黃愛本,王 晶，蔣延文(綜述)，龐 莉(審校)

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科,北京 100050)

肺癌是目前全球發(fā)病率和病死率最高的幾種惡性腫瘤之一[1]。2008年歐洲新發(fā)肺癌病例數(shù)達(dá)到391 000例[1]。目前我國肺癌發(fā)病率和病死率持續(xù)上升，2000～2005年的肺癌新增患者12萬人，我國20世紀(jì)90年代初期的肺癌病死率較70年代上升了1.5倍，更令人擔(dān)憂的是肺癌患者有一種年輕化的趨勢[2]。目前，研究重點(diǎn)集中于提高治療效果和選擇最佳個體治療方案上。為了達(dá)到后者目的，選擇合適的腫瘤標(biāo)志物作為療效早期診斷及療效評估是一種可能有效的方法。通過可靠的腫瘤標(biāo)志物檢測可以對一部分肺癌患者選擇更為積極的治療方案[3]?？赡艿哪[瘤標(biāo)志物要求與增加的復(fù)發(fā)風(fēng)險、較短的總生存期(overall survival，OS)和疾病無進(jìn)展期相關(guān)，癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)正是其中之一[4]。

CEA作為一種細(xì)胞表面的錨定蛋白，參與細(xì)胞黏附功能，1965年首先由Gold和Freedman從胎兒及結(jié)腸癌組織中發(fā)現(xiàn)[5]。正常產(chǎn)生于胚胎發(fā)育期，通常情況下不存在于健康成人血液中，先期研究發(fā)現(xiàn)其與結(jié)腸癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移功能有關(guān)[6-7]。在其他一些腫瘤中(如肺癌、乳腺癌等)，40%的患者伴有血清CEA升高，目前CEA作為一種結(jié)腸癌腫瘤標(biāo)志物已經(jīng)被廣泛認(rèn)知[8]。近年來研究報道，CEA同樣可以作為肺癌的腫瘤標(biāo)志物[9]。

1 血清CEA在小細(xì)胞肺癌中的作用

一部分小細(xì)胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)患者檢測血清中CEA升高，研究結(jié)果提示其應(yīng)用于診斷的敏感性及特異性都不高[10]。Oremek等[11]將80例患者的血清CEA、細(xì)胞角蛋白19片段、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuronspecific enolase，NSE)和胃泌素釋放肽前體作為診斷標(biāo)志物應(yīng)用于SCLC，結(jié)果顯示CEA雖然部分升高(74%)，但是敏感性及特異性仍遠(yuǎn)低于胃泌素釋放肽前體及NSE。Schneider等[12]將CEA作為肺癌的一種診斷及療效預(yù)測標(biāo)志物，結(jié)果顯示CEA不適合在SCLC中應(yīng)用。雖然SCLC患者腫瘤組織可以分泌一定數(shù)量的CEA進(jìn)入血液循環(huán)，但是多為輕度升高，而對于健康對照，尤其是重度吸煙人群血清CEA水平可以輕度升高，造成CEA對于SCLC診斷的敏感性及特異性均不高，因此不推薦其作為SCLC診斷特異的腫瘤標(biāo)志物[13]。

CEA在SCLC預(yù)后方面作用的相關(guān)研究較少。Yang等[14]研究116例SCLC患者血清CEA、鐵蛋白、CA125和NSE等生物標(biāo)志物與預(yù)后的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)CEA陽性率為32.8%(≥5.0 μg/L),僅有治療前血清CEA水平可以作為OS獨(dú)立的預(yù)測因子，同時發(fā)現(xiàn)CEA與肝臟轉(zhuǎn)移相關(guān)。而早期一些類似研究結(jié)果為陰性，可能與入選病例數(shù)少，選擇不同的CEA檢測陽性值有關(guān)[13,15]。

2 CEA在非小細(xì)胞肺癌中的作用

2.1CEA在非小細(xì)胞肺癌診斷中的作用 CEA是最早應(yīng)用于檢測非小細(xì)胞肺癌(nonsmall-cell lung cancer，NSCLC)的腫瘤標(biāo)志物之一。其作為NSCLC標(biāo)志物的靈敏度為35%～77%[16]。CEA是從結(jié)腸癌和胎兒腸中提取的腫瘤相關(guān)抗原，對其他部位的腫瘤缺乏專一性，因此可通過聯(lián)合其他腫瘤標(biāo)志物檢測提高其特異性[17]。Molina等[18]的研究顯示，NSCLC診斷中CEA的靈敏度為52%，發(fā)現(xiàn)血清CEA水平在年輕患者中高于年老患者，女性患者高于男性患者，不吸煙患者中高于吸煙者。分析產(chǎn)生上述結(jié)果的原因可能與不同腫瘤病理類型有關(guān)，年輕不吸煙女性患腺癌的比例顯著高于男性吸煙患者。國內(nèi)的研究結(jié)果近似，陳峰等[19]報道了298例NSCLC患者血清CEA診斷的靈敏度為53.8%，特異度為92.1%，多數(shù)為晚期患者(Ⅲ+Ⅳ 211例)。血清CEA水平升高更多見于晚期NSCLC患者，對于早期患者，陽性率不高。因此，不建議單用血清CEA水平檢測作為NSCLC診斷的判斷方法，幾種腫瘤標(biāo)志物的聯(lián)合檢測模型(如CEA、細(xì)胞角蛋白19片段、CA125)可能會提高診斷的敏感性和特異性，尤其是提高腺癌診斷的陽性率。

2.2CEA在NSCLC預(yù)后中的作用

2.2.1血清CEA水平作為預(yù)后標(biāo)志物的價值 CEA不僅在NSCLC診斷中具有一定的輔助作用，在判斷預(yù)后上也有一定價值,血清CEA水平升高，尤其是術(shù)前CEA測定陽性(≥5 μg/L)提示預(yù)后不佳[20]。Okada等[21]回顧性分析了265例術(shù)后早期NSCLC患者，結(jié)果顯示5年和10年生存率分別為86%和83%，術(shù)前血清CEA水平、術(shù)后病理分期、腫瘤侵入血管等是OS的獨(dú)立決定因素。Tomita等[22]的研究報道了相似的結(jié)果，CEA可以作為NSCLC患者5年生存率的獨(dú)立預(yù)測因子。此項(xiàng)研究共入選291例早期術(shù)后NSCLC患者，CEA陽性126例，陰性165例，大多數(shù)患者為腺癌(209例)。結(jié)果顯示，5年生存率在CEA陽性組(>5.0 μg/L)及陰性組分別為71.52%和48.41%(P<0.01)。建議應(yīng)用基于外科手術(shù)前的血清學(xué)CEA和細(xì)胞角蛋白19片段的腫瘤標(biāo)志物指數(shù)作為預(yù)測標(biāo)志物。腫瘤標(biāo)志物指數(shù)≤1的患者5年生存率達(dá)到72.28%，腫瘤標(biāo)志物指數(shù)>1的患者5年生存率僅有37.08%(P<0.01)。在亞裔人群中的研究取得了近似結(jié)果。Sawabata等[23]回顧性調(diào)查了207例Ⅰ期NSCLC患者，發(fā)現(xiàn)術(shù)前血清CEA 升高者(>7.0 μg/L)中位生存時間為50個月，5年無病生存率為49%；遠(yuǎn)低于術(shù)前血清CEA正常者(<7.0 μg/L)。術(shù)前血清CEA升高同時術(shù)后下降不明顯患者中位生存時間僅有35個月，5年無病生存率僅為18%。同樣分期、病理類型、年齡和性別的CEA升高患者的復(fù)發(fā)危險是CEA正常者的2.2 倍，死亡危險為2.6倍。

并不是所有研究結(jié)果都支持CEA可以作為早期NSCLC預(yù)后標(biāo)志物[24]。Blankenburg等[25]調(diào)查了240例早期NSCLC患者(鱗癌100例，腺癌91例，大細(xì)胞癌32例，其他類型17例)，其中男171例，女69例，3年及5年生存率分別為74%和64%,依據(jù)CEA 6.7 μg/L作為分界分為CEA>6.7 μg/L組和CEA<6.7 μg/L 組，3年生存率分別為71%(>6.7 μg/L)及75%(<6.7 μg/L)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。分析陰性結(jié)果的原因可能與入選患者病理類型多數(shù)為鱗癌(鱗癌41.67%，腺癌37.9%)，而Tomita等[22](腺癌 71.8%，其他類型 28.2%)及其他研究[21-25]中入選患者多為腺癌有關(guān)，因此血清CEA可能更適合作為腺癌預(yù)后的標(biāo)志物。

2.2.2血清CEA水平在中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移中的預(yù)測作用 血清CEA水平升高更多見于晚期NSCLC患者。對于中晚期患者，尤其是合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移患者的疾病監(jiān)測，早期發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移有重要意義[26]。早期研究報道，NSCLC患者發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移概率為54%，并且多于發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移1年內(nèi)死亡。年齡、性別、臨床分期和初始治療方案等與中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移發(fā)生有關(guān)，但是缺乏特異的生物學(xué)標(biāo)志物提高早期診斷率[26-27]。Arrieta等[28]的研究發(fā)現(xiàn)，高水平CEA難以發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移病灶的危險因子，27例CEA≥40 μg/L腦轉(zhuǎn)移肺腺癌患者中，32%的患者于診斷肺癌1～2年后出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移?？梢詸z測到這些中樞系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的腺癌患者腦脊液中CEA水平升高，推測這些患者容易發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的原因是CEA水平升高增加了腫瘤細(xì)胞黏附功能及侵入血管的概率。CEA屬于免疫球蛋白家族成員，其穿過血腦屏障的方式也近似于免疫球蛋白，通過黏附功能改變血腦屏障的通透性，促進(jìn)大分子物質(zhì)進(jìn)入，提示血清CEA水平升高與中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移有關(guān)[1]。

2.3血清CEA水平在胸膜腔中的預(yù)測作用 NSCLC患者即使完全切除了腫瘤，腫瘤復(fù)發(fā)率仍然可以達(dá)到35%～50%，目前缺乏有效的腫瘤復(fù)發(fā)預(yù)測因子，研究報道可以在手術(shù)時進(jìn)行胸腔灌洗液細(xì)胞學(xué)檢測，測定灌洗液中CEA水平作為腫瘤復(fù)發(fā)的預(yù)測因子[29-30]。術(shù)前胸膜腔(pleural cavity，PLC)中CEA(p-CEA)水平與胸膜受累及血清CEA水平明顯相關(guān)，p-CEA可以作為NSCLC患者無病生存期和OS重要的獨(dú)立預(yù)測因子[31]。Li等[32]對15篇相關(guān)研究進(jìn)行了薈萃分析，共涉及6391例患者，結(jié)果顯示PLC陽性患者較陰性患者的腫瘤復(fù)發(fā)率顯著升高，1～5年生存率顯著降低，即PLC陽性時預(yù)后不佳，危險比達(dá)到5.61。與 Tomita等[33]研究結(jié)果一致，胸腔積液中CEA水平可以作為OS的陽性預(yù)測因子。

2.4血清CEA水平在腫瘤組織中表達(dá)的意義 NSCLC患者腫瘤組織中可以檢測到CEA表達(dá)，但是評估 CEA在腫瘤組織中的表達(dá)作為診斷和預(yù)測標(biāo)志物的研究較少。有研究檢測了183例NSCLCⅠB期患者腫瘤組織的CEA表達(dá)，結(jié)果顯示腫瘤組織CEA表達(dá)增高更多見于腺癌(72.2%)及大細(xì)胞癌(69%)，而在鱗癌腫瘤組織中，CEA表達(dá)增高僅有25.4%。腫瘤低表達(dá)CEA組患者5年生存率顯著高于高表達(dá)組(80% vs 64%,P=0.040),進(jìn)一步亞組分析顯示在鱗癌患者中腫瘤組織CEA高表達(dá)組與低表達(dá)組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。腫瘤組織中CEA高表達(dá)可能作為ⅠB期NSCLC患者，尤其是預(yù)后不佳的腺癌患者的預(yù)測因子[34]。

2.5血清CEA水平在NSCLC治療和隨訪中連續(xù)測量的意義 術(shù)前血清CEA升高與預(yù)后不佳有關(guān)，那么縱向測量血清CEA水平是否有預(yù)測或早期發(fā)現(xiàn)腫瘤進(jìn)展的價值？多項(xiàng)相關(guān)研究結(jié)果顯示，血清CEA水平增加可以作為腫瘤復(fù)發(fā)、進(jìn)展或者治療效果及無進(jìn)展期的重要預(yù)測標(biāo)志物。Kashiwabara等[35]隨訪了136例術(shù)后分期為Ⅰ期的腺癌患者，將所有患者分為術(shù)后復(fù)發(fā)組(15例)和未復(fù)發(fā)組(121例)，按時間順序(術(shù)前1個月，術(shù)后2、6、12個月)測量兩組患者血清CEA水平，結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,認(rèn)為對于術(shù)后分期為Ⅰ期的腺癌患者連續(xù)測量血清CEA水平可以作為疾病復(fù)發(fā)的預(yù)測因子。對于晚期NSCLC患者，連續(xù)測量血清CEA水平同樣取得了類似結(jié)果[36]?？梢酝ㄟ^連續(xù)進(jìn)行血清CEA水平檢測評估手術(shù)及術(shù)后放化療效果[37]。

2.6血清CEA水平對靶向治療效果的預(yù)測作用 近年來，對NSCLC進(jìn)行靶向治療越來越受到重視，最新美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南中已經(jīng)將靶向治療列為NSCLC，尤其是表皮生長因子受體突變陽性腺癌患者的一線治療方案[37]。但是靶向治療同樣存在耐藥問題，早期發(fā)現(xiàn)腫瘤耐藥復(fù)發(fā)從而及時選擇更合適的治療方案能夠顯著提高患者的治療效果。近期研究發(fā)現(xiàn)，治療前血清CEA水平檢測可以作為靶向治療的預(yù)測因子。Jung等[38]研究了123例晚期 NSCLC患者，發(fā)現(xiàn)治療前血清CEA水平升高，表皮生長因子受體突變陽性和腺癌與更長的無進(jìn)展期時間相關(guān)。但CEA水平與靶向治療效果的關(guān)系還需要大樣本研究證實(shí)，可以進(jìn)一步測定血清CEA水平變化與靶向治療效果關(guān)系的相關(guān)研究?？傊?，對CEA的測定提供了無創(chuàng)監(jiān)測靶向治療的一個可能方法。

3 結(jié) 語

對于SCLC患者CEA不是有效的診斷腫瘤標(biāo)志物[11-13]，尚需要進(jìn)一步研究其對于OS及無進(jìn)展期的預(yù)測作用。對于NSCLC，血清CEA檢測可以作為診斷標(biāo)志物，針對不同的組織學(xué)類型CEA檢測價值有所不同，尤其是對于女性、腺癌患者意義更高[18,21,36]。檢測血清CEA水平變化，對于患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移有一定的價值，有利于早期發(fā)現(xiàn)微小轉(zhuǎn)移病灶。盡管有些研究結(jié)果提示PLC和腫瘤組織的CEA水平變化對預(yù)后判斷有一定價值，但更為常用的還是血清中CEA水平的檢測。治療前CEA水平升高可能與較好的靶向治療效果相關(guān)，治療前后CEA水平變化對于治療效果的判斷及預(yù)后分析有一定價值?？梢詫⒀錍EA作為可能的NSCLC治療效果判斷及預(yù)后分析的標(biāo)志物。各項(xiàng)研究中血清CEA陽性值為2.5～40 μg/L，大多數(shù)在10 μg/L以下。不同的參考值源于不同的測量技術(shù)。

NSCLC患者血清CEA水平檢測能夠提供診斷及預(yù)測信息，然而，更有效的標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)包括幾項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物構(gòu)成的檢測指數(shù)和已證實(shí)的突變，通過建立一套綜合評判指數(shù)提高對NSCLC患者診斷及治療效果的預(yù)測分析效率。

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