周媧，李培芳，王殿尹

(南昌市第三醫(yī)院腎內(nèi)科，南昌 330009)

近年來，慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)的發(fā)病率呈迅速增長趨勢。CKD導(dǎo)致慢性腎衰竭(chronic renal failure，CRF)，最終引起終末期腎臟病(end stage renal disease，ESRD)。CRF造成機(jī)體內(nèi)環(huán)境改變的同時(shí)影響體內(nèi)激素的作用和代謝，出現(xiàn)一系列內(nèi)分泌功能紊亂，如甲狀旁腺功能亢進(jìn)、胰島素抵抗(insulin resistance，IR)、高胰島素血癥、生長激素異常等[1]。而內(nèi)分泌激素如胰島素、甲狀旁腺激素、甲狀腺激素等異常也會(huì)影響腎臟的結(jié)構(gòu)及功能[2]。研究證實(shí)促紅細(xì)胞生成素(erythropoietin，EPO)對CRF患者內(nèi)分泌功能紊亂有調(diào)節(jié)作用，其機(jī)制除可能與貧血被糾正有關(guān)外，EPO的直接調(diào)節(jié)內(nèi)分泌功能亦受到廣大學(xué)者關(guān)注。

1 改善胰島素抗體

無論是糖尿病還是非糖尿病CRF患者，由于尿毒癥毒素，慢性代謝性酸中毒，細(xì)胞內(nèi)電解質(zhì)平衡紊亂，脂肪細(xì)胞、骨骼肌細(xì)胞、肝細(xì)胞胰島素受體性質(zhì)改變，慢性炎癥狀態(tài)，低體力活動(dòng)等因素的作用而產(chǎn)生IR[3]。IR主要表現(xiàn)為外周組織對胰島素敏感性下降以及對葡萄糖的利用障礙，最終導(dǎo)致高胰島素血癥。IR被認(rèn)為是肥胖、糖耐量異常、2型糖尿病、原發(fā)性高血壓、高脂血癥及動(dòng)脈粥樣硬化的共同危險(xiǎn)因素。目前，EPO在臨床上主要用于改善各種原因(如腎衰竭、脊髓發(fā)育不良、早產(chǎn)、人類免疫缺陷病毒感染等)引起的貧血和減少圍手術(shù)期輸血[4]。國外Meta分析發(fā)現(xiàn)對成人維持性血液透析(maintenance hemodialysis，MHD)患者使用促紅細(xì)胞素刺激藥物(erythropoietinstimulating agent，ESAs)治療，可糾正貧血并改善患者的運(yùn)動(dòng)能力和體力，且ESAs 與每分鐘氧耗量呈正相關(guān)，而適當(dāng)?shù)挠醒踹\(yùn)動(dòng)和機(jī)體能量的消耗能改善肥胖患者的IR[5-6]。因此，EPO可通過其糾正貧血作用使患者的運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度得以增強(qiáng)，從而間接改善IR。

不僅如此，近年研究還發(fā)現(xiàn)EPO可通過不同機(jī)制直接改善 IR。NAND等[7]給予糖尿病或非糖尿病MHD患者血液透析治療后皮下注射EPO，并測定空腹胰島素水平，HOMA-IR(穩(wěn)態(tài)胰島素評估模型-胰島素抵抗)值評估IR程度，他們發(fā)現(xiàn)6個(gè)月后EPO治療組空腹胰島素水平下降、IR有所改善，且EPO的這種作用與血紅蛋白水平升高并無關(guān)聯(lián)，但具體機(jī)制并未闡明。RASIC-MILUTINOVIC等[8]研究發(fā)現(xiàn)EPO可使非糖尿病MHD患者空腹血糖、胰島素水平及HOMA-IR值減少，同時(shí)伴隨儲(chǔ)存鐵、鐵蛋白、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)和白細(xì)胞介素-6(interleukin-6，IL-6)水平下降，推測EPO改善IR作用可能與鐵負(fù)荷減輕及機(jī)體慢性炎癥因子減少有關(guān)。另有學(xué)者研究指出EPO還可直接通過減弱血漿細(xì)胞膜糖蛋白-1(plasma cell-1，PC-1)活性等機(jī)制改善 IR[9]。

2 調(diào)節(jié)甲狀腺激素功能

腎臟疾病患者由于下丘腦-垂體-甲狀腺軸和甲狀腺激素(thyroid hormone，TH)的外周代謝異?？蓪?dǎo)致甲狀腺功能紊亂。TH水平的異常不僅可使腎臟的生長發(fā)育受影響，還可以導(dǎo)致一系列腎臟生理功能的異常如增加腎小管重吸收鈣;刺激腎素分泌;酸堿平衡失調(diào);血流動(dòng)力學(xué)影響等[10]。CRF患者TH水平紊亂主要表現(xiàn)為血清促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)水平正?；蛏撸逵坞x三碘甲腺原氨酸(free triiodothyronine，F(xiàn)T3)、血清總?cè)饧紫僭彼?total triiodothyronine，TT3)、血清游離甲狀腺素(free thyroxine，F(xiàn)T4)、血清總甲狀腺素(total thyroxine，TT4)水平正常或減低，在臨床上以低T3綜合征及亞臨床甲狀腺機(jī)能減退最常見，伴隨腎小球?yàn)V過率降低、低鈉血癥、機(jī)體水排泄能力改變等不利后果[10]。UTAS等[11]將MHD患者分為EPO組及非EPO組，測定血T3、T4、FT3、FT4、下午及夜間TSH水平并進(jìn)行促甲狀腺激素釋放激素(thyroid relesing hormone，TRH)興奮試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)EPO可作用于下丘腦-垂體-甲狀腺軸使血T3、FT3等指標(biāo)的下降程度減輕。KOKTO等[12]對長期使用EPO的MHD患者在治療前及治療后3，6，9，12個(gè)月分別測定血漿中多種激素水平，他們觀察到血TSH及T4顯著升高，而T3水平無明顯改變。研究結(jié)果不同可能與EPO使用的劑量、觀察時(shí)間、血液透析等因素影響有關(guān)，由此可見在EPO對甲狀腺激素的調(diào)節(jié)方面需要進(jìn)行更深入的研究。

3 影響性激素功能

目前認(rèn)為，在排除年齡及糖尿病等因素影響后，ESRD及MHD患者均普遍存在著下丘腦-垂體-性腺軸的紊亂，其以血清黃體生成素(luteinizing hormone，LH)、卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH)、雌二醇(estradiol，E2)、泌乳素(prolactin，PRL)水平的明顯增高，血清睪酮(testosterone，TT)水平明顯下降為特征[13-14]。在眾多性激素中，TT是目前研究較多的一種。ESRD患者TT水平的下降不僅影響男性患者性功能，還與ESRD患者炎癥狀態(tài)(血清超敏C-反應(yīng)蛋白、IL-6和凝血因子Ⅰ水平升高)、心血管事件發(fā)生率相關(guān)，并與患者死亡終點(diǎn)關(guān)聯(lián)[14]。早在20世紀(jì)90年代我國學(xué)者季曙明等[15]提出MHD患者給予重組人促紅細(xì)胞生成素(rHuEPO)治療后血清PRL水平明顯下降，臨床還觀察到男性患者乳房腫大消失，已閉經(jīng)女性患者重新出現(xiàn)月經(jīng)周期;但隨著貧血明顯改善，血漿TT無明顯改變。KOKTO等[12]研究還發(fā)現(xiàn)MHD患者EPO治療6個(gè)月后血清PRL、促黃體素下降，血清E2、TT水平明顯上升;然而持續(xù)接受長期(12個(gè)月)的EPO治療并未對性激素紊亂有更加顯著的改善，非EPO治療組與EPO治療組血PRL降低及E2升高差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，此時(shí)EPO治療組血細(xì)胞比容明顯升高。因此性激素對CRF患者貧血糾正后性功能的改善是否仍存在作用及EPO的使用時(shí)間長短等問題也有待于進(jìn)一步的研究。

4 調(diào)節(jié)瘦素水平

由于腎清除率下降、瘦體質(zhì)量(lean body mass，LBM)的減輕和炎癥因子等因素的影響，瘦素水平在CRF患者中升高[16]。高瘦素血癥引起CRF患者厭食、能量代謝異常，促進(jìn)厭食癥-惡病質(zhì)綜合征(anorexia-cachexia syndrome，ACS)的進(jìn)展，使 CRF 患者病情進(jìn)一步加重，形成惡性循環(huán)[17]。AGUILERA等[18]發(fā)現(xiàn)腹膜透析患者使用rHuEPO后血瘦素水平下降，患者食欲增加，營養(yǎng)狀況好轉(zhuǎn)，同時(shí)他們還觀察到血瘦素水平與TNF-α、CRP及凝血因子Ⅰ水平均呈顯著正相關(guān)。因此，EPO可能通過改善CRF患者慢性炎癥狀態(tài)使血瘦素水平下降，但其中具體機(jī)制尚不清楚，兩者之間聯(lián)系需進(jìn)一步的研究證實(shí)。婁探奇等[19]觀察到MHD患者應(yīng)用rHuEPO治療后血瘦素水平降低，同時(shí)血紅蛋白上升，推測可能機(jī)制為貧血被糾正后，紅細(xì)胞比容升高，反饋性抑制瘦素的合成;另一種可能機(jī)制為患者全身狀況改善，活動(dòng)增加，機(jī)體成分發(fā)生改變——肌肉增加而脂肪減少，與脂肪含量呈正相關(guān)的瘦素水平相應(yīng)降低。

5 調(diào)節(jié)生長激素水平

CRF患者由于生長激素(growth hormone，GH)分泌增加、降解減少，GH水平增高。但因尿毒癥毒素、代謝性酸中毒、營養(yǎng)不良、前炎癥因子、IR等因素的存在，GH-胰島素樣生長因子(insulin-like growth factors，IGF-1)軸活性受抑制、GH受體-JAK2-STAT信號傳導(dǎo)通路減弱使IGF活性減低，從而導(dǎo)致機(jī)體對GH的敏感性降低[17]。對小兒CRF患者可阻滯兒童的生長，然而GH和IGF的平衡在維系腎臟的生長、結(jié)構(gòu)和功能等方面也起著不可或缺的作用。MHD患者長期使用EPO治療血GH水平可降低，但對IGF-1和IGF-1結(jié)合蛋白3的增高無明顯抑制作用[12，20]。近年有關(guān)EPO對GH及IGF水平影響的研究較少見，其具體機(jī)制尚需更多的實(shí)驗(yàn)研究。

6 調(diào)節(jié)血管活性遞質(zhì)

CRF患者腎素-血管緊張肽-醛甾酮系統(tǒng)(RAAS)處于活化狀態(tài)，因此血漿血管緊張肽Ⅱ(AngⅡ)和醛甾酮是升高的，這不僅是CRF患者發(fā)生高血壓的原因之一，還可以促進(jìn)IR狀態(tài)的發(fā)展如肥胖、代謝綜合征等[17]。另一方面，作為重要血管舒張因子的一氧化氮(NO)在CRF患者因其主要來源L-精氨酸生物合成受限、循環(huán)內(nèi)源性一氧化氮合成酶(eNOS)阻斷劑增加、腎皮質(zhì)神經(jīng)源性eNOS減少等原因而下降[21]。目前EPO引起的血管活性遞質(zhì)的改變尚無明確定論。KRAPF等[22]認(rèn)為EPO可活化CRF患者RAAS系統(tǒng)，使AngⅡ進(jìn)一步升高，同時(shí)伴有內(nèi)皮素-1(ET-1)升高及NO下降，且這也是EPO導(dǎo)致高血壓的機(jī)制之一。然而亦有學(xué)者持不同觀點(diǎn)，KOKTO等[12]研究觀察到MHD患者長期使用EPO其血腎素、醛甾酮是降低的。CAI等[23]報(bào)道EPO能上調(diào)腎組織血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)，提高NOS的活化和表達(dá)，改善腎小球內(nèi)皮功能。

7 結(jié)束語

綜上所述，EPO能通過糾正貧血間接的調(diào)節(jié)CRF患者內(nèi)分泌紊亂，研究也證實(shí)EPO的這種作用不依賴于貧血的改善。其實(shí)，CRF對機(jī)體內(nèi)分泌激素的影響遠(yuǎn)遠(yuǎn)不限于以上幾種，下丘腦-垂體-內(nèi)分泌激素軸是一個(gè)龐大的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，任何一種激素都不能單獨(dú)起作用，各種激素之間是相互聯(lián)系、相互影響的。盡管EPO對內(nèi)分泌紊亂的調(diào)節(jié)作用在某些方面存在爭議，且具體機(jī)制目前仍不完全清楚，但筆者相信隨著今后基礎(chǔ)及臨床研究的不斷深入，EPO的臨床應(yīng)用會(huì)有更科學(xué)認(rèn)識(shí)，并將為CRF患者的治療帶來更加廣闊的前景。

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