毛旭燕 寧守斌

中國人民解放軍空軍總醫(yī)院消化科(100142)

Peutz-Jeghers綜合征(PJS)即黑斑息肉綜合征，是一種罕見的以皮膚/黏膜黑斑和胃腸多發(fā)息肉為特征的腫瘤易感性常染色體顯性遺傳性疾病，約50%的PJS患者有家族史，發(fā)病率約1/200 000。由于此病較罕見，對其臨床特點和治療認識尚缺乏不足。目前，隨著醫(yī)療研究的深入發(fā)展，PJS診治已受到越來越多的關(guān)注。

一、PJS的發(fā)病特點

PJS的典型臨床特征是口唇和四肢末端色素沉著斑和消化道多發(fā)性息肉。PJS黑斑一般在幼年即出現(xiàn)，主要發(fā)生在口唇和四肢末端，亦可發(fā)生在鼻、肛周、生殖器等處，少數(shù)病例可無黑斑發(fā)生。據(jù)觀察，少數(shù)息肉表面有黑色素沉著,黑斑顏色可以是棕黑色、黑褐色或藍黑色。黑斑顏色的深淺和分布范圍與胃腸息肉數(shù)量和大小并無直接相關(guān)性。息肉具有數(shù)目多、大小不一、全胃腸道分布的特點，常累及小腸，最好發(fā)于空腸上段，其次為結(jié)直腸和胃，食管息肉罕見，少數(shù)病例息肉也可發(fā)生于消化道外，如子宮、腎盂、膀胱等，息肉逐漸生長可引起急慢性腹痛、腸套疊、腸扭轉(zhuǎn)、腸梗阻、胃腸道出血等嚴重并發(fā)癥，其中以小腸套疊最常見[1]，嚴重影響患者生命健康。作為常染色體顯性遺傳性疾病，PJS發(fā)病年齡較早，患者可存在體征分離現(xiàn)象，部分病例可無黑斑，或僅存在黑斑而無消化道癥狀。由于色素斑隨著年齡增長尤其到了青春期后可逐漸變淺或消失，根據(jù)我們對PJS患者就診情況分析，最常見的就診原因為腹痛或便血，因此對于發(fā)現(xiàn)黑斑而就診者不能除外PJS的可能，應(yīng)予以注意。

已報道PJS息肉的病理學(xué)類型主要為錯構(gòu)瘤樣變，少數(shù)表現(xiàn)為腺瘤、炎性息肉等，或多種類型息肉合并的現(xiàn)象。既往文獻報道息肉的癌變率為2%～20%，以結(jié)腸癌變最為多見[2]。PJS患者不僅消化道息肉癌變風(fēng)險高，其他系統(tǒng)并發(fā)惡性腫瘤的危險也較高，如女性生殖細胞瘤、男性睪丸支持細胞瘤、胰腺癌、肺癌、乳腺癌等。盡管PJS息肉的癌變機制至今尚未明確，但患者乳腺癌的發(fā)生常伴隨胃腸道癌的發(fā)生，且患胰腺癌的相對風(fēng)險是正常人的132倍[3]，而癌癥風(fēng)險的增加也與一級親屬患病量有關(guān)[4]。隨著年齡的增長，患者癌癥發(fā)生率呈增高趨勢。由此可見，對PJS患者進行實時監(jiān)測很重要，可直接發(fā)現(xiàn)早期癌癥，或通過切除較大的息肉預(yù)防出血、貧血、套疊和梗阻的發(fā)生，做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，以提高患者的生命質(zhì)量。

二、PJS發(fā)病機制研究進展

分子遺傳學(xué)研究表明，STK11基因(絲/蘇氨酸蛋白激酶)是PJS的主要致病基因,可發(fā)生基因的雜合性缺失、移碼突變或無義突變等，從而造成STK11基因功能喪失。STK11基因全長2 155 bp，編碼區(qū)含1 302 bp，含有9個外顯子和11個內(nèi)含子，編碼433個氨基酸組成的絲/蘇氨酸激酶。STK11通過控制AMP相關(guān)蛋白激酶(AMPK)家族成員的活性參與細胞代謝、血管內(nèi)皮生長因子信號途徑、細胞極性、p53依賴的細胞凋亡和DNA損傷應(yīng)答過程，是目前發(fā)現(xiàn)的惟一有抑癌作用的蛋白激酶，屬于cAMP依賴的蛋白激酶，研究已表明此基因的缺失與突變也是PJS患者發(fā)生多器官惡性腫瘤的重要原因。迄今為止，在PJS和散發(fā)癌癥患者中，在人類基因突變庫(HGMD)(http://www.hgmd.cf.ac.uk; the state on 08.2012)中已鑒定出的STK11突變有230余種，大多數(shù)突變?yōu)樾〉耐蛔?，其?2種錯義或無義突變，26個剪接位點部位突變，102種小的插入、缺失或插入-缺失型突變，其余的31種突變與STK11序列較大片段的重排相關(guān)，包括25種較大的缺失突變，3種較大的插入突變和3種缺失-插入結(jié)合型突變。既往發(fā)現(xiàn)有些無義突變不參與編碼催化活性區(qū)域的密碼子，沒有改變STK11激酶的功能，這些患者的臨床表現(xiàn)發(fā)生時間晚于其他STK11突變者，但明確這些突變的生物學(xué)意義尚需更深入的研究。Salloch等[5]的研究發(fā)現(xiàn)發(fā)生STK11截短突變患者平均進行胃腸道手術(shù)的次數(shù)較未發(fā)生者更多，息肉數(shù)量更多，且首次行開腹手術(shù)的年齡更早。Tchekmedyian等[6]的研究也表明發(fā)生STK11截短突變者的人均手術(shù)次數(shù)是其他患者的1.8倍。這些發(fā)現(xiàn)提示此類突變患者更易患癌癥，且行開腹手術(shù)的概率更大。

50%的患者伴有家族史，提示PJS患者可能存在除STK11外的基因突變，隨著基因檢測技術(shù)的不斷提高，PJS的基因突變率和類型也會不斷增多，對此病基因突變的深入研究，將降低其遺傳異質(zhì)性。

Mehenni等[7]證實了PJS致病基因與19p13.3連鎖，同時發(fā)現(xiàn)1個家系與19q13.4連鎖，推測該區(qū)域是PJS新的致病基因位點。Hearle等[8]取PJS女嬰的小腸息肉進行DNA分析，發(fā)現(xiàn)染色體易位，因為19q13.4區(qū)帶的斷裂位點可能會影響推斷這一區(qū)域是否存在PJS致病基因，他們提取PJS患者和一系列PJS陰性患者的DNA，通過在原位雜交中使用兩色相間的熒光，將斷裂位點定位在19q13.4區(qū)帶。進一步通過對15例不存在STK11基因突變的PJS患者進行胚系突變分析和體系突變分析，檢測是否存在基因突變，結(jié)果證實在19q13.4區(qū)帶存在PJS致病位點。由于此區(qū)帶存在一種MARK蛋白，屬于鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶家族腺苷單磷酸活化蛋白激酶(AMPK)亞族，MARK在決定細胞極性、胞內(nèi)物質(zhì)運輸和細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)等多種細胞過程中發(fā)揮重要作用，因此，認為其可能與PJS患者息肉發(fā)生癌變相關(guān)，該結(jié)論尚有待大量樣本進一步研究證實。曾有學(xué)者對PJS患者行基因研究，提出3個PJS致病基因候選位點, 1p31-32、6q25和6p11-cen，隨后Tomlinson等[9]通過采取基因連鎖定位分析法對此3個候選致病基因位點分析未得到較明確的證據(jù)。

既往研究[10]顯示，脆性組氨酸三聯(lián)體(FHIT)基因在PJS患者中存在點突變，提示FHIT基因突變可能參與了PJS的發(fā)病過程，但局限于研究的樣本量較小，尚需對大量的家系進行研究證實。FHIT基因的功能異?？纱龠M細胞增殖，從而使細胞發(fā)生惡性變化。FHIT蛋白還能作用于mRNA帽類似物，影響重要基因mRNA的翻譯，進而導(dǎo)致脫帽功能喪失。FHIT基因異常與多種腫瘤的發(fā)生有關(guān)，而PJS患者常伴有癌癥發(fā)生，因此FHIT基因異常可能與癌癥相關(guān)。近年研究[11]顯示，F(xiàn)HIT作為一種新的抑癌基因受到廣泛關(guān)注。由于目前對FHIT基因在PJS患者突變情況的研究較少，因此FHIT是否為PJS的致病基因及其與其他突變基因間是否有關(guān)聯(lián)，是否還存在其他致病基因等，尚需更深入的研究加以認證，進一步完善PJS的致病基因譜。

三、PJS臨床診治進展

1. PJS患者胃腸道息肉臨床診斷進展：PJS患者息肉以小腸多見，而小腸一直被認為是消化道檢查的盲區(qū)，息肉易被遺漏，因此完善PJS患者息肉的檢查技術(shù)對治療和預(yù)后有重要意義。傳統(tǒng)PJS患者胃腸道息肉的診斷借助消化道鋇餐、胃鏡、結(jié)腸鏡和推進式小腸鏡等多種檢查手段，但各有其局限性。消化道鋇餐檢查為無痛檢查，但電離輻射高，對小腸部位息肉的檢測敏感性低，且對有腸道出血和穿孔者，因感染擴散導(dǎo)致腹膜炎的風(fēng)險較大。傳統(tǒng)內(nèi)鏡檢查可直觀觀察胃、十二指腸和結(jié)直腸息肉，并在內(nèi)鏡下活檢取材，及時行息肉切除術(shù)，但均無法到達深部小腸。目前，醫(yī)學(xué)技術(shù)的進步產(chǎn)生了更為有效的小腸檢查方法，如膠囊內(nèi)鏡、CT小腸造影(CT enterography, CTE)和磁共振小腸造影(MR enterography, MRE)。CTE在多排CT和中性密度小腸對比劑方面的優(yōu)勢使其成為評估小腸有效的顯像模式。但CTE具有電離輻射的缺點，對于不能耐受較大劑量口服對比劑、存在過敏反應(yīng)和患有明顯腎臟疾病的患者不能采用。MRE可清晰顯示腸壁和腸腔內(nèi)外結(jié)構(gòu)和病變，且具有無創(chuàng)傷性、無離子輻射、患者耐受性好等優(yōu)點，成為小腸定位、定性和定形的有效檢查方法。Semelka等[12]首次于2000年建議MRE作為一項潛在的小腸息肉檢查技術(shù)。MRE可能更不易于遺漏較大的息肉，對已檢測到的息肉大小和位置的評估更可靠準確。Maccioni等[13]報道MRE對PJS患者息肉的診斷價值，結(jié)果顯示對直徑>15 mm息肉的檢出率與內(nèi)鏡相符度達93%，而對直徑<15 mm息肉的檢出率相符度僅為72.6%，提示MRE對于直徑≤15 mm的小腸息肉檢出率較低，尤其很難檢測到<5 mm 的息肉。膠囊內(nèi)鏡可通過連續(xù)拍照的方式直觀觀察整個小腸管腔黏膜，具有簡便、無創(chuàng)等優(yōu)點，能發(fā)現(xiàn)鋇餐檢查無法發(fā)現(xiàn)的小腸息肉，患者依從性較好。利用膠囊內(nèi)鏡對PJS患者小腸息肉進行檢查和隨訪具有一定可行性，膠囊內(nèi)鏡可成功發(fā)現(xiàn)較小的息肉，但不能對息肉大小和部位作出準確判斷，且需要較高的腸道清潔度，存在拍照沒有針對性和選擇性、電池工作時間短等不足。膠囊內(nèi)鏡伴隨腸道蠕動而移動，可存在伴隨移動而不能拍全整個腸黏膜，遺漏某個較小息肉的可能。此外，對于懷疑有腸粘連等小腸梗阻傾向的患者不宜行膠囊內(nèi)鏡檢查，因存在膠囊內(nèi)鏡滯留于小腸內(nèi)導(dǎo)致腸梗阻的風(fēng)險。但無論CTE、MRE，還是膠囊內(nèi)鏡，均無法獲得病變部位的病理標本行病理學(xué)檢查。

氣囊輔助內(nèi)鏡(balloon-assisted enteroscopy, BAE)實現(xiàn)了對整個消化道黏膜的直視觀察，徹底消除了消化道最后的“盲區(qū)”，并能行病理活檢和內(nèi)鏡下治療。因此，BAE一經(jīng)推出便立即受到廣泛關(guān)注，并迅速推廣應(yīng)用，尤其在PJS中的應(yīng)用降低了患者手術(shù)率，緩解痛苦，大大提高了患者治療的積極性。BAE能在直視下通過經(jīng)口或經(jīng)肛途徑觀察深部小腸黏膜和腸內(nèi)息肉情況，不僅能觀察息肉大小、形態(tài)、數(shù)量和分布情況，還可在內(nèi)鏡下取活檢，明確息肉病理類型，從而發(fā)現(xiàn)息肉有無癌變，并可針對息肉情況行活檢鉗除、氬離子凝固術(shù)(APC)或注射圈套切除術(shù)，因此，BAE對小腸息肉的診斷和治療具有重要臨床意義。寧守斌等[14]對86例PJS小腸多發(fā)息肉患者行BAE檢查，息肉在小腸各段均有分布，但多集中在近段小腸(80%)，中段小腸和遠段小腸相對較少(共20%)。小腸息肉最小的直徑約2 mm，最大可達80～100 mm，多數(shù)(81%)息肉直徑10～30 mm。但BAE檢查耗時費力，具有一定創(chuàng)傷性，尤其對于有腹部手術(shù)史者，完成全小腸的對接檢查相對困難。由此，BAE聯(lián)合膠囊內(nèi)鏡檢查可全面觀察小腸息肉分布情況，成為PJS患者腸道息肉尤其是小腸息肉檢測的有效方法。

2. PJS胃腸息肉臨床治療進展：以往PJS患者胃和結(jié)直腸多發(fā)息肉以內(nèi)鏡下摘除治療為主，并發(fā)急性機械性腸梗阻常需急診手術(shù)治療。但小腸是PJS患者息肉的高發(fā)區(qū)，胃腸道息肉尤其是小腸息肉更易引起腸套疊、腸梗阻、消化道出血(貧血、便血)等嚴重并發(fā)癥，多數(shù)患者不得不反復(fù)多次行腸道切除術(shù)，從而導(dǎo)致短腸綜合征和腸粘連。因此，小腸息肉是PJS患者診治的重點和難點。以往曾認為外科手術(shù)或術(shù)中內(nèi)鏡切除是治療小腸息肉惟一有效的方法，但外科手術(shù)增加了患者開腹感染的風(fēng)險，并可因多次切除腸管導(dǎo)致短腸綜合征，嚴重影響患者的生活質(zhì)量。

雙氣囊內(nèi)鏡(DBE)和單氣囊內(nèi)鏡(SBE)統(tǒng)稱為BAE。BAE可在診斷小腸息肉的同時行切除治療，具有并發(fā)癥少、安全性高的優(yōu)點，是安全有效的治療方法。有報道[15-16]初步證明了BAE在PJS患者小腸息肉診治方面的臨床應(yīng)用價值，無嚴重并發(fā)癥發(fā)生，但例數(shù)偏少。我院在BAE下對86例PJS患者行治療，鏡下共切除直徑>10 mm的小腸息肉1 342枚，切除率71%，充分表明了BAE治療的有效性[14]。PJS患者息肉以小腸多見，特別適合在DBE下切除。通過DBE對PJS患者長期隨訪，并反復(fù)行鏡下治療，能在一定程度上代替手術(shù)治療。對于直徑>5 cm或無蒂、亞蒂息肉，表面糜爛，可疑惡變者應(yīng)予手術(shù)切除。但BAE具有一定風(fēng)險，可發(fā)生術(shù)后小腸穿孔和出血等并發(fā)癥，臨床應(yīng)用需謹慎。在筆者的研究[14]中，聯(lián)合應(yīng)用BAE和膠囊內(nèi)鏡對PJS患者小腸息肉行內(nèi)鏡診治和隨訪研究，結(jié)果顯示BAE可有效切除PJS患者小腸多發(fā)息肉，膠囊內(nèi)鏡檢查可及時發(fā)現(xiàn)殘余或新生的小腸息肉，指導(dǎo)BAE進一步鏡下治療，盡量減少PJS患者開腹手術(shù)率，兩者聯(lián)合應(yīng)用在PJS患者小腸息肉診治方面具有重要價值。

目前PJS的藥物治療仍處于初始研究階段，尚未見大規(guī)模應(yīng)用于臨床的報道。環(huán)氧合酶-2(COX-2)及其抑制劑是目前研究的熱點之一，PJS患者息肉、惡性腫瘤以及PJS動物模型中COX-2表達明顯增高。Rossi等[17]在5例PJS患者的23枚息肉中檢測到COX-2特異性抗體，證明COX-2表達上調(diào)是PJS患者的共同特征，因此認為COX-2作為潛在的靶物質(zhì)，為化學(xué)預(yù)防PJS提供了新的方向和思路。國外已有塞來昔布用于胃腸道息肉預(yù)防性治療的報道[18]。我國也已有塞來昔布治療PJS息肉的報道[19]，在對8例PJS患者完成相應(yīng)治療后復(fù)查小腸鏡，發(fā)現(xiàn)3例患者息肉的大小、分布趨于縮小，這一結(jié)果尚需大樣本臨床試驗證實。尋求其他靶向治療藥物亦是研究的需要，雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)在細胞生長和增殖中發(fā)揮重要作用，目前研究證實mTOR信號通路參與了PJS的發(fā)生、發(fā)展等過程[20-21]。mTOR信號通路抑制劑雷帕霉素及其衍生物依維莫司在腫瘤方面的治療作用已引發(fā)廣泛關(guān)注，而在抑制息肉的增長方面亦是研究的熱點。PJS小鼠模型在經(jīng)雷帕霉素治療后腫瘤負荷明顯減少，且其息肉的血管形成明顯受抑制[22-23]。Klümpen 等[21]用依維莫司治療1例由PJS誘發(fā)的晚期胰腺癌患者，其胰腺癌灶明顯縮小。但由于價格昂貴，不良反應(yīng)大，對PJS息肉的治療尚未見大規(guī)模臨床報道，因此可作為潛在治療靶點進行更深入的臨床研究。

目前，PJS治療尚無統(tǒng)一規(guī)范可循，基因治療尚未在臨床應(yīng)用。近年來，我院有針對性地對PJS病例采用局部治療(內(nèi)鏡)+解救治療(手術(shù))+預(yù)防治療(藥物干預(yù))的臨床綜合治療模式，即首先對PJS患者行DBE檢查和鏡下治療，對無法鏡下治療或出現(xiàn)并發(fā)癥者行手術(shù)；上述經(jīng)內(nèi)鏡治療和(或)手術(shù)治療者在征得知情同意后口服塞來昔布治療6～9個月，療程結(jié)束后復(fù)查DBE以了解息肉大小、分布變化，之后對PJS病例行長期隨訪[24]。臨床初步結(jié)果提示這種臨床綜合治療模式對PJS的治療是積極、安全、有效的，有助于為PJS的臨床規(guī)范性治療提供有益的參考，且由于息肉具有不斷生長導(dǎo)致腸套疊、腸梗阻或癌變的風(fēng)險，因此，找到合理的消除或抑制息肉生長的方法具有重要社會和現(xiàn)實意義。PJS患者皮膚色素斑隨年齡增長可逐漸變淡或消失，但黏膜色素斑一般不消失，對要求美觀的患者可行激光治療以消除黑斑，目前國內(nèi)已有激光治療皮損療效觀察的研究[25]。

由于PJS息肉可不斷生長，一次切除后短期內(nèi)易復(fù)發(fā)，且息肉具有癌變傾向，并可能引起其他部位的腫瘤發(fā)生，故對于具有家族史或已確診的PJS患者，應(yīng)進行嚴密的跟蹤監(jiān)測，定期行胃鏡、結(jié)腸鏡、小腸鋇劑或小腸內(nèi)鏡、膠囊內(nèi)鏡檢查，以達到早期診斷、早期治療、減少惡性腫瘤和并發(fā)癥發(fā)生的目的。目前對于PJS患者尚無公認的隨訪方案，由于患者發(fā)病年齡較早，筆者建議從18歲開始每3年行1次內(nèi)鏡檢查，女性從25～30歲每年行1次乳腺超聲或X線攝片檢查，女性生殖器和男性睪丸也應(yīng)定期檢查，但目前對于胰腺和生殖道監(jiān)測的成本-效益比仍存在爭議。

綜上所述，PJS作為一種罕見疾病，由于并發(fā)癥多，且息肉具有癌變傾向，嚴重影響患者生存質(zhì)量，故對PJS患者應(yīng)密切隨訪，早期發(fā)現(xiàn)胃腸息肉和其他器官的惡性腫瘤并及時治療，從而達到延長生存期并提高生活質(zhì)量的治療目標。

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