殊病例介紹 男性,79歲。2006年1月確診為肺腺癌,多發(fā)骨轉(zhuǎn)移,胸部CT見(jiàn)左肺下葉背段7 cm×8 cm腫塊,緊貼后胸壁;右肺下葉背段見(jiàn)6 cm×7 cm腫塊。兩腫物邊緣清楚,呈淺分葉、短毛刺,左側(cè)病灶中央見(jiàn)低密度。行兩側(cè)病灶CT導(dǎo)引穿刺活檢。病理:雙肺腺癌。因患者高齡，拒絕化療。服用吉非替尼治療,每次250 mg,每日1次,服藥后1周出現(xiàn)皮疹和輕度皮膚瘙癢,2個(gè)月后病灶縮小,此后定期復(fù)查CT提示兩肺部病灶無(wú)明顯變化，繼續(xù)口服吉非替尼治療，至2011年5月，出現(xiàn)顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶，患者死亡，生存期達(dá)60個(gè)月。

2.4毒性反應(yīng) 吉非替尼最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是皮疹、腹瀉和轉(zhuǎn)氨酶升高，其余可見(jiàn)食欲缺乏、咳嗽和皮膚瘙癢等，15例患者中，沒(méi)有因出現(xiàn)嚴(yán)重的毒性反應(yīng)而終止治療，出現(xiàn)皮疹7例(46.7%)；腹瀉1例(6.7%)，對(duì)癥治療后癥狀緩解。

3 討 論

晚期NSCLC目前推薦的標(biāo)準(zhǔn)治療方案仍是以鉑類藥物為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療，但有效率僅25%～35%，中位生存期為8～10個(gè)月，1年生存率為35%～40%[1]。分子靶向藥物治療現(xiàn)在已成為了國(guó)際腫瘤學(xué)界公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)治療方案和規(guī)范。吉非替尼是一種選擇性EGFR-TKI，該酶通常表達(dá)于上皮來(lái)源的實(shí)體瘤。抑制EGFR酪氨酸激酶的活性，阻斷酪氨酸激酶的自身磷酸化，切斷異常的酪氨酸激酶的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而抑制腫瘤的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移和血管生成，增加腫瘤細(xì)胞的凋亡，并提高化療、放療及激素治療的抗腫瘤活性[2]。國(guó)外兩項(xiàng)大樣本的Ⅲ期臨床試驗(yàn)均顯示，吉非替尼對(duì)化療失敗的患者有效，尤其是東方人、腺癌、不吸煙或女性效果更好[3-4]。

從本組15例可評(píng)價(jià)療效患者的總有效率、疾病控制率、生存時(shí)間、中位生存期、中位疾病進(jìn)展時(shí)間、1年及2年生存率的結(jié)果顯示，均取得了較好的治療效果，但因樣本量較少，進(jìn)行分層分析缺乏統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。參考國(guó)內(nèi)外其他報(bào)道，吸煙史、吉非替尼治療療效及病理類型三者是吉非替尼治療生存時(shí)間的重要影響因素，而性別、年齡、既往治療方法及臨床分期則與之無(wú)顯著關(guān)系。不吸煙患者3年生存率顯著高于吸煙者。接受吉非替尼治療后，療效如達(dá)部分緩解或疾病穩(wěn)定均有長(zhǎng)期存活的獲益，疾病控制者3年生存率可達(dá)21.5%[5-7]。由于病例數(shù)較少，今后有待進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究。

在口服吉非替尼治療肺癌的過(guò)程中，最初對(duì)吉非替尼敏感的絕大多數(shù)肺癌患者最終仍會(huì)復(fù)發(fā)，并對(duì)吉非替尼產(chǎn)生耐藥性，稱為獲得性耐藥，這種繼發(fā)耐藥的確切機(jī)制尚不清楚。目前普遍認(rèn)同EGFR基因的二次突變學(xué)說(shuō)，但亦有研究顯示，吉非替尼的耐藥與藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)、EGFR/Met基因的擴(kuò)增以及信號(hào)通路的改變有關(guān)，非單一機(jī)制能完全解釋其耐藥性[8]。有研究認(rèn)為，所謂EGFR-TKI耐藥并不意味著完全耐藥，部分患者因吉非替尼或厄洛替尼耐藥以及不良反應(yīng)停藥后間隔一段時(shí)間，繼續(xù)應(yīng)用吉非替尼或厄洛替尼仍有滿意效果，有效率可達(dá)30%[9-10]。對(duì)于耐藥機(jī)制的研究有待繼續(xù)深入，可以幫助人們尋找到能夠預(yù)測(cè)療效和指導(dǎo)治療策略的分子標(biāo)志物，使得靶向藥物的治療效果進(jìn)一步提高。

個(gè)體化治療發(fā)展至今，未來(lái)NSCLC進(jìn)入分子亞型時(shí)代是必然的趨勢(shì)，目前被推薦用于晚期NSCLC患者的唯一分子檢測(cè)是EGFR突變檢測(cè)，未來(lái)將進(jìn)行其他分子檢測(cè)分析，包括EML4-ALK融合基因等[11]。肺癌的發(fā)生是多基因事件作用的結(jié)果，EGFR-TKI的耐藥說(shuō)明未來(lái)靶向藥物的個(gè)體化治療需要更多的腫瘤生物標(biāo)志物的指導(dǎo)，并且需要在治療過(guò)程中動(dòng)態(tài)地了解腫瘤生物標(biāo)志物的情況，以指導(dǎo)治療，但臨床上難于得到腫瘤標(biāo)本，這正是個(gè)體化治療中面臨的獲得病理組織的挑戰(zhàn)，本研究中生存期最長(zhǎng)的病例達(dá)60個(gè)月，療效為疾病穩(wěn)定，未行EGFR檢測(cè)，因此在臨床晚期NSCLC患者無(wú)法取得EGFR檢測(cè)的患者口服吉非替尼治療仍有意義。

綜上所述，吉非替尼應(yīng)用于我國(guó)肺腺癌病例的療效和安全性令人滿意，二線用藥已經(jīng)成為中國(guó)NSCLC標(biāo)準(zhǔn)治療方案。腫瘤治療目標(biāo)是腫瘤患者的長(zhǎng)期生存，吉非替尼長(zhǎng)期生存數(shù)據(jù)顯示，男女性均可獲益；不吸煙者以及腺癌患者生存較優(yōu)，而高齡患者亦可獲生存益處。根據(jù)患者具體情況選擇合適肺癌患者并進(jìn)行吉非替尼治療可望使肺癌治療更為個(gè)體化，因而具有更好的臨床應(yīng)用前景。EGFR-TKI治療NSCLC僅僅是肺癌個(gè)體化治療的發(fā)端，肺癌患者不遠(yuǎn)的將來(lái)會(huì)有更多的分子靶向藥物進(jìn)入臨床，并實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)檢測(cè)肺癌驅(qū)動(dòng)基因的變化，而關(guān)于EGFR-TKI耐藥機(jī)制的研究有待繼續(xù)深入，具有重要的臨床意義。

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