張蓮 畢宏生 郭俊國

【文獻(xiàn)綜述】

抗TNF生物制劑在葡萄膜炎臨床治療中的應(yīng)用進(jìn)展△

張蓮 畢宏生 郭俊國

葡萄膜炎；抗腫瘤壞死因子；生物制劑；腫瘤壞死因子；臨床治療

目前，葡萄膜炎的治療主要應(yīng)用激素和免疫抑制劑，雖然能選擇性地作用于免疫細(xì)胞亞群，取得較好的臨床療效，但長期應(yīng)用毒副作用很大。近幾年，隨著對(duì)葡萄膜炎病理機(jī)制的深入研究，抗腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)生物制劑等具有明確作用靶點(diǎn)的治療方法得到極大的發(fā)展并應(yīng)用于臨床，在葡萄膜炎的治療方面具有良好的應(yīng)用前景，抗TNF生物制劑有望成為葡萄膜炎治療的一線藥物。本文將抗TNF生物制劑的作用機(jī)制、治療葡萄膜炎的給藥方式與劑量、療效、不良反應(yīng)及應(yīng)用前景等方面作一綜述。

[眼科新進(jìn)展，2014，34(12)：1187-1189,1196]

葡萄膜炎是導(dǎo)致全世界盲和視覺損害的主要原因之一，越來越多的研究證實(shí)葡萄膜炎是一種免疫功能紊亂導(dǎo)致的免疫性疾病，臨床癥狀主要有視力下降、眼紅、眼痛、畏光、流淚、飛蚊癥等[1]。葡萄膜炎的種類繁多、病因復(fù)雜，多發(fā)于青壯年和兒童，目前臨床治療主要為全身或局部應(yīng)用激素和免疫抑制劑，長期應(yīng)用不良反應(yīng)極大，因此葡萄膜炎需要更有針對(duì)性的治療手段。作用于細(xì)胞因子的生物制劑近年來備受關(guān)注，生物制劑是以各類具有科研價(jià)值的碳基生物為原料，利用傳統(tǒng)技術(shù)或現(xiàn)代生物技術(shù)制造后作用于人體各類生理疾病的預(yù)防、診斷和治療的各種形態(tài)制劑。主要包括單克隆抗體、可溶性受體、細(xì)胞因子本身和細(xì)胞因子拮抗劑。目前研究和應(yīng)用于葡萄膜炎最多的生物制劑主要為腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)抑制劑[2]，包括英夫利昔單抗(Infliximab)、阿達(dá)木單抗(Adalimumab)、依那西普(Etanercept)、高利單抗(Golimumab)等，本文就抗TNF生物制劑的作用機(jī)制、臨床療效、注意事項(xiàng)、不良反應(yīng)等作一綜述，為葡萄膜炎的臨床治療提供一定的思路或指導(dǎo)。

1 TNF與葡萄膜炎的病因病理機(jī)制

TNF是由激活的巨噬細(xì)胞、CD4+淋巴細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞等產(chǎn)生的一類細(xì)胞因子，主要激發(fā)和維持自身免疫性疾病的炎癥反應(yīng)，對(duì)維持人體的免疫穩(wěn)定具有重要的作用，TNF的表達(dá)異?？梢鸲喾N全身或局部疾病。近幾年研究表明，葡萄膜炎主要是由Th1和Th17細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫性疾病[3]，葡萄膜炎病變時(shí)，TNF細(xì)胞因子作用活躍[4]。羅毅[5]發(fā)現(xiàn)葡萄膜炎患者外周血中TNF-α水平明顯高于對(duì)照組，實(shí)驗(yàn)組經(jīng)PCR擴(kuò)增后可見特異性TNF-α擴(kuò)增產(chǎn)物，而對(duì)照組未見特異性TNF-α擴(kuò)增產(chǎn)物。Mizuk等[6]在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)在實(shí)驗(yàn)性自身免疫性葡萄膜炎的發(fā)病期外周血中TNF-α水平急劇上升，在緩解期TNF-α水平下降。因此，TNF是葡萄膜炎發(fā)生和致病的關(guān)鍵細(xì)胞因子之一。抑制TNF的過度表達(dá)可針對(duì)性地治療葡萄膜炎，而抗TNF生物制劑可與TNF受體或直接與TNF結(jié)合，抑制TNF的表達(dá)，并進(jìn)一步抑制巨噬細(xì)胞激活，從而抑制免疫反應(yīng)及炎癥過程，達(dá)到治療葡萄膜炎的目的。

2 抗TNF生物制劑的作用機(jī)制

抗TNF生物制劑根據(jù)結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制分為兩類：(1)單克隆抗體，主要有英夫利昔單抗、阿達(dá)木單抗和高利單抗，均可識(shí)別并結(jié)合TNF。英夫利昔單抗是人鼠嵌合的單克隆抗體，通過結(jié)合具有可溶性和膜結(jié)合型的TNF-α并抑制其活性。阿達(dá)木單抗是完全人源化的針對(duì)TNF-α的單克隆抗體，可高親和力地結(jié)合TNF-α，破壞細(xì)胞因子與受體結(jié)合，溶解表達(dá)TNF-α的細(xì)胞而起作用。高利單抗也是完全人源化的能結(jié)合可溶性和跨膜形式TNF-α的單克隆抗體，通過阻止其與TNF受體結(jié)合，從而抑制TNF的生物學(xué)活性，最終抑制由TNF介導(dǎo)的異常免疫反應(yīng)及炎癥過程[7]。(2)重組體融合蛋白，代表制劑是依那西普，由人類免疫球蛋白IgG的Fc片段和2個(gè)p75TNF受體連接形成，能與TNF-α受體形成不穩(wěn)定的復(fù)合物，此外還能與TNF-β受體結(jié)合，競(jìng)爭性地阻斷TNF與細(xì)胞表面的受體結(jié)合，從而抑制由TNF介導(dǎo)的異常免疫反應(yīng)及炎癥過程[8]。

3 抗TNF生物制劑在葡萄膜炎治療中的應(yīng)用

3.1 英夫利昔單抗 英利昔單抗(Infliximab)是人鼠嵌合的單克隆抗體，作用靶點(diǎn)是TNF-α，給藥方式為靜脈注射，劑量為第1周、2周、3周3～5 mg·kg-1，第4～8周維持劑量3～10 mg·kg-1，兒童最大劑量20 mg·kg-1。其副作用比激素和免疫抑制劑少，且具有見效快[9]、降低復(fù)發(fā)率、減少復(fù)發(fā)次數(shù)[10]、減少激素和免疫抑制劑用量[11]的優(yōu)點(diǎn)。近幾年對(duì)英夫利昔單抗的研究主要集中在白塞病性葡萄膜炎的治療[9-10]。Matsuda等[11]報(bào)道了日本第1例英夫利昔單抗用于治療強(qiáng)直性脊柱炎伴發(fā)的葡萄膜炎，目前研究發(fā)現(xiàn)英夫利昔單抗還對(duì)青少年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎(Juvenile idiopathic arthritis，JIA)伴發(fā)的葡萄膜炎[12]、鳥槍彈樣視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜病變[13]、交感性眼炎[14]、VKH(Vogt-小柳原田綜合征)[15]等有效。雖然英夫利昔單抗具有見效快、復(fù)發(fā)率低、復(fù)發(fā)次數(shù)少的優(yōu)點(diǎn)，但卻具有長期使用療效降低的缺點(diǎn)，可能與抗核抗體的產(chǎn)生有一定聯(lián)系，導(dǎo)致英夫利昔單抗長期應(yīng)用療效降低[16]。同時(shí)也不能忽視英夫利昔單抗的輸液反應(yīng)、感染、潛伏期結(jié)核病反應(yīng)、自身抗體和轉(zhuǎn)氨酶升高等不良反應(yīng)[17]。

3.2 阿達(dá)木單抗 阿達(dá)木單抗(Adalimumab)是一個(gè)完全人源化的治療葡萄膜炎的使用風(fēng)險(xiǎn)更低的有效藥物，作用靶點(diǎn)是TNF-α，給藥方式為皮下注射，成人劑量：首次劑量每周80 mg，每隔1周40 mg；兒童劑量：體質(zhì)量15～30 kg的每隔1周20 mg，體質(zhì)量≥30 kg的每隔1周40 mg。具有減少復(fù)發(fā)次數(shù)[18]、降低復(fù)發(fā)率[19]、減少激素和免疫抑制劑用量的優(yōu)點(diǎn)，并且治療青少年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎的療效比英夫利昔單抗好[12]。早期的臨床研究表明阿達(dá)木單抗主要用于青少年型葡萄膜炎，尤其是青少年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎伴發(fā)的葡萄膜炎[18-19]。近期研究表明阿達(dá)木單抗對(duì)成年患者也有明顯的療效，可以在逐步減少激素用量的基礎(chǔ)上有效改善前房和玻璃體的炎癥，而且使黃斑囊樣水腫得到明顯改善[20]。近期Suhler等[21]評(píng)估了阿達(dá)木單抗治療非感染性葡萄膜炎的有效性和安全性，表明阿達(dá)木單抗可以降低復(fù)發(fā)率、減少免疫抑制劑的用量。此外研究發(fā)現(xiàn)阿達(dá)木單抗還對(duì)抗核抗體相關(guān)性葡萄膜炎[22]、小柳原田綜合征[23]、特發(fā)性葡萄膜炎[23]、白塞病性葡萄膜炎[24]等有效。阿達(dá)木單抗應(yīng)用中易出現(xiàn)注射部位疼痛、出血及出疹等一系列注射反應(yīng)[25]。Li等[26]報(bào)道了1例發(fā)展為視神經(jīng)炎并出現(xiàn)脫髓鞘疾病并損害視功能的并發(fā)癥。

3.3 依那西普 依那西普(Etanercept)是一種能與TNF-α和TNF-β結(jié)合的重組體融合蛋白，給藥方式為皮下注射，成人劑量：每周或每隔一周50 mg；兒童劑量：體質(zhì)量≥63 kg的每周50 mg，體質(zhì)量<63 kg的每周0.8 mg·kg-1(最大劑量每周50 mg)。短期療效雖然不如英夫利昔單抗和阿達(dá)木單抗，但長期使用不會(huì)產(chǎn)生抗藥抗體，并且具有感染風(fēng)險(xiǎn)小的優(yōu)勢(shì)。10 a前認(rèn)為英夫利昔單抗和阿達(dá)木單抗治療眼內(nèi)炎癥的效果比依那西普好[27-28]。然而近期的研究表明依那西普對(duì)青少年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎伴發(fā)的葡萄膜炎有一定療效[29]，而且可以持續(xù)緩解臨床癥狀，具有較好的長期療效[30]。而依那西普常見的副作用有頭痛、腹痛、貧血及注射部位反應(yīng)等[29]，其他的不良反應(yīng)是宿主對(duì)感染的防御下降，包括呼吸道感染、肺結(jié)核和敗血癥[31]。Van Dartel等[32]發(fā)現(xiàn)，患有風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎應(yīng)用依那西普后并發(fā)醫(yī)源性感染和危及生命的并發(fā)癥數(shù)量比用英夫利昔單抗和阿達(dá)木單抗的少，而應(yīng)用英夫利昔單抗和阿達(dá)木單抗的在感染數(shù)量上沒有明顯差別。因此在使用這些療法之前應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)暮Y選以降低風(fēng)險(xiǎn)。

3.4 高利單抗 高利單抗(Golimumab)作為一種新型TNF抑制劑已推向市場(chǎng)，作用靶點(diǎn)是TNF-α，給藥方式為皮下注射，劑量為每個(gè)月50 mg，除了潰瘍性結(jié)腸炎第1周200 mg、第2周100 mg，然后每4周100 mg，具有見效快[33]、減少復(fù)發(fā)次數(shù)、減少激素和全身免疫抑制劑用量的特點(diǎn)[34-35]，并具有給藥次數(shù)少(每個(gè)月1次)及皮下注射的優(yōu)勢(shì)，產(chǎn)生過敏反應(yīng)的可能性更小，因此會(huì)成為治療葡萄炎的最有前景的治療方法。研究報(bào)道高利單抗可成功控制頑固性葡萄膜炎(尤其是青少年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎伴發(fā)的葡萄膜炎)[33-35]。Miserocchi等[33]報(bào)道應(yīng)用高利單抗2周后眼內(nèi)炎癥就得到有效改善，說明高利單抗也同英夫利昔單抗一樣見效快。此外高利單抗還對(duì)脊柱關(guān)節(jié)病伴發(fā)的葡萄膜炎有效[36]。到目前為止，高利單抗主要用于其他主要的TNF抑制劑(英夫利昔單抗、阿達(dá)木單抗、依那西普)效果不好或不能耐受的病例?；诳赡艿玫降挠邢迶?shù)據(jù)，高利單抗跟英夫利昔單抗一樣見效快，但幾個(gè)月的成功治療后也會(huì)產(chǎn)生抗體[36]，所以其長期有效性和安全性仍需更多的研究證實(shí)。

4 抗TNF生物制劑的臨床選擇

葡萄膜炎治療方案的選擇應(yīng)依據(jù)發(fā)病的臨床表現(xiàn)，選擇合適的治療藥物或方法。(1)急性葡萄膜炎：治療方案應(yīng)集中于短期內(nèi)對(duì)炎癥的快速有效控制上，比如皮質(zhì)類固醇；(2)慢性和復(fù)發(fā)性葡萄膜炎，治療方案應(yīng)主要集中在使用最小藥物劑量、帶來最小副作用的基礎(chǔ)上使炎癥得到控制；(3)對(duì)皮質(zhì)類固醇激素耐藥嚴(yán)重，傳統(tǒng)免疫抑制劑無效的難治性葡萄膜炎，可以考慮使用抗TNF生物制劑；(4)當(dāng)使用第一種抗TNF生物制劑療效不好時(shí)，為了控制炎癥可以轉(zhuǎn)換為另一種生物制劑，主要應(yīng)用于復(fù)發(fā)或出現(xiàn)嚴(yán)重副作用的病例。考慮到藥物費(fèi)用和缺乏長期的安全性數(shù)據(jù)，對(duì)大多數(shù)并不常規(guī)推薦生物制劑作為非感染性葡萄膜炎的一線藥物。對(duì)皮質(zhì)類固醇耐藥嚴(yán)重的非感染性葡萄膜炎，首先應(yīng)用傳統(tǒng)的免疫抑制劑，若有效則對(duì)患者密切監(jiān)控；若無效，則應(yīng)用抗TNF生物制劑，如白塞病和VKH(Vogt-小柳-原田綜合征)可應(yīng)用英夫利昔單抗和阿達(dá)木單抗；青少年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎伴發(fā)的葡萄膜炎可選用阿達(dá)木單抗、英夫利昔單抗、依那西普和高利單抗；特發(fā)性葡萄膜炎可應(yīng)用阿達(dá)木單抗和英夫利昔單抗。

5 小結(jié)

TNF抑制劑的優(yōu)點(diǎn)是在治療眼部炎癥方面比免疫抑制劑靶點(diǎn)明確，見效更快，而且副作用更小。當(dāng)傳統(tǒng)的免疫抑制療法無效或不能耐受時(shí)，生物制劑成為有針對(duì)性的選擇，只要對(duì)患者采取適當(dāng)?shù)谋O(jiān)控，生物療法能明顯改善葡萄膜炎患者的生活質(zhì)量，尤其對(duì)伴有全身并發(fā)癥的患者?？筎NF生物制劑在葡萄膜炎治療方面會(huì)有很好的應(yīng)用前景，英夫利昔單抗和阿達(dá)木單抗的早期成功為新型TNF抑制劑用于治療眼內(nèi)炎癥鋪平了道路，進(jìn)一步的研究主要集中在新型生物制劑(高利單抗、賽妥珠單抗)的長期安全性和有效性方面。

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date：May 23，2014

National Natural Science Foundation of China(No:81373826)From theShandongUniversityofTraditionalChineseMedicine(ZHANG Lian)，Jinan250014，ShandongProvince，China;AffiliatedEyeHospital，ShandongUniversityofTraditionalChineseMedicine(BI Hong-Sheng)，Jinan250002，ShandongProvince，China;EyeInstitute，ShandongUniversityofTraditionalChineseMedicine(BI Hong-Sheng，GUO Jun-Guo)，Jinan250002，ShandongProvince，China

Application progress of anti-TNF biologic agents for uveitis

ZHANG Lian，BI Hong-Sheng，GUO Jun-Guo

uveitis;anti-tumor necrosis factors;biologic agents;tumor necrosis factors;clinical treatment

Recently,the mainly therapeutic strategy of uveitis is corticosteroids and immune inhibitors,although they obtain good clinical curative effects by playing role in immune cell subpopulation selectively,long-term side effects are very serious.In recent years,with the better understanding of the pathogenesis of uveitis,some new therapies which have clear targets (such as anti-TNF biologic agents)gain great development and have been used in clinic.They have good application prospect in the treatment of uveitis and they are expected to become the first-line of uveitis treatment.This article reviews the differences in the mechanism of action,route of administration,dosage,efficacy,adverse reaction and application prospect of anti-TNF biologic agents in order to be beneficial to the treatment of uveitis.

張蓮，畢宏生，郭俊國.抗TNF生物制劑在葡萄膜炎臨床治療中的應(yīng)用進(jìn)展[J].眼科新進(jìn)展，2014，34(12)：1187-1189,1196.

10.13389/j.cnki.rao.2014.0330

張蓮，女，1988年4月出生，山東泰安人，在讀碩士研究生。主要研究方向?yàn)榘變?nèi)障及屈光不正。聯(lián)系電話：18264136192；E-mail：zhanglian20085566@163.com

About ZHANG Lian：Female，born in April，1988.Postgraduate student.Tel:18264136192;E-mail:zhanglian20085566@163.com

2014-05-23

修回日期：2014-08-13

本文編輯：方紅玲

國家自然科學(xué)基金資助(編號(hào)：81373826)

250014 山東省濟(jì)南市，山東中醫(yī)藥大學(xué)(張蓮)；250002 山東省濟(jì)南市，山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬眼科醫(yī)院(畢宏生)；250002 山東省濟(jì)南市，山東中醫(yī)藥大學(xué)眼科研究所(畢宏生，郭俊國)

畢宏生，E-mail:bhs201307@163.com

Accepted date:Aug 13，2014

Responsible author:BI Hong-Sheng，E-mail:bhs201307@163.com

[Rec Adv Ophthalmol，2014，34(12):1187-1189,1196]