武祥龍，李海亮，盧 娜，牛銀波，李晨睿，梅其炳

（1.西北工業(yè)大學(xué)生命學(xué)院空間生物實驗?zāi)M技術(shù)國防重點學(xué)科實驗室，陜西西安710072；2.石藥集團中奇制藥技術(shù)（石家莊）有限公司，河北石家莊050035）

構(gòu)效關(guān)系研究已經(jīng)成為藥物化學(xué)領(lǐng)域重要的研究方向之一。苯并噻唑衍生物屬于含氮雜環(huán)化合物，因其廣泛的生物活性而倍受關(guān)注。相關(guān)研究主要集中在：抗腫瘤［1］、抗菌［2］、驅(qū)蟲劑［3］、鎮(zhèn)痛劑［4］、抗炎［5］、抗驚厥［6］、抗結(jié)核［7］、抗痙攣［8］、抗瘧疾［9］、治療糖尿?。?0］、抗氧化［11］、植物生長調(diào)節(jié)劑［12］等。

苯并噻唑的結(jié)構(gòu)式如圖1所示。Prabhu等［13］總結(jié)了苯并噻唑衍生物結(jié)構(gòu)與其生物學(xué)活性之間的關(guān)系：2－位引入苯環(huán)表現(xiàn)出抗腫瘤、抗TB（肺結(jié)核）、抗驚厥和抗炎等活性；6－位引入鹵素表現(xiàn)出抗驚厥活性；6－位引入甲氧基表現(xiàn)出抗老年癡呆的活性；6－位引入苯環(huán)表現(xiàn)出抗炎活性等。作者在此總結(jié)了近年來苯并噻唑衍生物的生物活性及其構(gòu)效關(guān)系的研究進展。

圖1 苯并噻唑的結(jié)構(gòu)式Fig.1 The structural formula of benzothiazole

1 苯并噻唑衍生物的抗腫瘤活性

1.1 苯并噻唑2－位衍生物對HeLa細胞的抑制作用

Prabhu等［13］合成了苯并噻唑衍生物1a～1h（圖2），研究了其對HeLa細胞的抑制效果。結(jié)果表明，1a對HeLa細胞的抑制活性較弱，引入氯原子后的1b對 HeLa細胞的抑制作用與順鉑相當(dāng)，而IC50僅為順鉑的34.4%。苯環(huán)上取代基的位置決定其抗腫瘤活性：對位取代的活性優(yōu)于其它位置，可能因為對位取代的衍生物能更好地與受體結(jié)合；間位有氟原子存在時活性很弱。取代基的類型對活性影響也較大，對位各取代基的活性大小依次為：p－Cl＞p－OCH3＞p－CH3＞p－OH（IC50＜18μg·mL－1），對位引入－NO2后活性較弱（IC50＞100μg·mL－1）。

圖2 化合物1a～1h的結(jié)構(gòu)式Fig.2 The structural formula of compound 1a～1h

Venkatesh等［14］合成了苯并噻唑衍生物2a～2f（圖3），并考察了其對HeLa細胞增殖的影響。結(jié)果表明，胍基丙酸苯并噻唑衍生物的活性優(yōu)于胍基丙酸喹唑啉衍生物。構(gòu)效關(guān)系研究表明，苯并噻唑環(huán)上C6位－OH、－COOH和－SO2NH2對活性起重要作用，因為可形成氫鍵。C6位上－OH取代的化合物2f活性最強（IC50＝2μmol·L－1），活性大小依次為：－OH＞－COOH＞－SO2NH2。

圖3 化合物2a～2f的結(jié)構(gòu)式Fig.3 The structural formula of compound 2a～2f

1.2 苯并噻唑2－位衍生物對HepG2和MCF－7細胞增殖的影響

圖4 化合物3～3w的結(jié)構(gòu)式Fig.4 The structural formula of compound 3～3w

表1 化合物3～3w的構(gòu)效關(guān)系Tab.1 Structure－activity relationship of compound 3～3w

Wang等［15］合成了具有抗腫瘤活性的苯并噻唑衍生物3～3w（圖4），其構(gòu)效關(guān)系（表1）如下：（1）對于R1：3b、3f、3q的活性高于化合物3，3a與化合物3接近，3r較化合物3活性降低，表明氯原子和甲氧基對構(gòu)效關(guān)系的影響趨勢不明確。（2）對于R2：苯環(huán)C4位的氫被氯原子取代能提高化合物的活性（3dvs 3，3evs 3a，3fvs 3b，3g vs 3c）。增加的效能主要來源于π電子效應(yīng)、＋σ效應(yīng)，或者兩者共同作用的結(jié)果［16］；C4位的氫被硝基取代則活性消失（3h～3k）；C2位的氫被甲氧基取代能顯著增加其活性，如3m和3n，相比于化合物3，3m對HepG2的活性大約提高了57倍、對MCF－7的活性提高了32倍；C2位的氫被甲基取代得到化合物3p～3s，其中3p～3r的活性優(yōu)于化合物3，表明甲基是結(jié)構(gòu)修飾的有效取代基，而3s的活性消失，表明兩邊的苯基不能同時被移除；R2上C2位的氫被氯甲基取代得到活性很高的化合物3t～3w，表明氯甲基能顯著提高母體化合物的活性；當(dāng)R2為氯甲基時，即使R1處沒有苯環(huán)存在，仍然具有一定活性（3w），進一步確定氯甲基在該類苯并噻唑衍生物的活性中發(fā)揮著重要作用。

1.3 含苯并噻唑結(jié)構(gòu)的席夫堿對乳腺癌細胞的抑制作用

Solomon等［17］將吲哚醌類曼尼西堿與2－氨基苯并噻唑相連，獲得苯并噻唑的席夫堿衍生物（圖5），研究了它們對3種乳腺癌細胞及2種正常乳腺細胞的抑制效果。結(jié)果表明，席夫堿衍生物具有更好的活性?；衔?e（R＝R1＝H，R2＝morpholinyl）的抑制效果與順鉑相當(dāng)。雖然其對正常乳腺細胞的抑制率較高，但也僅約為對乳腺癌細胞抑制率的50%。

圖5 曼尼西堿（4a～4o）和席夫堿（5a～5o）的結(jié)構(gòu)式Fig.5 The structural formula of Mannichisatin（4a～4o）and Schiff base analogs（5a～5o）

2 苯并噻唑衍生物的抗菌活性

化合物6a～6f（圖6）普遍表現(xiàn)出抗細菌和抗真菌的活性。其構(gòu)效關(guān)系如下［18］：（1）含取代基的苯并噻唑化合物比不含取代基的具有更好的抗菌活性；（2）6b和6e抗菌效果最好，對革蘭氏陰性菌、革蘭氏陽性菌和真菌均有較高的活性。主要是因為其苯并噻唑環(huán)上含有硝基；（3）親脂性對抗菌活性起關(guān)鍵作用。例如，6e、6f的油水分配系數(shù)較低，分別為（0.62±0.97）、（0.39± 0.97），表現(xiàn)出較好的抗菌活性，而6a、6c和6d的油水分配系數(shù)較高，分別為（3.37±0.91）、（3.33±0.92）［19］、（2.68±0.91），親脂性較強，這可能是導(dǎo)致這些化合物抗菌活性較弱的原因之一?？傮w而言，苯環(huán)上吸電子基團對其抗菌和抗真菌作用是有利的，而親脂性在生物活性中起著尤為重要的作用。

圖6 化合物6a～6f的結(jié)構(gòu)式Fig.6 The structural formula of compound 6a～6f

化合物7a～7d和8a～8e（圖7）均顯示出抗細菌和抗真菌的活性。而且，與抗菌藥阿莫西林和氟康唑相比，7a和7b、8a和8b對革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌和真菌的抑制作用更強。當(dāng)R1和R2為氟或溴原子時，抗微生物活性較強；R1和R2為－CH3或－OCH3時，活性則大大降低；此外，苯并噻唑母核上引入異喹啉或吲哚基團，對活性的改善是有益的［20］。

圖7 化合物7a～7d和8a～8e的結(jié)構(gòu)式Fig.7 The structural formula of compound 7a～7dand 8a～8e

Ouyang等［21］合成了苯并噻唑2－氨基衍生物9（圖8，取代基略），其中含有較多鹵素取代和丙二胺連接臂的化合物具有較好的抗菌活性，尤其是C3、C4位二取代效果更佳。這些化合物對革蘭氏陽性菌的活性高于對革蘭氏陰性菌的活性，對大腸桿菌也具有較好的抑菌活性。當(dāng)n 1、R1為氟原子、R2為氯原子時化合物的活性最好，其對甲氧西林敏感和耐受的金黃色葡萄球菌的最小抑菌濃度（MIC）分別為0.5μg·L－1和1μg·L－1，對盤尼西林敏感和耐受的肺炎鏈球菌的MIC均為4μg ·L－1，對萬古霉素耐受和非耐受的乳酸菌抑制效果也較好（MIC＜2μg·L－1）。該類化合物在耐藥菌株的抑制方面可能具有較好的應(yīng)用前景。

圖8 苯并噻唑衍生物9的結(jié)構(gòu)式Fig.8 The structural formula of benzothiazole derivative 9

3 苯并噻唑衍生物的鎮(zhèn)痛和抗炎活性

Shafi等［22］合成的苯并噻唑衍生物10a～10d（圖9）具有較好的鎮(zhèn)痛和抗炎作用，其中10b和10c比布洛芬的鎮(zhèn)痛效果好，10a和10d與布洛芬鎮(zhèn)痛效果相當(dāng)。這些化合物也表現(xiàn)出潛在的抗炎活性，在口服劑量下不造成胃潰瘍和胃黏膜細胞的破壞，而布洛芬在低劑量下引起黏膜和基底膜的損害，高劑量下甚至引起胃內(nèi)上皮細胞的脫落?？梢?，這類化合物是潛在的抗炎試劑。

圖9 化合物10a～10d的結(jié)構(gòu)式Fig.9 The structural formula of compound 10a～10d

4 苯并噻唑衍生物對酶的抑制作用

4.1 苯并噻唑衍生物對Lck的抑制作用

圖10 化合物11a～11p的結(jié)構(gòu)式Fig.10 The structural formula of compound 11a～11p

Das等［23］在研究噻唑類p56lck（Lck，淋巴細胞特異性蛋白酪氨酸激酶）抑制劑的過程中，發(fā)現(xiàn)化合物11a（圖10）對Lck具有較好的抑制作用（IC50＝0.29μmol ·L－1）。隨后合成了一系列11a衍生物，其構(gòu)效關(guān)系如下：（1）化合物11a中酰胺部分的異構(gòu)體及苯環(huán)上的取代產(chǎn)物活性均沒有改善；（2）苯胺環(huán)上的取代基對活性影響較大；（3）C4位的CH3被H（11d）、Br（11h）或－CH2OH（11o）取代后，活性變化不大，但被－CO2Me或較大的苯環(huán)取代后，活性降低；（4）C3和C5位引入取代基對活性不利（11g，11j，11k）；（5）11d的C2位甲基被Cl取代后，活性不受影響，但被Br（11i）或－（CH2）2OH（11e）取代后，活性喪失；（6）從11b和11h活性的差異可見，苯胺環(huán)上C2和C6位取代對活性具有重要影響；（7）C2位被溴（11i）或極性基團（11f，11l）取代后，活性喪失。

4.2 苯并噻唑衍生物對葡萄糖醛酸酶的抑制作用

苯并噻唑的C2位上連接苯基時，如果苯環(huán)上有合適的取代基（如連有羥基），能表現(xiàn)出葡萄糖醛酸酶抑制活性，當(dāng)苯環(huán)上的取代基存在鹵素、甲基、甲氧基、叔胺基時，不表現(xiàn)酶抑制活性。因此，親水性基團是酶抑制活性的關(guān)鍵影響因素，而且苯環(huán)上鄰對位羥基取代較間位羥基取代活性更好。當(dāng)兩個羥基相鄰時，活性降低或者無活性（2，4，5－三羥基取代例外）［24］。

4.3 苯并噻唑衍生物對酒精脫氫酶的抑制作用

Xie等［25］合成多個含苯并噻唑的脲類化合物（圖11），發(fā)現(xiàn)對Aβ－結(jié)合性酒精脫氫酶具有抑制作用。研究表明，脲基是抑制活性必需的結(jié)構(gòu)。1mmol·L－1脲基能完全占據(jù)Aβ－結(jié)合性酒精脫氫酶的結(jié)合位點，而氨基化合物（12a～12k）在高濃度下（1mmol·L－1）的抑制率也不足50%。由此推測脲基部分氫鍵供體參與Aβ和ABAD的結(jié)合。以雜環(huán)或者多環(huán)替代苯脲，活性通常更低。苯并噻唑環(huán)和苯脲環(huán)的取代基對抑制活性有較大影響。苯并噻唑環(huán)上氫被小的吸電子基團氯或氟取代后，活性增強。而且，在苯脲的對位引入羥基的化合物具有顯著的活性。這些因素共同決定了15h和15l的效果（IC50＜10μmol·L－1）。

圖11 Aβ－結(jié)合性酒精脫氫酶抑制性苯并噻唑類衍生物的結(jié)構(gòu)式Fig.11 The structural formula of benzothiazole derivatives inhibiting Aβ－ABAD

5 苯并噻唑衍生物與多巴胺受體的親和力

圖12 化合物SYA013的結(jié)構(gòu)式Fig.12 The structural formula of compound SYA013

研究發(fā)現(xiàn)SYA013（圖12）是結(jié)合多巴胺受體的1種先導(dǎo)化合物，能結(jié)合D2受體、D3受體、D4受體、5HT1A、5HT2A。而且，7倍ED50劑量下，其仍未出現(xiàn)非典7型抗精神病藥物相關(guān)的強直性昏厥［26］。

Peprah等［27］以苯并噻唑取代SYA013丁酰苯中4－氟－苯基部分，合成了化合物16a～16g（圖13），希望篩選出對多巴胺受體選擇性較好的化合物。親和力實驗表明，16a～16d只對多巴胺受體表現(xiàn)出微弱的親和力；而引入脫品醇形成的化合物16f對D3受體表現(xiàn)出很好的親和力（D2＝180nmol·L－1，D3＝16nmol·L－1，D4＝ 508nmol·L－1），而且對D3受體具有較好的選擇性（D2／D3＝11.3，D4／D3＝31.8）。臨床研究表明，選擇性D3受體拮抗劑能減少藥物濫用、逆轉(zhuǎn)認知功能障礙，且對精神分裂癥和帕金森患者有較好的效果，有望用于治療某些精神疾病［28］；將化合物16f的羰基移除后形成化合物16g，對D2的親和力明顯增強，而對D3和D4的親和力變化不大，而且化合物16f和16g對5－HT受體的親和力大大削弱。由此可見，苯并噻唑連接芳基脫品醇有望成為選擇性D3受體拮抗劑的新的結(jié)構(gòu)模式。

圖13 化合物16a～16g的結(jié)構(gòu)式Fig.13 The structural formula of compound 16a～16g

6 苯并噻唑衍生物的抗結(jié)核活性

Telvekar等［29］合成了苯并噻唑的席夫堿衍生物（圖14，取代基略）。其中鹵素取代的化合物具有較好抗結(jié)核活性，而苯并噻唑環(huán)上C6位引入甲基、甲氧基和硝基會對抗結(jié)核活性產(chǎn)生不利的影響，含2，4－二氯－二苯醚結(jié)構(gòu)的化合物的活性較好。測定了中間體17a（R＝H）、17b（R＝Cl）、17c（R＝CH3）和18a（R1＝R2＝R3＝R4＝R5＝H）、18b（R1＝Cl，R2＝R3＝R4＝R5＝H）、18c（R3＝Cl，R1＝R2＝R4＝R5＝H）的MIC依次為：287.50μg· mL－1、232.80μg·mL－1、221.87μg·mL－1、132.80 μg·mL－1、123.44μg·mL－1、117.19μg·mL－1，是其拼接產(chǎn)物19a（R＝R1＝R2＝R3＝R4＝R5＝H）、19g（R＝Cl，R1＝R2＝R3＝R4＝R5＝H）、19m（R＝CH3，R1＝R2＝R4＝R5＝H，R3＝Cl）（MIC分別為12.69μg·mL－1、2.00μg·mL－1、15.00μg·mL－1）的8倍以上，說明席夫堿結(jié)構(gòu)在抗結(jié)核活性中發(fā)揮重要作用。

圖14 苯并噻唑席夫堿類衍生物Fig.14 Schiff base derivatives of benzothiazole

7 結(jié)語

苯并噻唑衍生物具有重要的生物活性，研究其結(jié)構(gòu)和生物活性關(guān)系對尋找新的先導(dǎo)化合物以開發(fā)新藥具有重要意義。未來的發(fā)展趨勢是將實驗研究和理論計算研究相結(jié)合，以促進苯并噻唑衍生物的構(gòu)效關(guān)系研究，為更好地研制新藥提供指導(dǎo)。

［1］ BNTEAU V，BESSON T，GUILLARD J，et al.Synthesis and in vitro antitumour evaluation of benzothiazole－2－carbonitrile derivatives［J］.Eur J Med Chem，1999，34（12）：1053－1060.

［2］ KUMAR S.Synthesis and antimicrobial study of some Schiff bases of sulfonamides［J］.Journal of Current Pharmaceutical Research，2010，1（1）：39－42.

［3］ NADKARNI A B，KAMATH R V，KHADSE G B.Synthesis and anthelmintic activity of substituted phenyl imidazo［2，1－b］benziothiazoles［J］.Indian J Heterocycl Chem，2000，9（4）：309－310.

［4］ NAPOLITANO A，Di DONATO P，PROTA G.Zinc－catalyzed oxidation of 5－S－cysteinyldopa to 2，2′－bi（2 H－1，4－benzothiazine）：Tracking the biosynthetic pathway of trichochromes，the characteristic pigments of red hair［J］.J Org Chem，2001，66（21）：6958－6966.

［5］ KUZ′MIN V，LOZITSKY V，KAMALOV G，et al.Analysis of the structure－anticancer activity relationship in a set of Schiff bases of macrocyclic 2，6－bis（2－and 4－formylaryl－oxymethyl）pyridines［J］.Acta Biochimica Polonica，2000，47（3）：867－875.

［6］ HAYS S J，RICE M J，ORTWINE D F，et al.Substituted 2－ benzothiazolamines as sodium flux inhibitors：Quantitative structure－activity relationships and anticonvulsant activity［J］.Journal of Pharmaceutical Sciences，1994，83（10）：1425－1432.

［7］ PROTA G，d′ISCHIA M，NAPOLITANO A，et al.The chemistry of melanins and related metabolites［J］.Medicinal Research Reviews，1988，8（4）：525－556.

［8］ NAPOLITANO A，MEMOLI S，PROTA G，et al.A new insight in the biosynthesis of pheomelanins：Characterization of a labile 1，4－benzothiazine intermediate［J］.J Org Chem，1999，64（9）：3009－3011.

［9］ WAKAMATSU K，KAGESHITA T，F(xiàn)URUE M，et al.Evaluation of 5－S－cysteinyldopa as a marker of melanoma progression：10 Years′experience［J］.Melanoma Research，2002，12（3）：245－253.

［10］ NAPOLITANO A，VINCENSI M R，Di DONATO P，et al.Microanalysis of melanins in mammalian hair by alkaline hydrogen peroxide degradation：Identification of a new structural marker of pheomelanins［J］.Journal of Investigative Dermatology，2000，114（6）：1141－1147.

［11］ PUSTOSHNAYA L，PUSTOSHNYI V，MAZITOVA A，et al.Antioxidant effect of triazinone derivatives in thermal oxidation of polyisoprene［J］.Polymer Degradation and Stability，2000，70（1）：39－41.

［12］ LOOS D，SIDOOVA E，SUTORIS V.Benzothiazole derivatives.48.Synthesis of 3－alkoxycarbonylmethyl－6－bromo－2－benzothiazolones and 3－alkoxycarbonylmethyl－6－nitro－2－benzothiazolones as potential plant growth regulators［J］.Molecules，1999，4（4）：81－93.

［13］ PRABHU P P，PANNEERSELVAM T，SHASTRY C，et al.Synthesis and anticancer evaluation of 2－phenyl thiaolidinone substituted 2－phenyl benzothiazole－6－carboxylic acid derivatives［J］.Journal of Saudi Chemical Society，http：／／dx.doi.org／10.1016／j.jscs.2012.02.001.

［14］ VENKATESH P，TIWARI V S.Design and synthesis of quinazolinone，benzothiazole derivatives bearing guanidinopropanoic acid moiety and their Schiff bases as cytotoxic and antimicrobial agents［J］.Arabian Journal of Chemistry，http：／／dx.doi.org／10.1016／j.arabjc.2011.09.004.

［15］ WANG Z，SHI X H，WANG J，et al.Synthesis，structure－activity relationships and preliminary antitumor evaluation of benzothiazole－2－thiol derivatives as novel apoptosis inducers［J］.Bioorg Med Chem Lett，2011，21（4）：1097－1101.

［16］ TOPLISS J G.Utilization of operational schemes for analog synthesis in drug design［J］.J Med Chem，1972，15（10）：1006－1011.

［17］ SOLOMON V R，HU C，LEE H.Hybrid pharmacophore design and synthesis of isatin－benzothiazole analogs for their anti－breast cancer activity［J］.Bioorg Med Chem，2009，17（21）：7585－7592.

［18］ SAEED S，RASHID N，JONES P G，et al.Synthesis，character－ization and biological evaluation of some thiourea derivatives bearing benzothiazole moiety as potential antimicrobial and anticancer agents［J］.Eur J Med Chem，2010，45（4）：1323－1331.

［19］ HOEY A J，JACKSON C M，PEGG G G，et al.Characteristics of cyanopindolol analogues active at theβ3－adrenoceptor in rat ileum［J］.British Journal of Pharmacology，1996，119（3）：564－568.

［20］ RIDA S M，EL－HAWASH S A M，F(xiàn)AHMY H T Y，et al.Synthesis of novel benzofuran and related benzimidazole derivatives for evaluation of in vitro anti－HIV－1，anticancer and antimicrobial activities［J］.Archives of Pharmacal Research，2006，29（10）：826－833.

［21］ OUYANG L，HUANG Y，ZHAO Y，et al.Preparation，antibacterial evaluation and preliminary structure－activity relationship（SAR）study of benzothiazol－and benzoxazol－2－amine derivatives［J］.Bioorg Med Chem Lett，2012，22（9）：3044－3049.

［22］ SHAFI S，ALAM M M，MULAKAYALA N，et al.Synthesis of novel 2－mercapto benzothiazole and 1，2，3－triazole based bis－h(huán)eterocycles：Their anti－inflammatory and anti－nociceptive activities［J］.Eur J Med Chem，2012，49：324－333.

［23］ DAS J，LIN J，MOQUIN R V，et al.Molecular design，synthesis，and structure－activity relationships leading to the potent and selective p56lckinhibitor BMS－243117［J］.Bioorg Med Chem Lett，2003，13（13）：2145－2149.

［24］ KHAN K M，RAHIM F，HALIM S A，et al.Synthesis of novel inhibitors ofβ－glucuronidase based on benzothiazole skeleton and study of their binding affinity by molecular docking［J］.Bioorg Med Chem，2011，19（14）：4286－4294.

［25］ XIE Y，DENG S，CHEN Z，et al.Identification of small－molecule inhibitors of the Aβ－ABAD interaction［J］.Bioorg Med Chem Lett，2006，16（17）：4657－4660.

［26］ ABLORDEPPEY S Y，ALTUNDAS R，BRICKER B，et al.Identification of a butyrophenone analog as a potential a typical antipsychotic agent：4－［4－（4－chlorophenyl）－1，4－diazepan－1－yl］－1－（4－fluorophenyl）butan－1－one［J］.Bioorg Med Chem，2008，16（15）：7291－7301.

［27］ PEPRAH K，ZHU X Y，EYUNNI S V K，et al.Structure－activity relationship studies of SYA013，a homopiperazine analog of haloperidol［J］.Bioorg Med Chem，2012，20（5）：1671－1678.

［28］ MICHELI F.Recent advances in the development of dopamine D3receptor antagonists：A medicinal chemistry perspective［J］.Chem Med Chem，2011，6（7）：1152－1162.

［29］ TELVEKAR V N，BAIRWA V K，SATARDEKAR K，et al.Novel 2－（2－（4－aryloxybenzylidene）hydrazinyl）benzothiazole derivatives as anti－tubercular agents［J］.Bioorg Med Chem Lett，2012，22（1）：649－652.