田曉菲(綜述),李碧麗(審校)

(內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院腺體外科，呼和浩特 010050)

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，嚴(yán)重威脅著女性的生命與健康。在西歐、北美等發(fā)達(dá)國家，乳腺癌發(fā)病率占女性惡性腫瘤首位。我國以往屬乳腺癌的低發(fā)區(qū)，然而近年來隨著居民生活方式和膳食結(jié)構(gòu)的改變，我國乳腺癌的發(fā)病率逐年遞增，并且發(fā)病年齡逐漸年輕化，給患者和社會(huì)都帶來了沉重的負(fù)擔(dān)。糖尿病是以血糖水平增高為特征的代謝性疾病，多由胰島素分泌和(或)作用缺陷所引起，其發(fā)病率在最近30年來顯著增加。2型糖尿病(type2 diabetes mellitus，T2DM)占糖尿病的90%～95%，其早期特征為胰島素抵抗(insulin resistance,IR)、高胰島素血癥，晚期由于B細(xì)胞失代償最終導(dǎo)致胰島素絕對(duì)不足[1]。

國內(nèi)外研究表明，在患有糖尿病的成年人與非糖尿病成年人相比惡性腫瘤患病率明顯增加，尤其是乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、前列腺癌、結(jié)腸癌、直腸癌、肝癌和胰腺癌[2-3]。研究表明，16%～20%患有乳腺癌的婦女已確診有糖尿病合并癥[4-5]，認(rèn)為可能與高血糖、高胰島素血癥、胰島素樣生長(zhǎng)因子、脂肪細(xì)胞因子等因素有關(guān)。

1 T2DM與乳腺癌發(fā)病相關(guān)性的流行病學(xué)研究

大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，T2DM會(huì)增加乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)和死亡風(fēng)險(xiǎn)，而合并糖尿病的乳腺癌患者則存在較特殊的臨床生物學(xué)特征及預(yù)后[6-7]。Erickson等[8]發(fā)現(xiàn)，慢性高血糖顯著降低早期乳腺癌生存者的整體生存率。通過對(duì)1995年和2000年3003例早期乳房癌幸存者(28～70歲)在健康飲食及生活習(xí)慣良好的情況下抽取血標(biāo)本,測(cè)量糖化血紅蛋白(HbA1c)。通過Cox回歸分析，用HbA1c基線水平預(yù)測(cè)無病生存率及總生存率，結(jié)果只有5.8%的女性有慢性高血糖(定義為HbA1c水平≥6.5%)。調(diào)整混雜后HbA1c≥7.0%的婦女各種風(fēng)險(xiǎn)的病死率是HbA1c<6.5%的2倍(HR2.35，95%CI1.56～3.54)。對(duì)于無病生存率,HbA1c水平為7.0%時(shí)則有30%不顯著的風(fēng)險(xiǎn)增加(HR1.26，95%CI0.78～2.02)。

Tomasz等[9]報(bào)道了乳腺癌合并糖尿病患者與不合并糖尿病患者相比，接受化療相關(guān)毒性的風(fēng)險(xiǎn)增加(OR1.38,95%CI0.75～0.99)，并且合并糖尿病的患者因化療引起的感染或發(fā)熱、中性粒細(xì)胞降低、貧血等而住院治療的概率增加，糖尿病可以增加乳腺癌術(shù)后并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)[10，11]。

Michels等[12]發(fā)現(xiàn)，T2DM患者乳腺癌發(fā)病率風(fēng)險(xiǎn)增加(HR1.17，95%CI1.01～1.35)，在絕經(jīng)后糖尿病中患乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)稍增加(HR1.16，95%CI0.98～1.62)，而絕經(jīng)前婦女則不增加(HR0.83，95%CI0.48～1.42)。Lipscombe等[13]發(fā)現(xiàn)，絕經(jīng)后婦女乳腺癌發(fā)病率在合并糖尿病者比不合并糖尿病者高。

Liao等[14]通過對(duì) 乳腺癌患者的體質(zhì)量指數(shù)、家族史、月經(jīng)初潮年齡、激素受體進(jìn)行分析，校正孕激素受體后發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)后T2DM的乳腺癌患者年齡較大，平均(58.3±10.0)歲，調(diào)整年齡后，糖尿病患者的腫瘤分期及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移明顯高于非糖尿病患者，尤其是絕經(jīng)前糖尿病患者TNM分期及病理緩解陰性率較高，研究結(jié)果表明，2型糖尿病是乳腺癌的不良因素，尤其是絕經(jīng)前乳腺癌婦女。

2 胰島素抵抗與乳腺癌

胰島素抵抗(insulin resistance，IR)是指胰島素的外周靶組織(主要為骨骼肌、肝臟和脂肪組織)對(duì)內(nèi)源性或外源性胰島素的敏感性和反應(yīng)性降低,導(dǎo)致生理劑量的胰島素產(chǎn)生低于正常的生理效應(yīng)。IR所導(dǎo)致的持續(xù)性高胰島素血癥、胰島素受體的高表達(dá)均可使胰島素調(diào)控糖代謝的作用發(fā)生紊亂，從而使胰島素抗凋亡和促有絲分裂的作用相應(yīng)增強(qiáng)，進(jìn)而促使腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。Garmendia等[15]采用穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估方法測(cè)定IR。進(jìn)行Logistic回歸分析后發(fā)現(xiàn),在絕經(jīng)后女性IR是乳腺癌發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR2.70,95%CI1.10～6.63)。Goodwin等[16]通過檢測(cè)空腹胰島素水平與3個(gè)月內(nèi)診斷和死亡的乳腺癌患者之間的關(guān)系，在調(diào)整了年齡、疾病分期、治療、激素受體狀態(tài)等因素后發(fā)現(xiàn)乳腺癌婦女高胰島素水平比低水平者死亡風(fēng)險(xiǎn)增加3倍，具有臨床及統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

C肽是胰島素原轉(zhuǎn)變?yōu)橐葝u素過程中的裂解產(chǎn)物，C肽測(cè)定結(jié)果能更準(zhǔn)確地反映自身胰島β細(xì)胞功能。T2DM存在嚴(yán)重系統(tǒng)性炎性反應(yīng),C反應(yīng)蛋白等炎性因子可通過抑制胰島素受體和胰島素受體底物1的酪氨酸殘基磷酸化，干擾胰島素生物效應(yīng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),還可促進(jìn)脂肪分解及非酯化脂肪酸增多促使肝臟產(chǎn)糖增加和進(jìn)程。有研究發(fā)現(xiàn)，C肽水平和高乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，在超重和肥胖的女性乳腺癌患者中C肽水平更高，但這些研究未合理控制其他影響因素，而且可信區(qū)間較寬，隊(duì)列研究和病例對(duì)照研究的差別可能是因?yàn)樵谶x擇患者上的偏倚,以及病例對(duì)照研究未校正幾項(xiàng)危險(xiǎn)因素[17-18]。

3 T2DM與乳腺癌發(fā)病的可能相關(guān)機(jī)制

糖尿病可能通過幾種途徑影響乳腺癌進(jìn)展，包括胰島素途徑、胰島素樣生長(zhǎng)因子途徑、性激素的調(diào)節(jié)及脂肪細(xì)胞因子的作用等[19-22]。

3.1胰島素途徑 糖尿病可以通過高胰島素血癥促進(jìn)乳腺癌的發(fā)生和發(fā)展，胰島素與胰島素受體的α亞基特異性結(jié)合活化胰島素受體，激活磷脂酰肌醇3-羥激酶(phosphatidylinositol 3-hydroxy kinase，PI3K)途徑及絲裂原活化蛋白激(mitogen-activated proteinkinase，MAPK)途徑，發(fā)揮促分裂作用和抗凋亡作用，并通過改變性激素環(huán)境誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，介導(dǎo)乳腺癌的形成。

PI3K途徑的生物學(xué)效應(yīng)主要為促進(jìn)物質(zhì)代謝及抑制細(xì)胞凋亡，活化的胰島素受體作用于胰島素受體底物(insulin receptor substrate，IRS)使其磷酸化，IRS和胰島素受體的結(jié)合激活了PI3K，這反過來激活了絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶(AKT)通路，AKT為PI3K通路中的關(guān)鍵分子，產(chǎn)生PI3K途徑的主要生物學(xué)效應(yīng)，對(duì)抑制細(xì)胞凋亡具有重要的作用。

MAPK途徑主要是影響細(xì)胞的有絲分裂、生長(zhǎng)、細(xì)胞異形增殖。通過改變細(xì)胞生長(zhǎng)調(diào)控周期，細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖及分化從而參與某些癌癥的發(fā)生。此途徑可以激活絲裂原，激活促分裂原活化的蛋白激酶激酶(mitogen-activated protein kinase kinase，MAPKK)，MAPKK磷酸化后激活MAPK，活化的MAPK可使許多靶蛋白磷酸化，從而產(chǎn)生該途徑的主要生物學(xué)效應(yīng)。

胰島素受體在增加乳腺癌發(fā)病率上也起著重要的作用。IRS家族中的IRS-1和IRS-2廣泛存在于人體組織。IRS-1在雌激素受體陽性乳腺癌細(xì)胞系信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中起關(guān)鍵作用[23]。IRS-1高表達(dá)者乳腺癌早期復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)性增加,生存率下降，并且與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。對(duì)IRS-1缺失的雌激素受體陰性乳腺癌細(xì)胞系研究發(fā)現(xiàn)，癌細(xì)胞中有IRS-2的表達(dá)，可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)和阻礙應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，但不介導(dǎo)促有絲分裂，只與生長(zhǎng)因子引起的轉(zhuǎn)移有關(guān)。

3.2胰島素樣生長(zhǎng)因子途徑 胰島素樣生長(zhǎng)因子(insulin-like growth factor，IGF)可促進(jìn)細(xì)胞增殖、分化、抑制凋亡，還具有胰島素樣的生物學(xué)活性，是細(xì)胞從G1期向S期轉(zhuǎn)變所必需的因子，參與許多類型細(xì)胞生殖增長(zhǎng)。IGF系統(tǒng)與乳腺癌的發(fā)病有密切關(guān)系,除了促有絲分裂和抗凋亡作用外,還可直接影響腫瘤的生長(zhǎng)。

IGF-1和IGF-2與人胰島素具有高度同源性但兩者不在胰島細(xì)胞中合成，而是由機(jī)體多種組織器官合成和分泌。兩者與胰島素樣生長(zhǎng)因子受體(insulin-like growth factor receptor，IGF-R)結(jié)合后激活I(lǐng)GF-IR胞質(zhì)側(cè)的酪氨酸激酶，并使自身β亞單位及多種蛋白質(zhì)的酪氨酸殘基磷酸化,激活細(xì)胞內(nèi)MAPK及PI3K通路導(dǎo)致基因活化。IGF-1R屬酪氨酸激酶受體家族，乳腺癌細(xì)胞IGF-IR/胰島素受體雜合受體也介導(dǎo)IGF和胰島素活性[24]。有研究表明，IGF-1在乳腺癌患者中具有高表達(dá)趨勢(shì),并且絕經(jīng)前乳腺癌患者血清IGF-1濃度高于絕經(jīng)后乳腺癌患者。IGF-1 mRNA在乳腺癌外周血中的表達(dá)隨著臨床分期的進(jìn)展而升高，有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的乳腺癌外周血中IGF-1 mRNA高表達(dá)。IGF-1能促進(jìn)乳腺癌中雌激素受體的活性,并通過酶的機(jī)制促成雌二醇的局部生成。研究發(fā)現(xiàn)，胰島素樣生長(zhǎng)因子1受體(insulin-like growth factor1 receptor，IGF-1R)在乳腺癌組織中的表達(dá)明顯高于良性疾病組織，有乳腺癌家族史的婦女比無乳腺癌家族史者其血清IGF-1水平高[25]，在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌組織中IGFR-1的表達(dá)程度比原發(fā)灶低。雌激素受體可調(diào)節(jié)IGF-1、IGF-2、IGF-1R及胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白(insulin-like growth factor-binding proteins，IGFBP)的轉(zhuǎn)錄。IGF-1R可作為標(biāo)志物用于腫瘤的診斷和預(yù)后判斷。IGF-2是胚胎生長(zhǎng)和發(fā)育的重要調(diào)節(jié)因子。IGF-2發(fā)揮生物活性主要通過IGF-R介導(dǎo)IGF-2受體基因缺失引起血清中IGF-2水平升高,從而過度激活I(lǐng)GF-R,導(dǎo)致胚胎過度生長(zhǎng)最終死亡。

IRS是位于IGF-1/IGF-IR下游的接頭蛋白，它可以轉(zhuǎn)位進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)，調(diào)節(jié)基因表達(dá)，還可介導(dǎo)細(xì)胞增殖、遷移和存活。IRS-1與IRS-2廣泛被存在于人體組織中。在乳腺癌細(xì)胞，IRS-1主要與細(xì)胞增殖和存活有關(guān)，IRS-2則主要與細(xì)胞遷移和轉(zhuǎn)移有關(guān)。IRS-1和IRS-2介導(dǎo)IGF-1引起的乳癌細(xì)胞遷移，是決定乳癌播散的關(guān)鍵分子[26]。IRS蛋白是IGF-IR發(fā)揮生物學(xué)作用所必需的介導(dǎo)因子。

3.3性激素的調(diào)節(jié) 乳腺癌是一種激素依賴性腫瘤，大多數(shù)乳腺癌發(fā)病是通過性激素相關(guān)途徑發(fā)揮作用。參加2010年美國內(nèi)分泌學(xué)會(huì)的專家在外源性雌激素療法會(huì)增加乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)這一觀點(diǎn)上已達(dá)到共識(shí)[27]。有研究表明，乳腺癌的發(fā)生不會(huì)使體內(nèi)雌激素水平顯著增高。內(nèi)源性雌二醇和雄激素及性激素結(jié)合蛋白(sex hormone binding globulin，SHBG)可以導(dǎo)致絕經(jīng)后婦女乳腺癌發(fā)病率升高[28]。目前,多數(shù)學(xué)者認(rèn)為雌激素可以通過基因毒性和雌激素受體，介導(dǎo)細(xì)胞增殖從而引起乳腺癌的發(fā)生。

SHBG結(jié)合雌激素是一種保護(hù)因素，SHBG可以減弱雌激素介導(dǎo)的細(xì)胞增殖反應(yīng)并且可以與雌激素競(jìng)爭(zhēng)拮抗雌激素通道[29]。如果SHBG結(jié)合雌二醇水平升高，則游離雌二醇和生物活性雌二醇的水平便會(huì)下降，從而使其致癌性降低。

大量研究表明,高胰島素血癥與性激素異常可同時(shí)存在,最終導(dǎo)致體內(nèi)高雌激素水平,從而促進(jìn)乳腺癌的發(fā)生。胰島素可刺激卵巢顆粒細(xì)胞和卵泡膜細(xì)胞產(chǎn)生雄激素,并且可以在芳香化酶的作用下轉(zhuǎn)變?yōu)榇萍に?。在T2DM患者中，IR不僅能使肝臟合成SHBG和白蛋白的能力降低，而且導(dǎo)致血游離雌激素水平上升，還可以促進(jìn)雄激素合成，雄激素可競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合SHBG，從而進(jìn)一步升高循環(huán)中游離雌激素水平[30]。McCance等[31]研究證實(shí),胰島素能使性激素結(jié)合蛋白水平下降,從而使游離的性激素水平上升,高雌激素環(huán)境可促進(jìn)乳腺癌的發(fā)生。

3.4脂肪細(xì)胞因子的作用 脂肪組織是人體重要的內(nèi)分泌器官，可以分泌多種肽類物質(zhì)其對(duì)全身各器官,包括脂肪組織本身具有重要的調(diào)節(jié)功能。

瘦素與其受體結(jié)合在乳腺癌的病程發(fā)展和癌細(xì)胞侵襲性方面起著重要的作用。它可以促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的分裂、增殖、浸潤(rùn)、遷移及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子表達(dá)與組織微血管的形成。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子可以促進(jìn)腫瘤組織內(nèi)血管生成，從而加速腫瘤細(xì)胞增殖的作用。瘦素還可促進(jìn)雌激素及雌激素受體的增加，促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化、增殖。Dieudonne等[32]發(fā)現(xiàn)，人乳腺癌MCF-7細(xì)胞表達(dá)瘦素受體,瘦素可影響人乳腺M(fèi)CF-7細(xì)胞的生長(zhǎng)。Okumura等[33]進(jìn)一步檢測(cè)了瘦素可以上調(diào)細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白、滅活細(xì)胞周期抑制因子，影響人類乳腺癌細(xì)胞MCF-7的促分裂時(shí)間、DNA復(fù)合酶、細(xì)胞周期CDK2和細(xì)胞周蛋白D1的表達(dá)相關(guān)蛋白的水平和蛋白激酶C,結(jié)果提示高瘦素血癥能夠通過加速乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)周期而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。

胰島素是血漿瘦素水平的決定因素，它可引起脂肪細(xì)胞瘦素基因mRNA合成增加,從而引起瘦素合成增加，瘦素能夠抑制胰島β細(xì)胞生物合成和胰島素的分泌。瘦素與胰島素互為正負(fù)反饋關(guān)系，共同構(gòu)成脂肪-胰島素軸。此外，瘦素還參與胰島素調(diào)節(jié)的細(xì)胞間信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的調(diào)控。在T2DM患者中，瘦素水平的上升直接引起瘦素受體水平的反饋性下調(diào)或是受體后信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)受阻,導(dǎo)致瘦素抵抗,而瘦素抵抗又促進(jìn)瘦素大量分泌,最終導(dǎo)致高瘦素血癥。

腫瘤壞死因子可以誘導(dǎo)乳腺癌上皮細(xì)胞等惡性腫瘤細(xì)胞增殖，并促進(jìn)血管再生、腫瘤細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移。近年來發(fā)現(xiàn)腫瘤壞死因子α不僅可以干擾胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，促進(jìn)脂肪細(xì)胞的分解代謝，還可通過瘦素等介質(zhì)表達(dá)的影響而引起IR。

乳腺癌等腫瘤細(xì)胞在增殖、浸潤(rùn)過程中可以產(chǎn)生和分泌內(nèi)源性白細(xì)胞介素6，其是惡性腫瘤進(jìn)一步惡化的標(biāo)志之一，該水平急劇升高可降低胰島素抑制肝糖異生。離體實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，白細(xì)胞介素6能刺激人乳腺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移,且乳腺癌患者血白細(xì)胞介素6水平高與癌轉(zhuǎn)移有關(guān)[34]。

脂聯(lián)素是一種胰島素超敏化激素,有增加胰島素敏感性和保護(hù)胰島β細(xì)胞的功能，還可抑制胰島素與雌激素的協(xié)同作用，促進(jìn)有絲分裂加強(qiáng)胰島素的糖元異生，從而抑制肝糖原酶生成，是機(jī)體的脂質(zhì)代謝和血糖穩(wěn)態(tài)的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中的重要調(diào)節(jié)因子。脂聯(lián)素通過其受體可直接抑制乳腺癌細(xì)胞增殖，低脂聯(lián)素血癥可以增加乳腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。脂聯(lián)素可通過提高環(huán)腺苷酸水平提高蛋白激酶活性，從而發(fā)揮其抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的作用。Li等[35]認(rèn)為，人乳腺癌MCF-7細(xì)胞表達(dá)脂聯(lián)素受體,與脂聯(lián)素結(jié)合后會(huì)反饋抑制脂聯(lián)素生成。脂聯(lián)素還具有抗血管生成的作用,Dieudonne等[36]發(fā)現(xiàn)，在鼠腫瘤模型中脂聯(lián)素對(duì)血管發(fā)生有負(fù)調(diào)節(jié)作用,脂聯(lián)素抑制內(nèi)皮細(xì)胞分裂與遷移,促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡抑制血管新生從而抑制原發(fā)瘤生長(zhǎng)。

4 糖尿病的治療對(duì)乳腺癌的影響

二甲雙胍是一種常用于T2DM治療的藥物，它可通過提高胰島素敏感性和降低血胰島素水平，除發(fā)揮降糖作用外，還有降低乳腺癌發(fā)生的作用。Bodmer等[37]的研究發(fā)現(xiàn)，服用二甲雙胍5年以上能降低女性患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)患有T2DM的乳腺癌患者，口服二甲雙胍降血糖治療者預(yù)后得到改善。Jiralerspong等發(fā)現(xiàn)[38]，糖尿病患者使用二甲雙胍能夠降低癌癥發(fā)病率和病死率，合并糖尿病的乳腺癌患者在新輔助化療的同時(shí)服用二甲雙胍比不服用二甲雙胍者病理完全緩解率高。其作用機(jī)制可能與激活腺苷一磷酸(AMP)活化蛋白激酶(AMPK)通路、干擾細(xì)胞周期蛋白D和周期素依賴性激酶4/6復(fù)合物(CDK4/6)對(duì)G1/S期轉(zhuǎn)錄的調(diào)控、誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯、選擇性殺傷乳腺癌干細(xì)胞有關(guān)。

5 結(jié) 語

乳腺癌和糖尿病均是當(dāng)今社會(huì)的多發(fā)病，并且有逐年增高的趨勢(shì)，兩者之間的關(guān)系近年來廣泛討論。T2DM可能是乳腺癌的一個(gè)潛在預(yù)后不良的因素，它可能會(huì)增加乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)和死亡風(fēng)險(xiǎn)，是乳腺癌患者復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。但一些研究并沒有分析相應(yīng)混雜因素的影響，T2DM引起乳腺癌發(fā)生的相應(yīng)機(jī)制的研究還不夠深入，這些都有待于進(jìn)一步研究，以便于提高臨床醫(yī)師對(duì)T2DM本身及其治療對(duì)乳腺癌影響的認(rèn)識(shí)水平，為合并糖尿病的乳腺癌患者選擇合理的治療方案提供依據(jù)。

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