王艷艷 王團結 彭 敏 丁琳琳

（1.江蘇聯(lián)合職業(yè)技術學院連云港中醫(yī)藥分院，江蘇連云港222006；2.江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司，江蘇連云港222001；3.廣東省江門市藥品檢驗所，廣東江門529000；4.天津紅日藥業(yè)股份有限公司，天津301700）

0 引言

滴丸劑是將固體或液體藥物與基質共同加熱熔化混勻后，滴入不相混溶的冷凝液中經(jīng)收縮冷卻而制成的制劑。這種滴制法制丸的過程，實際上是將固體分散體制成滴丸的形式。由于藥物在載體（基質）中呈高度分散的狀態(tài)，可以提高藥物的溶解度和溶出度，提高生物利用度，產(chǎn)生快速療效，同時能減少劑量，降低毒副作用，還可以使液態(tài)藥物固化而便于服用。由于藥物被包埋在基質中，從而在一定程度上增加了易水解、易氧化分解和易揮發(fā)藥物的穩(wěn)定性。滴丸劑還有生產(chǎn)設備簡單、操作容易、重量差異小、生產(chǎn)成本低、無粉塵等特點。

1 中藥滴丸劑的研究概況

世界上最早的滴丸劑研究始于1933年，丹麥Ferrossan制藥廠首次制成維生素AD滴丸，隨后相繼報道的品種有維生素類、苯巴比妥及酒石酸銻鉀等滴丸。但是，由于制造工藝與理論不成熟，生產(chǎn)中遇到的很多實際問題無法解決，從而限制了這一劑型的迅速發(fā)展。

我國對滴丸劑的研究在世界上也屬于比較早的國家。自1958年國內(nèi)首次報道酒石酸銻鉀滴丸的研制開始，以后國內(nèi)逐步開展了這一劑型的研究。最早試制的滴丸是1968年重慶制藥八廠的蕓香草滴丸，并于1970年投產(chǎn)上市[1]。由天津天士力研制的復方丹參滴丸已于2010年完成美國FDA的Ⅱ期臨床研究，這標志著中藥滴丸劑的研究再次取得了突破性的進展[2]。2006年，天士力研制出了適合歐美人服用習慣的類膠囊劑型復方丹參滴丸，并于2010年7月，獲得FDA對復方丹參滴丸Ⅲ期臨床研究的批準。近些年國內(nèi)外與滴丸研究相關的文獻報道表明，我國也是世界上開發(fā)滴丸藥物制劑最多的國家。

本文結合近些年的文獻和專利報道，重點對中藥滴丸劑以及滴丸生產(chǎn)設備的研究現(xiàn)狀進行綜述。

2 滴丸劑的特點

滴丸劑是在中藥丸劑的基礎上發(fā)展起來的，具有傳統(tǒng)丸劑所沒有的多種優(yōu)點，所以發(fā)展非常迅速。其主要特點有：

2.1 速效，生物利用度高

滴丸的制備主要利用固體分散技術，溶出速度會隨表面積的增加而增加。因此，提高藥物的分散度，減小藥物粒度，使表面積增加，可以加快藥物的溶出速度，能使中藥有效成分與黏膜表面充分接觸，提高生物利用度，如目前研究已經(jīng)比較成熟的蘇冰滴丸、速效救心丸、復方丹參滴丸、麝香保心丸等。

此外，還有大量的速效滴丸在研制中，如邱紅鑫等[3]利用在多種pH值溶出介質中采用多條溶出曲線評價玳玳果黃酮滴丸的體外溶出度，以柚皮苷為指標成分，運用HPLC法考察玳玳果黃酮滴丸在不同時間的累積溶出百分數(shù)，并通過差示掃描量熱分析研究滴丸的速釋機制。研究表明，玳玳果黃酮滴丸具有良好的溶出度，玳玳果黃酮有效部位在滴丸內(nèi)形成了良好的固體分散體，使藥物在基質中的分散度增加而達到速釋效果。

符少蓮等[4]采用星點設計—效應面法優(yōu)化了脂溶性丹參提取物速釋滴丸的處方工藝，在單因素試驗的基礎上進一步采用星點設計進行實驗，對指標與因素進行數(shù)學模型擬合，以效應面法預測優(yōu)化處方，并進行驗證。在得到的優(yōu)化處方中，以PEG2000、PEG4000（3.5:6.5）混合作為載體材料制備脂溶性丹參提取物滴丸，滴丸中丹參提取物的含有量為9%。所制備的滴丸較提取物原料藥釋藥快且完全，在20min、60min時的累積溶出率分別達53%與83%，分別高出原料藥的26%與43%溶出率。

2.2 緩釋作用

緩釋滴丸是將藥物用水溶性差的脂質類物質作基質，在熔融驟冷等條件下滴制而成的。特別是對于一些難溶性藥物或生物利用度低的藥物，在延緩藥物釋放的同時，還可增加藥物的生物利用度。

目前，在藥物中起主要藥理活性作用的活性物質約將近一半是難溶性的。難溶性藥物在水中溶解度小，藥物難以被機體吸收，體內(nèi)消除速度較快，血藥濃度容易出現(xiàn)峰谷現(xiàn)象，制成口服制劑生物利用度較低。固體分散技術是人們經(jīng)常采用的一種制備緩釋制劑的方法之一。與普通制劑緩釋相比，由于緩釋滴丸運用了固體分散技術，可增大難溶藥物的溶解度，提高生物利用度，使藥物高效平穩(wěn)長久地釋放，保持平穩(wěn)的血藥濃度，保證有效的治療效果，減少副作用，減少服藥次數(shù)和增強病人服用的順應性。

目前國內(nèi)對緩釋滴丸的研制較多，如彭春梅等[5]研究了能夠實現(xiàn)加味佛手散3種主要成分同步緩釋的滴丸處方，探索了藥物性質和輔料對同步釋藥的影響和滴丸的緩釋機制。文章采用熔融法制備滴丸，比較不同類型的基質對阿魏酸、川芎嗪、延胡索乙素3種組分體外釋放的影響，結果表明，基于固體分散技術的緩釋滴丸可實現(xiàn)加味佛手散3種主要成分的體外同步緩釋，藥物溶解性對緩釋輔料選擇有重要影響。

夏海建等[6]以聚乙二醇4000（PEG4000）和單硬脂酸甘油酯（GM）為載體材料，采用固體分散體方法制備雷公藤紅素緩釋滴丸，以圓整度和質量差異為評價指標，采用正交試驗考察滴丸成型的影響因素。經(jīng)過優(yōu)化緩釋滴丸處方以雷公藤紅素、GM和PEG4000按質量比1:3:7組成，藥料溫度80℃，滴速20滴/min，滴距5cm，冷凝液溫度15℃。緩釋滴丸中藥物以非晶形式存在，該緩釋滴丸12h的最大累積釋放率可達91.2%。

王建筑等[7]采用固體分散技術將水飛薊素制成緩釋滴丸，以增加其溶出速度，提高生物利用度。以Box-behnken效應面優(yōu)化法對制備工藝進行優(yōu)化，篩選最佳處方。研究結果表明，水飛薊素制成緩釋滴丸后具有良好的緩釋效果，為研發(fā)水飛薊素新制劑提供了參考。

2.3 液體藥物可制成固體滴丸，便于攜帶和服用

中藥液體藥物，特別是揮發(fā)油類的液體藥物，采用制備滴丸的方式進行液體藥物固體化，不僅能夠使藥物便于攜帶和服用，同時可以掩蓋揮發(fā)油的不良氣味，增加藥物的穩(wěn)定性。

趙穎等[8]采用均勻設計法，以圓整度、丸重差異和崩解時限為指標，對蒼術油滴丸的制備工藝進行了優(yōu)選。得到的蒼術油滴丸的最佳工藝條件為含藥量15%，聚乙二醇6000:聚乙二醇4000=60:40，料液溫度70℃，滴距為2cm。

姚江雄等[9]采用正交試驗設計，以丸重變異、溶解時限、外觀質量等為考察指標，研究了基質類型、藥物與基質配比、藥液溫度、冷凝劑溫度、滴速等因素對滴丸成型工藝的影響，優(yōu)化了成型工藝。得到的最佳成型工藝為基質由聚乙二醇6000和聚乙二醇4000混合組成（配比8:1），藥物與基質的配比為1:7，藥液溫度為75℃，冷凝液溫度為8～10℃，滴速為50滴/min。

2.4 增加藥物的穩(wěn)定性

由于藥物與基質熔融后，與空氣接觸面積小，從而減少藥物氧化揮發(fā)，若基質為非水性，則不易水解，因此，將中藥中易氧化易揮發(fā)的藥物開發(fā)制備成滴丸劑可以有效地增加藥物的穩(wěn)定性。

田友清等[10]研究制備了香附油滴丸，以丸重變異系數(shù)、圓整率和溶散時限為評價指標，采用正交設計試驗對各主要影響因素進行了考察，以聚乙二醇4000為基質，二甲基硅油為冷凝劑，滴頭口徑（內(nèi)-外徑）為2.0～2.4mm，藥液溫度為90℃，滴速為30滴/min，滴距為3cm，管口（冷凝劑上部）溫度為50℃，制得的香附油滴丸重量差異小，綜合質量好。研究結果表明，該滴丸質量穩(wěn)定，制備簡單，適于工業(yè)化生產(chǎn)，不僅解決了香附揮發(fā)油難攜帶、不易服用、有不良氣味等缺點，而且制備的滴丸解決了香附揮發(fā)油的不穩(wěn)定性和易揮發(fā)性難題。

3 中藥滴丸的基質和冷凝液

3.1 中藥滴丸的基質

在制備滴丸時對基質有以下要求：（1）應盡量選擇與主藥性質相似的基質。（2）不能與主藥發(fā)生化學反應，不影響主藥含量測定和療效，對人體無毒無害。（3）熔點在60～100℃條件下能熔化成液體，遇冷又能迅速凝成固體，在室溫下仍能保持固態(tài)。

常用的基質按性質主要有水溶性和脂溶性兩大類。水溶性基質主要有聚乙二醇類（如PEG6000、PEG 4000）、聚氧乙烯、單硬脂酸、甘油明膠、尿素、泊洛沙姆等；非水溶性基質主要有硬脂酸、單硬脂酸甘油脂、蟲臘、氫化植物油、半合成脂肪酸等。在實際應用中也常采用水溶性和脂溶性基質的混合物作為滴丸的基質。

近年來，對水溶性基質的研究出現(xiàn)了由單一基質向復合基質發(fā)展的趨勢，使用混合基質的目的在于增大藥物溶化時的溶解量，調(diào)節(jié)溶出時限或溶散時限，有利于滴丸成形。

張婷等[11]研究了用星點設計-效應面法優(yōu)化酸棗仁黃酮滴丸制備工藝。在基質的選擇上以PEG6000和泊洛沙姆作為混合基質，處方中加入泊洛沙姆P188后，滴丸變得更加圓整，同時溶散時限減小，但泊洛沙姆P188超過10%時，滴丸成型性不好，滴制困難，易產(chǎn)生拖尾現(xiàn)象，因此選擇泊洛沙姆P188用量占輔料5%為宜?？疾焖幬锱c基質總質量配比不同時（1:8、1:12、1:16、1:20）對丸重變異系數(shù)、圓整度及溶散時限的影響。

祝冬青[12]研究了復方水飛薊素-丹參素滴丸的制備工藝，采用聚乙二醇4000、聚乙二醇6000和Poloxamer 188為固體分散體載體材料，熔融法制備復方水飛薊素-丹參素滴丸。研究結果表明，采用聯(lián)合載體PEG4000、PEG6000和Poloxamer188為載體材料，制得具有良好增溶效果的水飛薊素-丹參素復方滴丸，滴丸的成型性與基質組成有重要關系。

3.2 中藥滴丸的冷凝液

用來冷卻滴出液使之收縮而制成滴丸的液體稱為冷凝液。冷凝液的選擇通常根據(jù)主藥和基質的性質來選擇，主藥與基質均應不溶于冷凝液中。冷凝液的密度應適中，能使滴丸在冷凝液中緩慢上升或下降。在滴丸的制備中，冷凝液的相對密度應輕于（滴丸下沉）或重于（滴丸上?。┑瓮杌|，但兩者不應相差太大，以免滴丸下沉或上浮太快，造成圓整度不好。冷凝液應具有一定的溫度差，使滴出的滴丸初接觸的冷凝液的溫度接近于熔融溫度，在表面張力的作用下形成圓形，然后迅速冷卻。滴出的滴丸初接觸的冷凝液如溫度過低，滴丸冷卻的太快，易形成拖尾丸，使滴丸不圓整。裝冷凝液的冷凝液柱要有足夠的長度，使滴丸在重力的作用下完成成型、冷卻的過程。

適用于水性基質的冷凝液有液體石蠟、植物油、甲基硅油或它們的混合液等，非水溶性基質常用水、乙醇及水醇混合液等。

4 滴丸制備的主要工藝流程

滴丸的制備方法主要有熔融法和溶劑-熔融法這2種。熔融法是將藥物與基質混合均勻，加熱至熔融后，滴制成丸；溶劑-熔融法主要是將藥物先溶于適當溶劑中，再將此溶液直接加入已經(jīng)熔融的基質中攪拌均勻后，滴制成丸。

常見的工藝操作步驟：將主藥溶解后，與熔融好的基質充分混合（乳化或制成混懸液），均勻分散，保持恒定溫度，通過選擇一定直徑的滴頭，勻速滴入不相混溶的冷凝液中，冷凝收縮形成丸粒，滴丸緩緩沉入冷凝液柱的底部或浮于冷凝液的表面，取出滴丸，除去冷凝液，干燥制得滴丸。其主要工藝流程如圖1所示。

圖1 滴丸制備的主要工藝流程

例如，實驗室制備滴丸的常規(guī)工藝要求如下：

（1）滴制溫度：按照處方將藥物均勻分散在熔融的基質中，調(diào)節(jié)并保持藥液溫度恒定不變，滴制溫度一般控制在75～110℃，常用溫度為75～90℃，藥物熔融的溫度和滴制溫度必須根據(jù)藥物的性質和所選基質的性質選擇。

（2）滴頭：滴頭內(nèi)徑一般為1～4mm，外徑和內(nèi)徑的差異不宜過大，管壁越薄越好，可以減小丸重差異。

（3）滴距：即滴頭到冷凝液面的距離，會影響滴丸的丸重差異，一般不大于5～7cm。

（4）滴速：一般采用30滴/min、60滴/min、90滴/min不等。滴速越快，產(chǎn)量越高，但是滴速過快，經(jīng)常會導致滴丸粘結，不利于成型；滴速慢，成型效果較好，產(chǎn)量低。一般采用50～60滴/min。

（5）冷凝液柱長度：根據(jù)藥物種類和所選基質的不同，一般選擇在80～120cm左右。

（6）冷凝液的溫度：一般控制在5～20℃，溫度越低，越有利于滴丸的成型，采用梯度冷凝效果最好，一般冷凝液上部調(diào)至40℃左右，下部調(diào)至5～10℃左右，不容易出現(xiàn)拖尾和氣泡，滴丸的圓整度好。

5 滴丸劑生產(chǎn)設備及裝置研究現(xiàn)狀

隨著中藥在我國的快速發(fā)展，中藥滴丸劑的發(fā)展逐漸進入了產(chǎn)業(yè)化、規(guī)?；瘯r代，因此對滴丸劑的生產(chǎn)設備和裝置的要求越來越高。目前，我國醫(yī)藥企業(yè)滴丸劑的生產(chǎn)主要通過滴丸生產(chǎn)線來完成。滴丸生產(chǎn)線的主要設備為滴丸機，其主要部件有滴管系統(tǒng)（滴頭和定量控制器）、保溫設備（帶加熱恒溫裝置的貯液槽）、控制冷凝液溫度的設備（冷凝柱）及滴丸收集器等。滴丸生產(chǎn)的設備通常按照滴丸的丸重可分為小滴丸機（0.5～7mg）、滴丸機（7～70mg）、大滴丸機（7～600mg）；按照滴丸基質的性質主要可分為實心滴丸機、膠丸滴丸機；按生產(chǎn)能力可分為小型滴丸生產(chǎn)線（1～12孔滴頭）、中型滴丸生產(chǎn)線（24～36孔滴頭）、大型滴丸生產(chǎn)線（100孔滴頭）、組合式滴丸生產(chǎn)線（由若干100孔滴頭大型生產(chǎn)單元組合而成）；按滴頭的工作原理可分為自然重力滴制法、柱塞脈沖滴制法、脈沖切割法、震蕩滴制法；按藥物在冷卻劑中的運行方向可分為自然墜落滴法（藥液依自然重力，在冷卻劑中自上而下墜落冷卻成型）、浮力上行滴法（藥液的密度小于冷卻劑的密度，滴制時由于浮力作用，藥液液滴在冷卻劑中由下向上漂浮冷卻成型）。

滴丸制備設備主要由藥物調(diào)劑供應系統(tǒng)、動態(tài)滴制收集系統(tǒng)、循環(huán)制冷系統(tǒng)、計算機觸摸屏控制系統(tǒng)、在線清洗系統(tǒng)、集丸離心機、篩選干燥機等部分構成。

5.1 實驗中試型滴丸生產(chǎn)設備的研究現(xiàn)狀

目前，我國滴丸制備實驗中試型生產(chǎn)設備應用較為廣泛的主要是DWJ-2000系列滴丸機[9-13]，此外也有用DWJ-AD型自動化滴丸機，還有部分研究學者采用自制的滴丸制備裝置。

5.1.1 DWJ-2000S型滴丸試驗機

現(xiàn)以常見的DWJ-2000S型滴丸試驗機為例，其結構如圖2所示，主要由以下系統(tǒng)組成：

5.1.1.1 藥物調(diào)劑供應系統(tǒng)

藥物調(diào)劑供應系統(tǒng)由保溫層、加熱層、調(diào)料罐、電動減速攪拌機、油浴循環(huán)加熱泵（電機為調(diào)速電機，調(diào)節(jié)時要確保不得高于150r/min）、藥液輸出開關、壓縮空氣輸送機構等組成。其作用為將藥液與基質輸入調(diào)料罐內(nèi)，通過加熱攪拌制成滴丸的混合藥液，然后通過壓縮空氣將其輸送到滴液罐內(nèi)。

5.1.1.2 動態(tài)滴制收集系統(tǒng)

圖2 DWJ-2000S型滴丸試驗機

滴液罐內(nèi)的藥液通過操作將滴液滴入冷卻劑中，液滴在溫度梯度（溫度由高到低）的作用下，使藥滴在表面張力作用下充分收縮成丸。冷卻油泵出口裝有節(jié)流開關，通過調(diào)節(jié)冷卻油泵節(jié)流開關的開啟度控制油泵的流量，使冷卻劑在收集過程中保持液面的平衡。

5.1.1.3 循環(huán)制冷系統(tǒng)

為了保證滴丸的圓度，避免滴制的熱量及冷卻柱加熱盤的熱量傳遞給冷卻液，使其溫度受到影響，采用了制冷機組，其通過鈦合金制冷器控制制冷箱內(nèi)冷卻劑的溫度，保證了滴丸的順利成型。

5.1.1.4 電氣控制系統(tǒng)

設備面板上設有電氣操作盤和各參數(shù)顯示器，可以分別設置制冷溫度、導熱油溫度、滴盤溫度、管口溫度、攪拌以及壓力等參數(shù)。

DWJ-2000S型滴丸試驗機采用機電一體化緊密型組合方式，集藥物調(diào)劑供應系統(tǒng)、動態(tài)滴制收集系統(tǒng)、循環(huán)制冷系統(tǒng)、電氣控制系統(tǒng)于一體。其結構簡單，易操作，占地面積小，是新型藥業(yè)生產(chǎn)企業(yè)和大專院校、醫(yī)藥研究所等試驗、研究的設備。

5.1.2 其他實驗中試型滴丸生產(chǎn)設備

目前，國內(nèi)滴丸的實驗中試型設備的發(fā)明專利也比較多，如宋旭艷等[14]發(fā)明了一種球形滴丸連續(xù)制備裝置，該裝置屬于試驗設備，球形滴丸連續(xù)制備裝置含有滴頭、凝固槽，滴頭設置在凝固槽正上方的支架上，滴頭與蠕動泵相連。凝固槽一側設置有水位較凝固槽高的上位槽，凝固槽另一側設置有水位較凝固槽低的下位槽。在下位槽的下部槽壁設置有凝固液出口，在上位槽槽壁設置有凝固液入口，水泵通過管路連接在凝固液出口和凝固液入口之間。該裝置結構簡單，使用方便，成本低廉，操作連續(xù)，特別適合于實驗室使用，也能用于小批量的生產(chǎn)。

孔祥德[15]發(fā)明了一種小型滴丸制劑裝置，該裝置在支架的上面設有溫控箱，在溫控箱的其中一個側面箱體上設有觀察窗。在溫控箱內(nèi)裝有儲液罐架，儲液罐架上設有儲液罐，儲液罐的底部設有與滴丸冷卻成型器相連通的滴管，在滴丸冷卻成型器靠上的位置設有溢出口。儲液罐的上面設有加料管，在加料管的一旁設有進氣管，在加料管的另一旁設有用來測定藥液溫度的罐內(nèi)溫度計，在罐內(nèi)溫度計的一旁設有測定溫控箱內(nèi)溫度的箱內(nèi)溫度計。該裝置結構簡單，使用方便，所生產(chǎn)的滴丸制劑大小均勻，在生產(chǎn)過程中不會造成污染，特別適合醫(yī)院藥劑的加工使用。

5.2 大型滴丸生產(chǎn)線

我國大型滴丸生產(chǎn)線的研究以天津天士力制藥股份有限公司（以下簡稱為天士力）為領先水平，天士力近些年積極投入信息化建設，成功實施了生產(chǎn)過程檢測和控制系統(tǒng)，通過自主研發(fā)的創(chuàng)新技術和商業(yè)模式開發(fā)建立了中藥生產(chǎn)過程的輔助支持工具，完成了各車間生產(chǎn)自動控制系統(tǒng)的設計、設備選型研制及系統(tǒng)組態(tài)等工作，實現(xiàn)了生產(chǎn)控制和管理的一體化，這不僅反映中藥生產(chǎn)企業(yè)的實際需求，也是中藥現(xiàn)代化、數(shù)字化工程的一個重要組成部分。

多年來，天士力通過采用規(guī)?；⒆詣踊?、標準化、數(shù)字化的現(xiàn)代中藥制造技術，解決了傳統(tǒng)中藥內(nèi)在成分質量不穩(wěn)定的缺點，實現(xiàn)了對中藥有效成分的定量、可控，填補了國內(nèi)藥典空白。通過對生產(chǎn)的原輔材料和生產(chǎn)過程的管理、質量的檢驗、生產(chǎn)工藝的數(shù)據(jù)采集，減少了因生產(chǎn)過程中由于人工錯誤信息所造成的各種浪費，提高了產(chǎn)品成品率，降低了成本。通過項目的擴展，將有利于對產(chǎn)品生產(chǎn)質量的追溯，掌握每個細小的生產(chǎn)環(huán)節(jié)，有效地提高生產(chǎn)質量和監(jiān)督管理等。通過建立生產(chǎn)線自動在線采集和監(jiān)控系統(tǒng)，利用先進的采集設備和自行開發(fā)的軟件系統(tǒng)，對滴丸制劑過程中的重要工藝參數(shù)和生產(chǎn)過程信息有效地進行了管理，從自動采集、儲存、報警到自動調(diào)整，全方位實現(xiàn)了復方丹參滴丸制劑過程的質量控制。

此外，天士力和南開大學組成的中藥數(shù)字化平臺項目組從中藥滴丸制劑過程的實際需求出發(fā)，將理論研究與生產(chǎn)實際緊密結合，實現(xiàn)了中藥滴丸劑生產(chǎn)過程的數(shù)字化控制，為中藥滴丸劑的現(xiàn)代化生產(chǎn)開辟了新的科學途徑，為將復方丹參滴丸生產(chǎn)線建成中藥現(xiàn)代化的樣板工程做出了重要貢獻。該項目所建設的國內(nèi)領先的現(xiàn)代中藥數(shù)字化制造平臺和對生產(chǎn)過程的質量控制，為完成復方丹參滴丸的美國FDAⅡ期臨床試驗奠定了堅實的基礎。由于中藥滴丸劑生產(chǎn)過程的許多工藝參數(shù)量化難度大，中藥的質量控制方面缺乏定量質量控制指標，難以充分利用現(xiàn)代化的生產(chǎn)控制技術，導致中成藥質量控制難度大，產(chǎn)品質量無法穩(wěn)步提高?；诖吮尘埃擁椖恐τ谘芯恐兴幍瓮鑴┑臄?shù)字化生產(chǎn)平臺，主要包括中藥滴丸劑的工藝參數(shù)建模與優(yōu)化、滴丸劑生產(chǎn)的數(shù)字控制技術、中藥滴丸劑制藥企業(yè)現(xiàn)代化生產(chǎn)管理3個模塊，以提高中藥滴丸劑的質量控制水平和企業(yè)現(xiàn)代化生產(chǎn)和管理能力。該項目中關鍵的科技創(chuàng)新點包括復方丹參滴丸生產(chǎn)、管理及質量控制的標準體系的建立、中藥滴丸制劑工藝建模與優(yōu)化、滴丸制劑工藝仿真系統(tǒng)設計、中藥企業(yè)生產(chǎn)過程集成協(xié)同管理技術[16]。

6 存在的問題

6.1 基質和冷凝劑的發(fā)展

滴丸劑的發(fā)展在很大程度上依賴于基質和冷凝劑的發(fā)展，適合滴丸劑特殊要求的基質和冷凝劑的品種較少，發(fā)展較慢。

目前，常用的滴丸制備基質主要是以聚乙二醇4000和聚乙二醇6000或其配比為主，也有使用甘油明膠、硬脂酸、蟲蠟、氫化植物油等，近些年有少量使用泊洛沙姆的報道。但是，中藥滴丸中加入的基質對制劑的含量測定和薄層鑒別有很大的干擾，如何既能很好地去除基質，又能保留住有效成分便成為藥學工作者今后研究的重點。

冷凝劑常用的液體主要是液體石蠟、水、乙醇、二甲基硅油等，相對品種單一，可選擇范圍小，這也間接制約了中藥滴丸劑的迅速發(fā)展。

6.2 設備方面

目前，我國滴丸制備相對較少，大約只有十幾家，雖然70mg以下規(guī)格滴丸產(chǎn)品的滴丸機已經(jīng)基本上形成產(chǎn)業(yè)化和一定的規(guī)?；a(chǎn)，但是國內(nèi)大滴丸機的生產(chǎn)企業(yè)很少，并且大多處于試驗水平，這也成為制約中藥滴丸劑迅速發(fā)展的瓶頸。此外，目前應用較廣泛的滴丸機一般具有以下缺點：生產(chǎn)速度慢、效率低；滴丸可制作的重量范圍較窄；品質不穩(wěn)定，主要表現(xiàn)在滴丸直徑分布過于分散等。這些設備方面的因素影響了滴丸的廣泛應用和發(fā)展。

6.3 載藥量方面

目前，中藥滴丸的丸重較輕，受到制備工藝和設備發(fā)展的制約，中藥滴丸劑難以滴制成大丸（一般丸重都不超過100mg），故只能用于劑量較小的藥物，這也使滴丸劑的研究和發(fā)展受到一定的限制。

6.4 滴丸質量的控制方面

因為滴丸制備過程中可能存在藥物混合不均勻、有沉淀物、冷卻液選擇不當、藥物與基質配比不當、熱敏性及設備功能與性能達不到工藝要求等問題，導致產(chǎn)生不合格的滴丸。在工藝控制方面，如滴頭口徑過大時，藥液難以充滿管口，造成丸重差異過大、收率偏低；溫度過低時，會導致藥液于管口處凝固或發(fā)生滴丸表面不規(guī)則等現(xiàn)象。此外，滴距的大小、滴速、投料時溫度的控制等方面都會對中藥滴丸的成丸效果產(chǎn)生重要影響。

7 發(fā)展前景和展望

目前，我國是世界上開發(fā)滴丸藥物制劑品種最豐富的國家之一，滴丸劑的工藝和技術在最近幾年得到了迅速的發(fā)展，特別是一些新工藝和新技術的應用。中藥滴丸劑已經(jīng)從常規(guī)的普通滴丸逐漸發(fā)展到速效、腸溶、包衣、栓劑滴丸、硬膠囊滴丸、緩控釋滴丸等多種類型[17-24]。原料涵蓋了中藥和化學藥，滴丸劑的規(guī)格從幾十毫克到幾百毫克。用途方面由單一的口服擴展到了外用和局部使用。從治療范圍來看，目前滴丸劑的適應癥主要集中在心血管系統(tǒng)疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、抗菌抗病毒（清熱解毒）、抗炎抗風濕、肝病及耳鼻喉疾病等方面。由此可見，中藥滴丸劑的發(fā)展主要體現(xiàn)在以下幾個方面：

7.1 新輔料、新聚合物、新技術的應用

新輔料、新聚合物、新技術的應用，必將進一步拓寬滴丸劑的應用范圍。比如可以將多劑型聯(lián)合制劑或將不同性質的有效成分采用包合技術或乳化技術進行分別包合后，再與基質混合進行滴制。采用現(xiàn)代制劑技術，加強緩釋、速效、控釋制劑、長效滴丸制劑的研究，可以將滴丸中的速釋與緩釋共存，達到速效救治和等量釋放的效果。此外，中藥滴丸劑的研制常以中藥材為起始原料，為了達到療效高、劑量小的要求，一般藥材都需要經(jīng)過粉碎、提取、濃縮、干燥等過程。近年來，在多學科互相滲透、有機結合的基礎上，在粉碎、提取、濃縮、干燥等方面的技術研究已出現(xiàn)新的進展。例如，藥物粉碎中的超微細粉碎技術、半仿生提取法、超臨界流體萃取法等浸提新方法以及超濾法、高速離心法、分子蒸餾技術等分離和精制的新方法等。如果將這些新的研究成果應用于中藥制劑的生產(chǎn)，將大大提升中藥滴丸制備的技術水平，提高生產(chǎn)效率，提高中藥制劑的質量。

7.2 新設備、新生產(chǎn)線的開發(fā)

國內(nèi)針對各種中藥滴丸的制備研制了各自適應不同工藝要求的滴丸機，可以通過設備工藝研究，開發(fā)出適應不同中藥品種的滴丸劑。特別是隨著中藥現(xiàn)代化、中藥數(shù)字化和信息化的發(fā)展，開發(fā)中藥滴丸劑生產(chǎn)過程的數(shù)字化控制平臺，可以為中藥滴丸劑的現(xiàn)代化生產(chǎn)開辟新的科學途徑[16]。中藥滴丸生產(chǎn)線是中藥滴丸劑型開發(fā)的關鍵，即滴丸生產(chǎn)線上的關鍵設備及工藝的開發(fā)可以為中藥滴丸的進一步發(fā)展提供硬件支撐。

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