楊臻崢，邢愛敏，康銀花，范鳴，鄭曉南

（中國(guó)藥科大學(xué)《藥學(xué)進(jìn)展》編輯部，江蘇 南京 210009）

·業(yè)界關(guān)注·
IMPORTANT AFFAIRS IN PHARMACEUTICAL WORLD

抗埃博拉病毒藥物研究近期動(dòng)態(tài)

楊臻崢，邢愛敏，康銀花，范鳴，鄭曉南

（中國(guó)藥科大學(xué)《藥學(xué)進(jìn)展》編輯部，江蘇 南京 210009）

對(duì)抗埃博拉病毒新藥的近期研究成果以及業(yè)界提出或可用于治療埃博拉出血熱的已上市藥物進(jìn)行總結(jié)歸納，旨在為抗埃博拉病毒藥物的進(jìn)一步開發(fā)及埃博拉出血熱治療方案的探索提供參考。

埃博拉病毒；疫苗；新藥研發(fā)；上市藥物

據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）最新公布的數(shù)據(jù)顯示，埃博拉疫情自2014年3月爆發(fā)以來，目前全球確認(rèn)或疑似埃博拉病毒感染者已經(jīng)超過13567人，其中4951人死亡；而世界范圍內(nèi)，受埃博拉影響的國(guó)家已多達(dá)8個(gè)[1]。埃博拉病毒自1976年首次被發(fā)現(xiàn)以來，已前后爆發(fā)過20余次，如今這次爆發(fā)甚于以往任何一次，并已突破了美國(guó)醫(yī)療防線，美國(guó)本土出現(xiàn)了9例埃博拉病患，其中1人死亡。美國(guó)東北大學(xué)生物和社會(huì)-技術(shù)體系建模實(shí)驗(yàn)室MOBLAB進(jìn)行了一個(gè)預(yù)測(cè)，對(duì)可能出現(xiàn)輸入性埃博拉病例的前30個(gè)國(guó)家進(jìn)行了排名。其中，非洲國(guó)家加納排名第1，可能性接近50%，美國(guó)排名第2，中國(guó)則排名第16位[2]。如果疫情持續(xù)下去，將很可能造成世界范圍內(nèi)的恐慌，這場(chǎng)史無前例的疫情使得人們?nèi)鐗?mèng)初醒——埃博拉病毒離我們并不遙遠(yuǎn)。目前，世界各國(guó)仍在增派人力物力援助西非疫區(qū)，制藥巨頭更是加大了研發(fā)的投入和力度；針對(duì)目前尚無抗埃博拉病毒藥物上市這一事實(shí)，部分學(xué)者建議使用一些上市藥物以應(yīng)對(duì)疫情。本文對(duì)全球抗埃博拉病毒藥物的研發(fā)近況進(jìn)行歸納總結(jié)，旨在為抗埃博拉病毒藥物的進(jìn)一步開發(fā)及埃博拉出血熱治療方案的探索提供參考。

1 歐美媒體公布的十大在研抗埃博拉病毒藥物

FiercePharma網(wǎng)站近來報(bào)道了針對(duì)埃博拉病毒的十大備受關(guān)注的在研藥物和疫苗（見表1）[3]。毋庸置疑，疫苗是業(yè)界認(rèn)為抗擊埃博拉病毒最有效的手段之一，表1列出的10種極具潛力的抗埃博拉病毒產(chǎn)品中，疫苗占據(jù)了5種；此外，核酸類藥物2種，抗體藥物1種，化學(xué)小分子2種。值得一提的是，由Chimerix公司開發(fā)的brincidofovir為抗病毒藥西多福韋的前藥，其避免了西多福韋對(duì)腎臟的毒性，且對(duì)DNA病毒的抑制活性優(yōu)于西多福韋，但對(duì)人體一些增殖迅速的細(xì)胞如骨髓中的造血干細(xì)胞有一定損害。公司開發(fā)該藥的適應(yīng)證主要是針對(duì)腺病毒、巨細(xì)胞病毒和天花病毒等，針對(duì)埃博拉病毒的研究正在計(jì)劃中，且公司對(duì)brincidofovir能否成為徹底解決埃博拉病毒的治療方案持謹(jǐn)慎態(tài)度。

表1 FiercePharma報(bào)道的十大在研抗埃博拉病毒藥物Table 1 10 drugs against Ebola virus reported by FiercePharma

目前研究進(jìn)展迅速、報(bào)道較多的疫苗分別是：葛蘭素史克與美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）過敏和傳染病研究所聯(lián)合開發(fā)的cAd3-ZEBOV（已進(jìn)入Ⅰ期臨床研究）、加拿大公共衛(wèi)生署與美國(guó)NewLinkGenetics公司聯(lián)合開發(fā)的rVSV-ZEBOV（已進(jìn)入Ⅰ期臨床研究），以及美國(guó)強(qiáng)生公司與NIH過敏和傳染病研究所、丹麥BavarianNordic公司聯(lián)合開發(fā)的組合疫苗（Ⅰ期臨床研究將于2015年啟動(dòng)）。其中，cAd3-ZEBOV已于2014年9月2日進(jìn)入Ⅰ期臨床研究。該疫苗是葛蘭素史克于2013年以3.25億美元收購(gòu)瑞士疫苗開發(fā)商Okairos后獲得，其使用了一種黑猩猩感冒病毒載體，包含埃博拉病毒的2個(gè)基因片段，已在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中獲得了陽(yáng)性結(jié)果，但是否能在人體中產(chǎn)生所期望的免疫反應(yīng)尚不得知。近期，葛蘭素史克的合作方——NIH過敏和傳染病研究所的AnthonyFauci所長(zhǎng)公布了該疫苗的最新消息，截至消息發(fā)布當(dāng)天（2014年9月21日），20名健康受試者中已有10名接種了該疫苗，未見任何嚴(yán)重毒副作用[4]。接下來將于同年10月在馬里進(jìn)行試驗(yàn)。WHO助理總干事MariePauleKieny表示，如果一切順利，WHO或在2015年初開始在被感染國(guó)家小范圍使用部分疫苗，小范圍使用的原因之一就是疫苗數(shù)量極其有限。此前，葛蘭素史克埃博拉疫苗項(xiàng)目負(fù)責(zé)人RipleyBallou稱，針對(duì)目前的疫情，生產(chǎn)足量的疫苗至少需要1年半。此后，英國(guó)葛蘭素史克公司公開表示疫苗將推遲上市——rChAdC3Ebola（Zaire）的安全性和有效性研究工作，要到2015年底才能全部完成；而推出可滿足人們大規(guī)模接種需要的疫苗，最快也要到2016年[5]。據(jù)悉，考察該疫苗有效性和安全性的Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗(yàn)將于2014年12月在利比里亞進(jìn)行，2015年1月塞拉利昂也將進(jìn)行相關(guān)研究。MariePauleKieny稱，2015年4月有望獲得Ⅱ期和Ⅲ期臨床數(shù)據(jù)。

VSV-EBOV疫苗最初由加拿大公共衛(wèi)生署研發(fā)，現(xiàn)已授權(quán)給位于美國(guó)愛荷華州的NewLinkGenetics公司。該疫苗的Ⅰ期臨床試驗(yàn)已在美國(guó)馬里蘭州的沃爾特?里德陸軍研究所啟動(dòng)[6]。研究中，健康試驗(yàn)者接受單次注射VSV-EBOV疫苗，以評(píng)估安全性、確定合適劑量，以及監(jiān)測(cè)可能出現(xiàn)的毒副作用，研究將于2014年12月完成。有關(guān)部門正在考慮是否將加拿大、歐洲和非洲加入Ⅰ期臨床試驗(yàn)。加拿大衛(wèi)生部長(zhǎng)羅娜?安布羅斯稱，VSV-EBOV疫苗在靈長(zhǎng)類動(dòng)物的早期測(cè)試已證明可百分之百地有效阻止埃博拉病毒傳播。不過有專家表示，即使該疫苗被證明對(duì)人有效，也需進(jìn)行進(jìn)一步試驗(yàn)。此外疫苗的供給也存在一定障礙，即使在受影響最嚴(yán)重區(qū)域的一線醫(yī)務(wù)工作者也將無法獲得足夠數(shù)量的接種疫苗。

MVA-BNFilo/AdVac是由美國(guó)強(qiáng)生公司、NIH過敏和傳染病研究所和丹麥BavarianNordic公司合作研發(fā)的埃博拉疫苗。該疫苗包含2次注射，其中第1針用于使人體免疫系統(tǒng)進(jìn)入“備戰(zhàn)”狀態(tài)，第2針用于增強(qiáng)人體免疫系統(tǒng)對(duì)埃博拉病毒的響應(yīng)。強(qiáng)生計(jì)劃于2015年1月初啟動(dòng)Ⅰ期臨床研究，在歐洲、美國(guó)和非洲等地的志愿者中測(cè)試MVA-BNFilo/AdVac的安全性和有效性，爭(zhēng)取5月底前生產(chǎn)出25萬支疫苗，預(yù)計(jì)2015年全年可生產(chǎn)至少100萬支[7]。此前，研究人員在獼猴體內(nèi)測(cè)試MVA-BNFilo/AdVac，發(fā)現(xiàn)該疫苗可幫助獼猴抵抗扎伊爾型埃博拉病毒。目前尚未研究MVA-BNFilo/AdVac對(duì)人體的安全性和有效性，但據(jù)報(bào)道，強(qiáng)生公司針對(duì)其他疾病研發(fā)的類似疫苗在1000多名受試者中測(cè)試后，未見明顯毒副作用。

由Mapp生物制藥公司開發(fā)的抗體藥物ZMapp是迄今為止在臨床中被證明對(duì)抗埃博拉病毒效果最好的藥物之一。2014年8月21日，美國(guó)媒體報(bào)道，ZMapp對(duì) 2名已感染埃博拉病毒的美國(guó)救援人員有效。ZMapp中含有3種產(chǎn)自煙草類植物的單克隆抗體，研究表明，這種抗體混合制劑在猴子中表現(xiàn)出非常好的治療效果。這種植物制備法需要4～6個(gè)月時(shí)間，每次只能產(chǎn)生幾十支疫苗，難以滿足疫區(qū)的需求，也使得這一藥物的市場(chǎng)化進(jìn)程嚴(yán)重受阻。美國(guó)衛(wèi)生及公民服務(wù)部（HHS）下屬的生物醫(yī)藥高級(jí)研發(fā)部（BRADA）聯(lián)系了另外兩家能夠用煙草植物生產(chǎn)抗體的機(jī)構(gòu)，每月最多也只能生產(chǎn)幾百支抗體；此外，BRADA也曾試圖用中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢（CHO）細(xì)胞制備抗體，但問題是CHO細(xì)胞分泌的抗體效價(jià)會(huì)有所下降。總之，藥企產(chǎn)能不足也是埃博拉出血熱治療藥物姍姍來遲的一個(gè)重要原因。最近，安進(jìn)公司宣布將與蓋茨基金會(huì)等機(jī)構(gòu)合作研究生產(chǎn)ZMapp的新方法[8]，制藥巨頭的介入為ZMapp生產(chǎn)遭遇的困境帶來了轉(zhuǎn)機(jī)。

2 亞洲抗埃博拉病毒藥物研發(fā)近況

在全球科研機(jī)構(gòu)致力于抗埃博拉病毒藥物研發(fā)的過程中，亞洲國(guó)家也不甘示弱。由日本富士膠卷控股公司旗下的富山化學(xué)工業(yè)有限公司研制的favipiravir（化合物代號(hào)：T-705，商品名：Avigan，1）是一種新型抗病毒化合物，在日本作為一種抗病毒藥物于2014年初已獲得有關(guān)部門的許可，富士膠卷由此一躍成為“制藥新星”。Favipiravir是一種聚合酶抑制劑，可在受到感染的細(xì)胞內(nèi)抑制病毒基因復(fù)制，防止病毒擴(kuò)散到其他未感染細(xì)胞。據(jù)報(bào)道，一名感染了埃博拉病毒的法國(guó)護(hù)士在接受favipiravir治療后康復(fù)，此前，該護(hù)士作為無國(guó)界醫(yī)生組織（MSF）志愿者在埃博拉流行的利比里亞參與救援工作。盡管該藥治療埃博拉感染者的效果仍不清楚，但至少在感染了埃博拉病毒的小鼠中進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)已顯示出陽(yáng)性結(jié)果。富山大學(xué)大學(xué)院的白木公康教授表示，及早進(jìn)行favipiravir治療對(duì)于提高埃博拉感染者的生存率十分重要。日本內(nèi)閣官房長(zhǎng)官菅義偉在2014年8月底的新聞發(fā)布會(huì)上稱，favipiravir的研究已獲得階段性成果，日本愿意同WHO進(jìn)行合作，助力抗擊埃博拉病毒。目前，該藥物尚未獲得WHO的批準(zhǔn)[9]。

我國(guó)軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院曾在2014年8月底宣布小分子抗埃博拉病毒藥物jk-05研制成功，令業(yè)界轟動(dòng)一時(shí)。此后，四環(huán)醫(yī)藥向軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院購(gòu)得了jk-05的商業(yè)化運(yùn)作權(quán)。公司表示，其在jk-05獲得軍隊(duì)特需藥物批件后就投入了生產(chǎn)；我國(guó)已將該藥送往非洲，并計(jì)劃在那里啟動(dòng)臨床試驗(yàn)。四環(huán)醫(yī)藥研發(fā)部總經(jīng)理助理、該公司旗下北京澳合藥物研究院院長(zhǎng)霍彩霞稱，盡管jk-05不是疫苗，但也有預(yù)防的用途。她表示，jk-05已在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中獲得陽(yáng)性結(jié)果，但尚未在人體中進(jìn)行試驗(yàn)。四環(huán)醫(yī)藥幾乎沒有發(fā)布jk-05的技術(shù)信息，目前只公布該藥是“新型的RNA聚合酶選擇性抑制劑，能夠抑制埃博拉病毒的RNA聚合酶活性從而達(dá)到抑制病毒復(fù)制的目的”[10]。

3 備受爭(zhēng)議的“重新目的化”藥物

從埃博拉疫情爆發(fā)直至現(xiàn)在，是否應(yīng)該將有應(yīng)用潛力、但未經(jīng)批準(zhǔn)的試驗(yàn)性藥物或疫苗用于治療，一直是飽受爭(zhēng)議的話題。不僅科學(xué)家們爭(zhēng)執(zhí)不休，甚至連WHO都為之糾結(jié)——WHO曾表示使用這些試驗(yàn)性藥物是有悖倫理且不明智的，然而在2014年8月12日，WHO召開倫理小組會(huì)議后認(rèn)為，在特殊條件下使用未經(jīng)驗(yàn)證的藥物和疫苗來治療埃博拉符合倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)。MSF的ArmandSprecher認(rèn)為，WHO前后態(tài)度差別如此之大，主要在于2名感染埃博拉病毒的美國(guó)人使用ZMapp治療后康復(fù)的案例令人們轉(zhuǎn)變了觀念[11]。與此同時(shí)，科學(xué)家們紛紛集思廣益，提出“老藥新用”的建議及理論依據(jù)。事實(shí)上已有人付諸實(shí)踐——利比里亞疫區(qū)的一名醫(yī)生“兵行險(xiǎn)著”，讓診所內(nèi)的埃博拉病毒感染者服用了抗艾滋病藥物拉米夫定，結(jié)果15人中13人生還，死亡率從原來的70%下降至13%。據(jù)悉，生還病人在感染后的5天內(nèi)服用了拉米夫定，而死亡的2人在服用藥物時(shí)已感染了5～8天。該醫(yī)師表示，如果患者及早就醫(yī)，藥物就能更好地發(fā)揮作用；病人隨時(shí)可能失去生命，讓他無暇去“設(shè)計(jì)大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)”來說服持懷疑態(tài)度的人[12]。表2對(duì)部分學(xué)者關(guān)于“重新目的化”藥物的觀點(diǎn)進(jìn)行了歸納。

表2 或可用于抗擊埃博拉出血熱的已上市藥物及其理論依據(jù)Table 2 Approved drugs for possible treatment of Ebola hemorrhagic fever and their theoretical basis

4 展望

目前，世界各國(guó)在埃博拉病毒的其他研究方面也取得了一定成果。美國(guó)猶他州大學(xué)的生物化學(xué)家研發(fā)出一種模擬肽，可呈現(xiàn)各種類型埃博拉病毒均具有的高度保守的關(guān)鍵功能區(qū)，該區(qū)域蛋白質(zhì)控制病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞，引發(fā)埃博拉出血熱。上述成果適用于高通量藥物篩選，有助于在浩如煙海的候選藥物中快速找到抗擊埃博拉病毒的新藥[14]。法國(guó)媒體近來報(bào)道，該國(guó)研究人員研制出僅需15min即可獲得結(jié)果的埃博拉病毒快速檢測(cè)法；而目前在埃博拉疫區(qū)，醫(yī)護(hù)人員使用的檢測(cè)方法通常需要6～7h[15]。此外，有研究人員認(rèn)為，從痊愈的埃博拉病毒感染者以及攜帶病毒卻沒有任何癥狀的人身上或可找到治愈埃博拉的方法——將痊愈者或隱性感染者血液中存在的能夠阻擊病毒的抗體分離出來，再應(yīng)用于患者。當(dāng)然，業(yè)界對(duì)于該建議的可行性也存在著頗多爭(zhēng)議。

面對(duì)埃博拉疫情，我們應(yīng)有理由相信其終將被控制和消滅。國(guó)內(nèi)專家指出，盡管埃博拉病毒為易變的RNA病毒，但目前尚無證據(jù)表明該病毒已出現(xiàn)變異或產(chǎn)生新的傳播途徑，因此追蹤、隔離、治療仍是可行手段；公共衛(wèi)生體系健全的國(guó)家因擁有規(guī)范的檢測(cè)和救治手段，大規(guī)模暴發(fā)疫情的風(fēng)險(xiǎn)仍不大；另外，此次疫情也促使疫苗和藥物的研發(fā)進(jìn)度大大加快，這也將有助于控制疫情。近來，由于采取措施及時(shí)得當(dāng)，尼日利亞已被WHO從埃博拉疫情重災(zāi)區(qū)名單清除，這或許表明埃博拉疫情的蔓延趨勢(shì)在一些地區(qū)已經(jīng)得到初步遏制。

我們期望更多的抗埃博拉病毒感染新藥不斷涌現(xiàn)，也希望那些在臨床前研究中顯示出優(yōu)異活性的藥物，在后續(xù)的臨床研究中能有更好表現(xiàn)，為疫區(qū)患者帶來曙光。

[1]中國(guó)日?qǐng)?bào)網(wǎng). 世衛(wèi)總干事：醫(yī)藥商利欲熏心導(dǎo)致埃博拉疫苗研發(fā)緩 慢[EB/OL]. （2014-11-04）. http://world.chinadaily.com.cn/2014-11/04/content_18865598.htm.

[2]生物探索. 最可能出現(xiàn)輸入性埃博拉病例的30個(gè)國(guó)家，中國(guó)第16位 [EB/OL]. （2014-10-17）. http://www.biodiscover.com/news/ politics/113724.html.

[3]Mullin E. 10 drugs that could stop Ebola [EB/OL]. （2014-10-14）. http:// www.fiercebiotechresearch.com/offer/gc_ebola?sourceform=Organic-GC-Ebola-FierceBiotechResearch.

[4]生物谷. GSK埃博拉疫苗傳來好消息，I期試驗(yàn)安全性良好[EB/ OL]. （2014-09-22）. http://news.bioon.com/article/6659088.html.

[5]果殼網(wǎng). 埃博拉疫苗推遲上市[EB/OL]. （2014-10-21）. http://www. guokr.com/article/439359/.

[6]中國(guó)新聞網(wǎng). 埃博拉死亡人數(shù)達(dá)4493人 美第二例感染病例引關(guān)注 [EB/OL]. （2014-10-16）. http://www.chinanews.com/gj/2014/10-16/6683590.shtml.

[7]第一財(cái)經(jīng)日?qǐng)?bào). 藥企補(bǔ)位埃博拉阻擊戰(zhàn) 疫苗最快2015年使用 [EB/OL]. （2014-11-04）. http://money.163.com/14/1104/02/ AA6211K500253B0H.html.

[8]生物谷. 安進(jìn)攜手蓋茨基金會(huì)尋找埃博拉藥物ZMapp生產(chǎn)新方法[EB/OL]. （2014-10-23）. http://news.bioon.com/article/6660636.html.

[9]生物探索. 治療埃博拉病毒感染藥物研究新動(dòng)態(tài)[EB/OL]. （2014-10-12）. http://www.biodiscover.com/news/research/112508.html.

[10]和訊網(wǎng). 中國(guó)向非洲發(fā)運(yùn)抗埃博拉藥物[EB/OL]. （2014-10-16）. http://news.hexun.com/2014-10-16/169378788.html.

[11]生物360. Science：埃博拉陰云下的藥物倫理之爭(zhēng)[EB/OL]. （2014-10-14）. http://www.cnbeta.com/articles/336767.htm.

[12]醫(yī)學(xué)界雜志. 拉米夫定抗埃博拉病毒有特效？[EB/OL]. （2014-10-06）. http://www.doctorpda.cn/news/6731.

[13]中國(guó)證券網(wǎng). 兩“老藥”對(duì)埃博拉病毒有效[EB/OL]. （2014-10-21）. http://www.cnstock.com/v_news/sns_bwkx/201410/3214390.htm.

[14]網(wǎng)易探索. 美國(guó)研發(fā)對(duì)抗埃博拉病毒的新型藥物研發(fā)工具[EB/OL]. （2014-10-09）. http://discovery.163.com/14/1009/09/ A83TFVSL000125LI.html.

[15]參考消息. 法國(guó)研制出埃博拉快速檢測(cè)法 15分鐘出結(jié)果[EB/OL].（2014-10-22）. http://world.cankaoxiaoxi.com/2014/1022/536625.shtml.

Recent Development of Research on Anti-Ebola Virus Drugs

YANG Zhenzheng, XING Aimin, KANG Yinhua, FAN Ming, ZHENG Xiaonan
(EditorialOffceofProgressinPharmaceuticalSciences,ChinaPharmaceuticalUniversity,Nanjing210009,China)

The recent achievements in research on anti-Ebola virus drugs, and the approved drugs which might be used for the treatment of Ebola hemorrhagic fever have been summarized and introduced in this paper, so as to provide references for the further development of new drugs against Ebola virus and the discovery of therapeutic regimen for Ebola hemorrhagic fever.

Ebola virus; vaccine; new drugs research and development; approved drug

R373.32

A

1001-5094(2014)09-0707-05