劉現(xiàn)棟(綜述)，李 明(審校)

(首都醫(yī)科大學(xué)潞河教學(xué)醫(yī)院普外三病區(qū)，北京 101149)

乳腺癌居女性惡性腫瘤發(fā)病率首位，嚴(yán)重危害女性身心健康[1]。乳腺癌的主要臨床表現(xiàn)是無(wú)痛性乳房腫塊，一部分無(wú)癥狀患者通過體檢時(shí)的影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)。對(duì)乳腺癌的治療，經(jīng)過長(zhǎng)時(shí)間的探索和總結(jié)，已經(jīng)達(dá)到了較高水平，但仍然有一些問題未能圓滿解決，常將治療反應(yīng)及預(yù)后的差異歸結(jié)為乳腺癌的異質(zhì)性[2]。隨著分子生物學(xué)及其他基礎(chǔ)科學(xué)的飛速發(fā)展，尤其是基因科學(xué)的發(fā)展，人們將腫瘤的差異歸結(jié)為基因水平的差異導(dǎo)致腫瘤生物學(xué)表現(xiàn)的迥異，從而出現(xiàn)不同的臨床表現(xiàn)及預(yù)后。近年來(lái),乳腺癌分子分型的研究成為乳腺癌領(lǐng)域的熱點(diǎn)，并成功地應(yīng)用于臨床實(shí)踐中。

1 乳腺癌分子分型的歷史

腫瘤的分子分型的概念首先由美國(guó)國(guó)立癌癥研究所在1999年提出，是通過使用分子分析的技術(shù),以分子特征為基礎(chǔ)而對(duì)腫瘤進(jìn)行分類的新的腫瘤分類系統(tǒng)。2000年，美國(guó)斯坦福大學(xué)的Perou等[3]第一次提出乳腺癌分子分型的概念，他們將乳腺癌分為雌激素受體(estrogen receptor，ER)陽(yáng)性及陰性兩組；ER陽(yáng)性組被稱為腔上皮型乳腺癌(luminal型)。ER陰性組被分為3型：人類表皮生長(zhǎng)因子受體2(human epidermal growth factor receptor-2，HER-2)陽(yáng)性型(ER陰性/HER-2陽(yáng)性)、基底細(xì)胞樣型及正常乳腺樣型。隨后又有多名學(xué)者通過大量研究進(jìn)一步證實(shí)并豐富了乳腺癌分子分型的理論，取得了非常大的進(jìn)步[4-7]。但是,由于基因芯片技術(shù)對(duì)標(biāo)本要求高，操作過程復(fù)雜，費(fèi)用昂貴，且無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，很難應(yīng)用于臨床工作之中。Carey等[5]證實(shí)了利用免疫組織化學(xué)的方法可以大致替代基因表達(dá)譜的分型。免疫組織化學(xué)方法簡(jiǎn)單，便于開展，能被更多的醫(yī)院所接受，故目前臨床上普遍使用免疫組織化學(xué)結(jié)果對(duì)乳腺癌進(jìn)行分子分型。雖然基于免疫組織化學(xué)結(jié)果的分子分型和基于基因芯片技術(shù)的結(jié)果不完全一致,但前者也基本反映了各分子亞型的臨床特征,靈敏度為76%,特異度為100%[8]。2011年3月在St.Gallen國(guó)際乳腺癌會(huì)議上，乳腺癌分子分型對(duì)于乳腺癌本質(zhì)的認(rèn)識(shí)及其臨床價(jià)值得到了專家組的廣泛認(rèn)可。Cheang等[9]用ER、孕激素受體(progesterone receptor，PR)、HER-2、Ki-67增生指數(shù)四種免疫組織化學(xué)結(jié)果對(duì)乳腺癌進(jìn)行近似分子分型，將其分為：Luminal A型、Luminal B型、HER-2過表達(dá)型、基底細(xì)胞樣型和其他特殊類型。Luminal A型指腫瘤ER和(或)PR陽(yáng)性,并且HER-2陰性，Ki-67指數(shù)<14%；Luminal B型又分為L(zhǎng)uminal B型(HER-2陰性)和Luminal B型(HER-2陽(yáng)性)兩種，Luminal B型(HER-2陰性)是指腫瘤ER和(或)PR陽(yáng)性,并且HER-2陰性、Ki-67指數(shù)≥15%；Luminal B型(HER-2陽(yáng)性)指ER和(或)PR陽(yáng)性,并且HER-2過表達(dá)；HER-2過表達(dá)型是指腫瘤HER-2過表達(dá),并且ER和PR陰性；三陰性型指ER、PR、HER-2均為陰性。這一分類方法被特稱為“臨床病理分類”，目前已被廣大醫(yī)務(wù)工作者所認(rèn)可并接受。

2 乳腺癌各分子亞型所占比例

不同的研究對(duì)乳腺癌各分子亞型所占比例的報(bào)道不一。Carey等[5]報(bào)道,美國(guó)Luminal A型乳腺癌約占50.4%，Luminal B型占16.1%，HER-2過表達(dá)型占6.7%，基底細(xì)胞樣型占20%。Kim等[10]研究顯示,Luminal A型占44.5%，Luminal B型占7.8%，HER-2過表達(dá)型占17.1%，基底細(xì)胞樣型占14.7%。袁中玉等[11]對(duì)1280例乳腺癌進(jìn)行分析，Luminal型、HER-2過表達(dá)型及基底細(xì)胞樣型分別占55.9%、20.9%、23.2%。Ihemelandu等[12]研究顯示,Luminal A型乳腺癌占50%,Luminal B型、基底細(xì)胞樣型、HER-2陽(yáng)性型分別為14.1%、23.2%、12.7%。雖然各研究方法不同，研究對(duì)象有差異，但不同報(bào)道均顯示Luminal A型乳腺癌占多數(shù)，HER-2過表達(dá)型及基底細(xì)胞樣型相對(duì)較少。由預(yù)后分析表明，Luminal A型乳腺癌患者預(yù)后明顯好于其他三種亞型，即乳腺癌中預(yù)后較好的類型占大多數(shù)，這也可能是乳腺癌總體治療效果及預(yù)后優(yōu)于其他實(shí)體腫瘤的一個(gè)重要因素。

3 各分子亞型的臨床病理表現(xiàn)

3.1分子分型與組織學(xué)分型 各分子亞型中均以浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌占優(yōu)勢(shì)，Luminal型中病理組織學(xué)類型多樣[13-14]。浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌中50%～67%的病例表現(xiàn)為L(zhǎng)uminal型乳腺癌[15],浸潤(rùn)性小葉癌則常表現(xiàn)為L(zhǎng)uminal型或基底細(xì)胞樣型[10,16-17]。HER-2過表達(dá)型乳腺癌臨床病理常表現(xiàn)為高組織學(xué)分級(jí)、高侵襲性的多型性小葉癌[15]。在特殊類型中，小管癌、經(jīng)典小葉癌、浸潤(rùn)性篩狀癌、神經(jīng)內(nèi)分泌癌和黏液癌多屬于Luminal型；大汗腺癌和多形性小葉癌屬于HER-2過表達(dá)型；而髓樣癌、化生性癌和腺樣囊腺癌等歸屬于基底細(xì)胞樣型[18-19]。

3.2分子分型與發(fā)病年齡 由于年齡段分組標(biāo)準(zhǔn)不一，各研究所得出的結(jié)論也不一樣,到目前為止尚無(wú)有力證據(jù)證明不同分子分型與發(fā)病年齡有關(guān)系。袁中玉等[11]研究表明，基底細(xì)胞樣型乳腺癌年輕患者所占比例較大，<35歲者占13.4%，Luminal型乳腺癌患者年齡偏大，≥35歲者占91.7%?；准?xì)胞樣型和HER-2過表達(dá)型乳腺癌患者以圍絕經(jīng)期居多，而Luminal型乳腺癌在絕經(jīng)前者所占比例較低[20]?；准?xì)胞樣型乳腺癌發(fā)病年齡主要集中在35歲以下和51～65歲，尤其常見于年輕患者[21],且年輕乳腺癌患者預(yù)后較差[22]。亦有研究發(fā)現(xiàn)，年齡在乳腺癌各分子亞型間的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[23]。

3.3分子分型與組織分級(jí) 腫瘤的組織學(xué)分級(jí)與患者預(yù)后的關(guān)系早已引起廣泛的重視。乳腺癌的分化程度與預(yù)后有十分密切的關(guān)系，但各種分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)的差異頗大。乳腺癌組織學(xué)分級(jí)主要從以下3個(gè)方面進(jìn)行評(píng)估：①腺管形成的程度；②細(xì)胞核的多形性；③核分裂計(jì)數(shù)。同樣，不同分子分型預(yù)后差別較大。但兩者分類依據(jù)不同，組織學(xué)分級(jí)是依據(jù)形態(tài)學(xué)，而分子分型是依據(jù)基因的差異，許多研究證實(shí)兩者之間有一定聯(lián)系。Carey等[5]和Hu等[7]的研究均顯示乳腺癌分子分型與腫瘤組織分級(jí)上的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。有研究顯示，Luminal型乳腺癌病理組織分級(jí)多為1～2級(jí)，HER-2過表達(dá)型多為2～3級(jí)，基底細(xì)胞樣型為3級(jí)，且出現(xiàn)推擠式邊界，高核分裂活性，壞死。但是,兩者之間是通過何種通路進(jìn)行聯(lián)系目前還不得而知[24]。

3.4分子分型與腫瘤大小 腫瘤大小一方面與乳腺腫瘤本身的特性有關(guān)，一方面與患者對(duì)疾病重視程度或受教育程度有關(guān)。有些患者對(duì)乳腺腫瘤重視不夠，早期發(fā)現(xiàn)異常卻不能及時(shí)就診，造成腫瘤迅速生長(zhǎng)，這時(shí)方促其就診，這樣人為地拖延了病情。對(duì)于一些有自查意識(shí)的患者，往往能早期發(fā)現(xiàn)腫瘤，使得腫瘤體積較小。所以,腫瘤大小與分子分型的關(guān)系受到較大人為因素的干擾。不同研究結(jié)果對(duì)兩者的關(guān)系結(jié)論迥異[7,12,25]，這可能與其不同的分組方式有關(guān)。目前較為普遍的觀點(diǎn)是Luminal型腫瘤體積較小，而HER-2過表達(dá)型及基底細(xì)胞樣型腫瘤相對(duì)較大。但這一結(jié)果有待于更大樣本、更權(quán)威的研究證實(shí)。

3.5分子分型與腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 在臨床工作中，常將腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移作為不良預(yù)后的指標(biāo)，而不同的分子分型其預(yù)后差別較大，對(duì)這兩者的關(guān)系，國(guó)內(nèi)外學(xué)者做了許多工作，不同的研究結(jié)論不同。但是許多研究證實(shí)[3,11,25]，不同分子分型的乳腺癌患者其腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，基底細(xì)胞樣型乳腺癌患者發(fā)生腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的比例要低于其他亞型[25]；HER-2過表達(dá)型患者淋巴結(jié)陽(yáng)性者較多[12]。謝文秀等[21]研究表明，表達(dá)HER-2的Luminal B1型乳腺癌其腋窩轉(zhuǎn)移率最高，HER-2過表達(dá)型、Luminal B2型次之，而不表達(dá)HER-2的Basal型、Luminal A型淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率低，與國(guó)內(nèi)外研究結(jié)論一致，提示HER-2是參與腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵因素，不同的ER、PR狀態(tài)對(duì)HER-2陽(yáng)性患者的腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率也有一定影響，ER、PR同時(shí)陽(yáng)性比單陽(yáng)性或雙陰性更有利于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，但其具體機(jī)制目前尚不清楚。

3.6分子分型與TNM分期 美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)提出的乳腺癌TNM分期是對(duì)其進(jìn)行評(píng)價(jià)的傳統(tǒng)綜合評(píng)價(jià)體系，對(duì)可手術(shù)的早期乳腺癌，其評(píng)價(jià)依據(jù)主要是腫瘤大小及腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移這兩者的綜合。袁中玉等[11]研究認(rèn)為，Luminal型乳腺癌的TNM分期較早，而基底細(xì)胞樣型及HER-2過表達(dá)型乳腺癌的分期較晚。這與Luminal型腫瘤體積較小且淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移較少，而HER-2過表達(dá)型及基底細(xì)胞樣型腫瘤相對(duì)較大且淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相對(duì)較多的結(jié)果相一致。這也說明兩者在評(píng)估預(yù)后方面的作用相似。

4 不同分子分型的預(yù)后

在四種不同分子分型的乳腺癌患者中，其預(yù)后有較大差別。Luminal A型預(yù)后最好，基底細(xì)胞樣型及HER-2過表達(dá)型預(yù)后最差，Luminal B型僅次于Luminal A型。Ihemelandu等[26]研究顯示，基底細(xì)胞樣型、HER-2過表達(dá)型、Luminal A型、Luminal B型的平均生存期分別為63.3、64.4、73.4、77.6個(gè)月。Bauer等[27]的研究顯示,所有乳腺癌分子亞型中，基底細(xì)胞樣型和HER-2過表達(dá)型預(yù)后最差。不同分子亞型乳腺癌患者的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移模式也不同,Luminal型易發(fā)生骨和胸膜轉(zhuǎn)移,Luminal A型無(wú)肺轉(zhuǎn)移；HER-2過表達(dá)型與基底細(xì)胞樣型易發(fā)生肺、腦轉(zhuǎn)移，卻很少出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移[28]。Ihemelandu等[26]及Haffty等[29]的臨床試驗(yàn)結(jié)果均顯示，基底細(xì)胞樣型的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移顯著高于其他亞型。

5 小 結(jié)

乳腺癌分子分型的出現(xiàn)及其在臨床工作中的廣泛應(yīng)用是乳腺癌治療領(lǐng)域的一大重要事件，它由分子層面揭示了不同類型乳腺癌的區(qū)別，對(duì)指導(dǎo)治療和評(píng)估預(yù)后起到了重要的作用。不同分子分型乳腺癌的差別不能用幾個(gè)臨床病理指標(biāo)來(lái)簡(jiǎn)單地解釋，其最重要的差別在于對(duì)治療的反應(yīng)及預(yù)后的不同。

但是乳腺癌分子分型仍有一定的局限性，它并不能解釋全部乳腺癌異質(zhì)性的問題。原有的臨床病理指標(biāo)在乳腺癌治療及預(yù)后評(píng)估方面的作用不容忽視。以目前人們對(duì)乳腺癌的認(rèn)知水平，兩者結(jié)合使用對(duì)于廣大醫(yī)務(wù)工作者來(lái)說是最好的選擇。同時(shí)也期待更多更深入的研究，帶給人們更有力的結(jié)論。

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