陳 群，葉愛(ài)英，程 進(jìn)

(常州工程職業(yè)技術(shù)學(xué)院化學(xué)工程系，江蘇 常州213164)

含溴苯甲醚類(lèi)化合物通常用作阻燃劑和精細(xì)合成中間體[1]。2-溴-4-硝基苯甲醚屬于含溴苯甲醚類(lèi)，可用于合成視紫紅蛋白耦合促進(jìn)劑[3]，也可用于合成新藥[4～6]。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 藥品與儀器

對(duì)氟硝基苯，工業(yè)品，阿拉丁化工有限公司；NBS，分析純，上海潤(rùn)捷化學(xué)試劑有限公司；甲醇鈉，分析純，上海凌峰化學(xué)試劑有限公司；無(wú)水乙醇，分析純，無(wú)錫市亞盛化工有限公司；無(wú)水甲醇，分析純，江蘇強(qiáng)盛功能化學(xué)股份公司；硫酸，分析純，江蘇彤晟化學(xué)試劑有限公司；碘，分析純，上海試四赫維化工有限公司。

WRS-2A熔點(diǎn)測(cè)定儀，上海精密科學(xué)儀器有限公司；LC1200液相色譜儀，安捷倫科技有限公司；Avance Ⅲ核磁共振儀(400 MHz)，布魯克公司。

1.2 3-溴-4-氟硝基苯的制備

向裝有機(jī)械攪拌、溫度計(jì)、回流冷凝管的250 mL四口燒瓶中依次加入對(duì)氟硝基苯7g(0.05 mol)、25 mL濃硫酸和0.1 g碘催化劑，攪拌混合均勻，控制反應(yīng)溫度為20 ℃，0.5 h內(nèi)分批加入10 g(0.052 mol)NBS，加完后繼續(xù)保溫反應(yīng)2 h。保溫結(jié)束后，攪拌下緩慢加入50 mL水，析出白色固體。抽濾，濾餅層用20 mL水分二次洗滌，得到白色固體，直接用于下一步反應(yīng)。

1.3 2-溴-4-硝基苯甲醚的制備

在裝有機(jī)械攪拌、溫度計(jì)、回流冷凝管的250 mL四頸燒瓶中依次加入上述白色固體、20 mL(0.6 mol)無(wú)水甲醇，加入2.24 g(0.02 mol)甲醇鈉，攪拌加熱至50 ℃反應(yīng)30 min，逐漸析出黃色固體。反應(yīng)液冷至室溫，抽濾，濾餅用20 mL水分二次洗滌，固體用無(wú)水乙醇重結(jié)晶，干燥，得淡黃色固體2-溴-4-硝基苯甲醚5.2 g，質(zhì)量分?jǐn)?shù)99.8%，按對(duì)氟硝基苯計(jì)，收率44.3%。

產(chǎn)品熔點(diǎn)為97.2～97.9 ℃(文獻(xiàn)值[7]:97～98 ℃)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)，δ：4.01(s,3H，CH3)，6.96～6.98(m,1H，CH),8.20～8.23(m，1H，CH),8.46～8.47(m，1H，CH)。

2 結(jié)果與討論

2.1 催化劑對(duì)溴化反應(yīng)的影響

圖1 催化劑用量對(duì)產(chǎn)物收率的影響

從圖1可知：產(chǎn)物收率隨催化劑用量的增加而增加，用量太少起不到催化效果，當(dāng)?shù)獾募尤肓繛閷?duì)氟硝基苯質(zhì)量的1.5%時(shí)收率較好，再增加用量收率不僅無(wú)明顯提高，反而會(huì)提高生產(chǎn)成本和增加后處理的難度。

2.2 反應(yīng)溫度對(duì)溴化反應(yīng)的影響

在NBS溴化對(duì)氟硝基苯的反應(yīng)中，由于溴原子的空間效應(yīng)較為明顯，而且C—Br鍵的鍵能相對(duì)較小，因此，在發(fā)生溴化反應(yīng)形成C—Br鍵的同時(shí)，往往會(huì)發(fā)生C—Br鍵斷裂的可逆反應(yīng)，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：溫度對(duì)產(chǎn)物組成有較明顯的影響。保持n(對(duì)氟硝基苯)∶n(NBS)為1∶1.15，反應(yīng)時(shí)間2.5 h的條件不變，改變溴化反應(yīng)的溫度，考察反應(yīng)溫度對(duì)3-溴-4-氟硝基苯收率的影響，結(jié)果如圖2所示。由圖2可以看出：溴化反應(yīng)溫度在20 ℃左右收率較為理想，溫度太低反應(yīng)進(jìn)行不徹底；反應(yīng)溫度過(guò)高則會(huì)生成較多雜質(zhì)。因此，適宜的溴化反應(yīng)溫度為20 ℃。

2.3 投料比對(duì)溴化反應(yīng)產(chǎn)物的影響

為了提高對(duì)氟硝基苯的利用率，反應(yīng)中NBS應(yīng)過(guò)量。保持反應(yīng)時(shí)間2.5 h，反應(yīng)溫度20 ℃不變，考察對(duì)氟硝基苯和NBS的不同物料比對(duì)目標(biāo)產(chǎn)物的影響，結(jié)果見(jiàn)表1。

圖2 反應(yīng)溫度對(duì)產(chǎn)物收率的影響

表1 n(對(duì)氟硝基苯)∶n(NBS)對(duì)產(chǎn)物收率的影響

從表1可以看出：合成3-溴-4-氟硝基苯時(shí)以對(duì)氟硝基苯和NBS的摩爾比以1∶1.15為最好。這是由于NBS濃度的增加，有助于反應(yīng)的進(jìn)行；當(dāng)NBS用量超過(guò)一定值后，發(fā)現(xiàn)二溴代副產(chǎn)物就會(huì)明顯增加。因此，適宜的對(duì)氟硝基苯和NBS物質(zhì)的量比為1∶1.15。

2.4 投料比對(duì)醚化反應(yīng)的影響

從合成路線可知，原料甲醇鈉與3-溴-4-氟硝基苯之間比例若以不大于1∶1比例投料將很難保證3-溴-4-氟硝基苯充分發(fā)生反應(yīng)。在實(shí)驗(yàn)中保親核取代反應(yīng)溫度50 ℃，反應(yīng)時(shí)間45 min不變，考察不同投料比對(duì)生成2-溴-4-硝基苯甲醚的影響，結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 n(3-溴-4-氟硝基苯)∶n(甲醇鈉)對(duì)醚化反應(yīng)產(chǎn)物收率的影響

從表2可以看出：隨著投料比的增加，產(chǎn)物收率逐漸上升，當(dāng)3-溴-4-氟硝基苯和甲醇鈉的摩爾比增加到1∶1.1后，產(chǎn)物收率則幾乎不再增加，單純提高投料比反而會(huì)增加原料成本，增加后處理的難度。因此，3-溴-4-氟硝基苯和甲醇鈉適宜的投料比為1∶1.1。

2.5 反應(yīng)溫度對(duì)醚化反應(yīng)的影響

實(shí)驗(yàn)過(guò)程發(fā)現(xiàn)，反應(yīng)溫度對(duì)親核取代反應(yīng)進(jìn)程影響明顯。保持n(3-溴-4-氟硝基苯)∶n(甲醇鈉)為1∶1.1，反應(yīng)時(shí)間45 min不變，改變反應(yīng)溫度進(jìn)行親核取代反應(yīng)實(shí)驗(yàn)，結(jié)果如圖3所示。

從圖3可以看出：隨著親核取代反應(yīng)溫度的升高，反應(yīng)速率加快，當(dāng)反應(yīng)溫度超過(guò)50 ℃后，此時(shí)親核取代反應(yīng)達(dá)到平衡，產(chǎn)物的收率不再上升。因此，親核取代反應(yīng)適宜的反應(yīng)溫度為50 ℃。

3 結(jié) 論

以對(duì)氟硝基苯為原料，加入原料摩爾量1.15倍的NBS，在1.5%原料質(zhì)量的碘催化劑下，于20 ℃反應(yīng)2.5 h,所得的溴化產(chǎn)物在50 ℃條件下與甲醇鈉進(jìn)行親核取代反應(yīng)得到2-溴-4-硝基苯甲醚，含量99.8%(HPLC)，收率為44.3%(以對(duì)氟硝基苯計(jì))。以對(duì)氟硝基苯為起始原料經(jīng)溴化、醚化合成2-溴-4-硝基苯甲醚的工藝路線較為理想，反應(yīng)條件溫和，可操作性強(qiáng)，具有良好的工業(yè)化應(yīng)用前景。

參 考 文 獻(xiàn)

[1] 李和平.含氟、溴、碘精細(xì)化學(xué)品[M].北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2010：302-307

[2] Mike L, Simon T, Discovery and optimization of a novel series of GPR142 agonists for the treatment of type 2 diabetes mellitus[J]. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,2012,22(18):5942-5947.

[3] Foley K. Method for treating non-hodgkin's lymphoma: WO,140002[P].2007-05-25.

[4] Matthias N, Jean M P,Hans R,et al.1,5-Substituted indol-2-yl amide derivatives: US, 20070123515[P]. 2007-05-31.

[6] Baik W， Luan W. Efficient one-pot transformation of aminoarenes to haloarenes using halodimethylisulfonium halides generated in situ[J].Canadian Journal of Chemistry, 2005, 83(3):213-219.

[7] Robin G， Clewley, Alfred F,et al.Ipso Nitration in p-halophenyl ethers[J].Canadian Journal of Chemistry, 1989, 67(9):1472-1479.

[8] Ramsden,Christopher A.The Smiles rearrangement of 2-aryloxy-5-nitrophenoxides：attempted routes to benzoxirens and tribenzo[b,e,h]trioxonins[J]. Journal of the Chemistry Society, 2005, 83(3):213-219.

[9] Karuppiah P,Senthamaraikannan K. Multinuclear magnetic resonance spectrosopic and semiempirical molecular orbital(am1) studies of substituted anisoles[J].The Chemical Society of Japan,1994,67:2639-2646