陳松盛 馬巧亞 王銳利 胡春婷

西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院干部病房神經(jīng)內(nèi)科，陜西西安710004

補(bǔ)腎活血方治療帕金森病的臨床研究

陳松盛 馬巧亞 王銳利 胡春婷

西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院干部病房神經(jīng)內(nèi)科，陜西西安710004

目的觀察補(bǔ)腎活血方治療帕金森病的臨床效果。方法選擇西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院2006年9月～2012年9月門診及住院帕金森病患者70例，將其隨機(jī)分為治療組（35例）和對(duì)照組（35例），治療組給予補(bǔ)腎活血中藥和西藥美多巴，對(duì)照組單用美多巴，療程均為3個(gè)月，采用英國(guó)帕金森病學(xué)會(huì)腦庫帕金森病臨床診斷量表（UPDRS）對(duì)兩組患者治療前后的癥狀進(jìn)行評(píng)分；同時(shí)觀察兩組患者的非運(yùn)動(dòng)癥狀，包括失眠、便秘、多汗、精神障礙、乏力、不明原因?qū)е碌奶弁?、認(rèn)知障礙等的發(fā)生率。結(jié)果治療組用藥前后的UPDRS評(píng)分差較對(duì)照組大，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后治療組的非運(yùn)動(dòng)癥狀，如失眠、便秘、多汗、乏力的發(fā)生率與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；而精神障礙、不明原因?qū)е碌奶弁?、認(rèn)知障礙等雖較對(duì)照組有所降低，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論補(bǔ)腎活血方可明顯改善帕金森病患者的運(yùn)動(dòng)癥狀，同時(shí)對(duì)于非運(yùn)動(dòng)癥狀如失眠、便秘、多汗、乏力等亦有明顯的改善。

帕金森??；美多巴；藥物治療；中西醫(yī)結(jié)合

帕金森?。≒arkinson disease，PD）又稱震顫麻痹，是多發(fā)于中老年人的一種漸進(jìn)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病。以靜止性震顫、肌強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩和姿勢(shì)步態(tài)異常等運(yùn)動(dòng)癥狀為主要臨床表現(xiàn)。目前我國(guó)PD患者總?cè)藬?shù)已超過200萬[1]。西醫(yī)的藥物治療一直以復(fù)方左旋多巴替代為主，然而該療法雖能在短時(shí)間內(nèi)改善運(yùn)動(dòng)癥狀，但不能控制病程的進(jìn)展。同時(shí)，還存在著隨服藥時(shí)間延長(zhǎng)藥效遞減的問題，出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)波動(dòng)（開關(guān)現(xiàn)象、劑末現(xiàn)象）、異動(dòng)癥以及精神障礙等不良反應(yīng)，使患者難以耐受[2]。另外，PD患者多伴有精神障礙、失眠、流涎、多汗、便秘、乏力、不明原因?qū)е碌奶弁吹确沁\(yùn)動(dòng)癥狀。以前對(duì)于PD患者的非運(yùn)動(dòng)癥狀關(guān)注不夠，近年來隨著對(duì)PD研究的深入，筆者認(rèn)識(shí)到這些非運(yùn)動(dòng)癥狀有時(shí)甚至比運(yùn)動(dòng)癥狀對(duì)PD患者生活質(zhì)量的影響更大，甚至成為致殘的主要原因[3]，而現(xiàn)有的藥物治療均對(duì)這些癥狀無效。本研究臨床應(yīng)用補(bǔ)腎活血方聯(lián)合美多巴治療PD患者取得較好效果，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

全部病例均來自西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）2006年9月～2012年9月干部病房神經(jīng)內(nèi)科門診及住院患者，共70例，病程1～6年，平均3.8年；其中初治23例，服用美多巴1～2年28例，服用美多巴2～5年19例。按照隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為治療組及對(duì)照組，各35例。治療組中，男20例，女15例；年齡63～78歲，平均（67.52±7.68）歲；Hoehn-Yahr分級(jí)1.0級(jí)3例，1.5級(jí)6例，2.0級(jí)19例，2.5級(jí)3例，3.0級(jí)4例。對(duì)照組中，男22例，女13例；年齡62～75歲，平均（66.43±7.52）歲；Hoehn-Yahr分級(jí)分別為2、7、18、4、4例。兩組患者入組時(shí)性別、年齡、病情輕重比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），說明兩組患者具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照英國(guó)帕金森病學(xué)會(huì)腦庫《帕金森病診斷標(biāo)準(zhǔn)》執(zhí)行；中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照1992年中華全國(guó)中醫(yī)學(xué)會(huì)老年醫(yī)學(xué)會(huì)《中醫(yī)老年顫證診斷和療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)》（試行）[4]。

1.2.1 病例納入標(biāo)準(zhǔn)①符合診斷標(biāo)準(zhǔn)確診為原發(fā)性PD患者，在靜止性震顫、肌強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)減少和姿勢(shì)平衡障礙四主征中至少具備兩項(xiàng)，前兩項(xiàng)至少具備其中之一，癥狀不對(duì)稱；②年齡在50～80歲之間，Hoehn-Yahr分級(jí)1～3級(jí)的我院門診及住院患者；③應(yīng)用左旋多巴治療有效。

1.2.2 病例排除標(biāo)準(zhǔn)①癥狀性PD，包括血管源性、藥物性、感染（腦炎后）、缺氧、中毒、代謝、外傷、腫瘤等原因引起的PD；②帕金森疊加綜合征，包括多系統(tǒng)萎縮、進(jìn)行性核上性麻痹、皮層基底節(jié)變性、路易體癡呆等；③有嚴(yán)重的心、肝、腎疾病、內(nèi)分泌和代謝疾病、造血系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤患者；④原用美多巴劑量超過試驗(yàn)劑量者；⑤患有精神疾病不能配合者；⑥不能耐受治療者。

1.3 方法

對(duì)照組：美多巴片（上海羅氏制藥有限公司生產(chǎn)）每天375～750 mg，分3～4次口服；治療組：在對(duì)照組基礎(chǔ)上加服補(bǔ)腎活血方（制首烏30 g、益智仁12 g、黃精15 g、熟地15 g、銀杏葉20 g、地龍15 g、丹參30 g、郁金12 g、川芎15 g、生山楂12 g），每日1劑，水煎至400 mL，早晚各200mL，療程均為3個(gè)月。兩組均常規(guī)用藥控制血壓、血糖、血脂等指標(biāo)。

1.4 觀察指標(biāo)

①兩組均采用國(guó)際統(tǒng)一的帕金森病評(píng)定量表（UPDRS）對(duì)治療前后的運(yùn)動(dòng)癥狀進(jìn)行評(píng)分，計(jì)算出治療前后的評(píng)分差，并與對(duì)照組進(jìn)行比較。②觀察兩組治療前后美多巴的用量變化情況。③觀察兩組患者的非運(yùn)動(dòng)癥狀，包括失眠、便秘、多汗、精神障礙、乏力、認(rèn)知障礙、不明原因?qū)е碌奶弁吹劝Y狀的發(fā)生率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后UPDRS評(píng)分比較

兩組UPDRS評(píng)分用藥前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療組在治療前后UPDRS的評(píng)分差為（11.72±3.21）分，高于對(duì)照組的（5.35±3.83）分，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組治療前后UPDRS評(píng)分比較（分，s）

表1 兩組治療前后UPDRS評(píng)分比較（分，s）

注：與對(duì)照組比較，*P＜0.05

?

2.2 兩組美多巴用量的變化比較

治療組美多巴用量減少的有23例，占該組的65.71%；而對(duì)照組美多巴用量減少的僅有3例，占該組的8.57%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組美多巴用量的變化比較[n（%）]

2.3 兩組非運(yùn)動(dòng)癥狀發(fā)生率比較

治療后治療組中失眠、便秘、多汗、乏力的發(fā)生率較對(duì)照組均有降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；精神障礙、不明原因?qū)е碌奶弁础⒄J(rèn)知障礙的發(fā)生率雖較對(duì)照組有所降低，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

3 討論

PD起病隱襲，多發(fā)于中老年人，隨著年齡的增長(zhǎng)發(fā)病率逐漸增高，流行病學(xué)調(diào)查顯示，65歲以上的老年人群患病率約為2%，嚴(yán)重威脅著中老年人的健康，并給家庭、社會(huì)帶來沉重的負(fù)擔(dān)[5]。迄今為止，PD確切的病因及發(fā)病機(jī)制尚不十分清楚。其主要病變?cè)诤谫|(zhì)和紋狀體的多巴胺通路上，主要病理變化是中腦黑質(zhì)的多巴胺能（DA）神經(jīng)元的進(jìn)行性丟失，以及殘存的神經(jīng)元胞漿內(nèi)路易小體形成，導(dǎo)致多巴胺耗竭及膽堿能系統(tǒng)活力相對(duì)增強(qiáng)，主要臨床特征為靜止性震顫、肌強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩、姿勢(shì)步態(tài)異常等[6]。國(guó)內(nèi)外研究認(rèn)為，PD患者黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性與線粒體功能障礙、氧化應(yīng)激、蛋白質(zhì)過度表達(dá)和聚集、免疫異常、細(xì)胞凋亡等一系列事件有關(guān)[7]。

表3 兩組非運(yùn)動(dòng)癥狀發(fā)生率比較[n（%）]

PD臨床表現(xiàn)包括運(yùn)動(dòng)癥狀和非運(yùn)動(dòng)癥狀。以往的研究主要集中在PD患者靜止性震顫、肌強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩和姿勢(shì)步態(tài)異常等運(yùn)動(dòng)癥狀方面，藥物治療尤其是西藥治療亦集中在改善運(yùn)動(dòng)障礙方面[8]。該病除了運(yùn)動(dòng)癥狀以外，隨著疾病的進(jìn)展，所有患者幾乎不可避免地會(huì)出現(xiàn)非運(yùn)動(dòng)癥狀。有些非運(yùn)動(dòng)癥狀不僅出現(xiàn)在PD早期患者中，而且會(huì)成為疾病的首發(fā)癥狀，甚至出現(xiàn)在疾病之前。2003年Braak等研究發(fā)現(xiàn)，PD患者除黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)發(fā)生多巴胺能神經(jīng)元變性外，其他多個(gè)部位均可累及[9]。Braak等按路易小體出現(xiàn)的順序?qū)D的病理過程分為6個(gè)發(fā)展階段：第一階段累及嗅球、嗅前核及迷走神經(jīng)背核，導(dǎo)致嗅覺異常及便秘；第二階段病變發(fā)展到下位腦干，被認(rèn)為是PD患者產(chǎn)生幻覺、抑郁、睡眠障礙、自主神經(jīng)功能失調(diào)及疲乏的關(guān)鍵區(qū)域；第三、四階段病變累及中腦黑質(zhì)及其他深部核團(tuán)，表現(xiàn)為靜止性震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩、肌強(qiáng)直和姿勢(shì)步態(tài)異常等典型的PD運(yùn)動(dòng)癥狀；第五、六階段病變累及邊緣系統(tǒng)及新皮質(zhì)，此時(shí)患者可有明顯的精神癥狀，如抑郁、認(rèn)知功能下降、幻視等[9]。在實(shí)際工作中筆者觀察到，不少PD患者在典型的運(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn)之前即有嗅覺障礙、便秘、抑郁、失眠等非運(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn)[10]。也為Braak等提出的六個(gè)病理階段提供了臨床支持[11]。這些非運(yùn)動(dòng)癥狀涉及到精神、情感、自主神經(jīng)、認(rèn)知、睡眠及感覺等多個(gè)系統(tǒng)，并非完全是PD的并發(fā)癥，與PD的運(yùn)動(dòng)癥狀在發(fā)病機(jī)制上是密切聯(lián)系的。這些非運(yùn)動(dòng)癥狀和運(yùn)動(dòng)癥狀一樣對(duì)患者的生活質(zhì)量造成很大影響，有時(shí)甚至是致殘的主要原因，因而越來越受到關(guān)注[12]。而西藥對(duì)這部分癥狀的改善往往收效甚微。

中醫(yī)學(xué)將PD歸屬于“震顫、振掉、肝風(fēng)、顫振”等范疇，認(rèn)為其病因與風(fēng)、寒、痰、瘀、火等有關(guān)?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》云：“諸風(fēng)掉眩，皆屬于肝?！薄夺t(yī)學(xué)綱目》記載：“風(fēng)顫者，風(fēng)入于肝臟，經(jīng)脈上氣不守正位，故使頭手面搖手足顫掉也?！泵鞔t(yī)家孫一奎在《赤水玄珠》中首次把表現(xiàn)為震顫的疾病統(tǒng)一命名為“顫振癥”：“顫振者，人病手足搖動(dòng)，如抖擻之狀，筋脈約束不住，而莫能任持，風(fēng)之象也?！边@是對(duì)PD主要臨床表現(xiàn)及中醫(yī)病機(jī)的認(rèn)識(shí)，比英國(guó)醫(yī)生帕金森（James Parkinson）于1817年的描述早約300年。清代王肯堂《證治準(zhǔn)繩·顫振》中指出“此病壯年鮮有，中年以后乃有之，老年尤多。夫年老陰血不足少水不能制腎火，極為難治”，闡述了PD的發(fā)病特點(diǎn)、病因病機(jī)和預(yù)后。

PD患者大多為老年人，老年人本身肝腎不足、氣血虧虛，在此基礎(chǔ)上肝失所養(yǎng)，肝風(fēng)內(nèi)動(dòng)，從而導(dǎo)致本病。中西醫(yī)結(jié)合大家張錫純?cè)凇夺t(yī)學(xué)衷中參西錄》說：“人之腦髓空者，……知覺運(yùn)動(dòng)俱廢，因腦髓之質(zhì)，原為神經(jīng)之本源也。”指出肢體運(yùn)動(dòng)功能障礙與腦精髓衰少有關(guān)。中醫(yī)認(rèn)為腎主藏精，精生髓，腦為元神之府，髓之海。腎精是中醫(yī)腦形成的物質(zhì)基礎(chǔ)，腦髓之源于腎，若腎精不足，髓海空虛，腦失所養(yǎng)則會(huì)產(chǎn)生精神思維和肢體運(yùn)動(dòng)障礙等種種病變。本病起病隱襲，病程纏綿，患者的癥狀往往從單側(cè)肢體開始，呈“N”字形進(jìn)展，逐漸累及雙側(cè)及軀干全身，符合中醫(yī)“久病多虛，久病多瘀”、“久病入絡(luò)”的觀點(diǎn)。筆者結(jié)合多年臨床經(jīng)驗(yàn)認(rèn)為，PD病位在腦，基本病機(jī)為腎精虧虛，腦髓受損，瘀血阻絡(luò)。腎虛為本，血瘀為標(biāo)，腎虛與血瘀的病理狀態(tài)貫穿于PD的發(fā)生、發(fā)展全過程。從而提出了補(bǔ)腎化瘀法治療本病，并據(jù)此研制成補(bǔ)腎活血方。方以制首烏、益智仁、熟地共為君藥，滋補(bǔ)腎精、益智醒腦；銀杏葉、川芎、丹參、山楂行氣活血、化瘀通絡(luò)，共為臣藥，以助君藥補(bǔ)腎益腦，活血通絡(luò)。佐以黃精補(bǔ)腎健脾，郁金祛痰化濁，地龍利濕通絡(luò)。諸藥合用，共奏滋補(bǔ)腎精、化瘀活血、滌痰通絡(luò)之功效?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，何首烏提取物對(duì)MPTP所致的PD小鼠的運(yùn)動(dòng)功能有改善作用，推測(cè)可能與何首烏能抑制B型單胺氧化酶（MAO-B）的活性，使腦內(nèi)DA的含量增加有關(guān)[13]。丹參能改善微循環(huán)，提高腦血流量，有效促進(jìn)體內(nèi)Bcl-2基因的上調(diào)，減少PD移植神經(jīng)元的凋亡[14]。銀杏葉中的銀杏黃酮苷能夠清除自由基，具有抗氧化應(yīng)激的作用；白果內(nèi)酯能夠提高神經(jīng)傳導(dǎo)速度，促進(jìn)神經(jīng)遞質(zhì)的不斷更新[15-17]。

本研究結(jié)果表明：補(bǔ)腎活血方聯(lián)合美多巴治療PD療效優(yōu)于單用美多巴。補(bǔ)腎活血方有助于改善PD患者的運(yùn)動(dòng)癥狀，能減少美多巴用量和減輕毒副作用，提高臨床療效。同時(shí)對(duì)于失眠、便秘、多汗、乏力等多數(shù)非運(yùn)動(dòng)癥狀亦有明顯的改善，而對(duì)于抑郁焦慮等精神障礙、不明原因的疼痛、認(rèn)知功能下降等改善不明顯，可能與樣本量小、觀察時(shí)間短等有關(guān)，今后還需進(jìn)一步研究。

綜上所述，中西醫(yī)結(jié)合在PD治療上能夠相互補(bǔ)充、取長(zhǎng)補(bǔ)短，具有“減毒增效”的作用。

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Clinical study of Parkinson disease treated w ith Bushen Huoxue Decoction

CHEN Songsheng MA Qiaoya WANGRuili HU Chunting
Department of Neurology,Cadre Ward,the Second Affiliated Hospital of Xi'an Jiaotong University,Shaanxi Province, Xi'an 710004,China

Objective To observe the clinical efficacy of Bushen Huoxue Decoction on Parkinson disease.Methods 70 cases of Parkinson disease were randomly divided into treatment group(35 cases)and control group(35 cases).All the cases came from the out-patients and in-patients of the Second Affiliated Hospital of Xi'an Jiaotong University from September 2006 to September 2012.In treatment group,Bushen Huoxue Decoction and madopar were administered.In control group,madopar was only administered.The duration of treatmentwas 3 months.The unified Parkinson disease rating scale(UPDRS)was used to score the symptoms and physical signs before and aftermedication in two groups. The incidence of non-motor symptoms of two groupswas observed,including insomnia,profuse sweating,mental disturbance,fatigue,unknown pain,cognitive dysfunction,etc..Results Before and after treatment,UPDRS scoresweremuch more different in treatment group when compared with control group,indicating a statistically significantdifference(P＜0.05).Aftermedication,in treatment group,of non-motor symptoms,the incidences of insomnia,defecation dysfunction,profuse sweating and fatigue were significantly different in statisticswhen compared with control group(P＜0.05); and those ofmental disturbance,unknown pain and cognitive dysfunction decreased as compared with control group, but there was no significant difference(P＞0.05).Conclusion Bushen Huoxue Decoction can improve apparently not only in themotor symptoms of the patients with Parkinson disease but also in many non-motor symptoms patient such as insomnia,defecation dysfunction,profuse sweating and fatigue.

Parkinson disease;Madopar;Medication;Integration of Chinese and westernmedicine

R742.5

A

1673-7210（2014）08（a）-0099-04

2014-03-14本文編輯：張瑜杰）

陳松盛（1970-），女，醫(yī)學(xué)碩士，主要從事帕金森病的臨床及實(shí)驗(yàn)研究。