魏占英 葛 聲

肥胖(obesity)是一種因長期能量攝入過剩而出現(xiàn)脂肪細胞體積增大或數(shù)量增多，臨床上以體重增加和脂肪異常堆積為主要特點。隨著現(xiàn)代人生活方式和飲食模式的改變，肥胖問題已成為威脅人類健康的三大重要慢性流行疾病之一。研究發(fā)現(xiàn)肥胖和超重與胰島素抵抗、心血管疾病發(fā)病風險、睡眠呼吸功能紊亂及某些癌癥發(fā)病密切相關。然而，對于肥胖人群而言，脂肪分布比脂肪總量的危害更大。腰圍是評價腹型肥胖主要指標，與BMI 相比，腰圍對預測2 型糖尿病發(fā)病具有更重要的意義［1］。通常腹型肥胖預示著內(nèi)臟脂肪的大量堆積。臨床研究［2］證實與皮下脂肪相比，內(nèi)臟脂肪才是導致胰島素抵抗、心血管疾病及血脂異常的重要危險因素。但皮下脂肪尤其是腹部皮下脂肪功能異常同樣會導致糖代謝異常［3］。因此，本文通過對該領域相關研究進行歸納總結，以探討脂肪分布與胰島素抵抗之間的關系。

一、人體脂肪分布的特點

根據(jù)分布位置可以將脂肪分為腹內(nèi)脂肪和皮下脂肪，前者主要指位于內(nèi)臟周圍的脂肪組織，也稱為內(nèi)臟脂肪;后者指分布于全身皮膚下層的脂肪組織。通常皮下脂肪約占人體總脂肪量的85%，內(nèi)臟脂肪占15%。人體脂肪蓄積有一定的規(guī)律，當能量攝入過剩而使皮下脂肪儲存到一定程度時，人體就開始大量儲存內(nèi)臟脂肪。這也是肥胖和超重人群內(nèi)臟脂肪增多的原因，這種分布規(guī)律與不同部位脂肪的代謝和生理特點有關，內(nèi)臟脂肪的代謝活性較高，其合成和蓄積脂肪的速率就高。此外，性別和年齡同樣會影響脂肪的分布，男性脂肪多堆積在腹部，而女性則主要堆積于臀部，絕經(jīng)期前，女性內(nèi)臟脂肪量少于男性;絕經(jīng)后，女性會因內(nèi)臟脂肪逐漸增多而縮小這種分布差異。男性內(nèi)臟脂肪量同樣會隨著年齡的增長而發(fā)生變化，日本一項研究指出，不同BMI 分層男性人群內(nèi)臟脂肪會隨著年齡的增長而增加，而且當男性BMI超過23.0kg/m2時，外周脂肪組織還會隨著年齡的增長而減少，而女性人群不會出現(xiàn)這種情況［4］。

二、人體脂肪的測量方法

脂肪分布對健康的影響不容忽視，準確測量和評價各部位脂肪，尤其是腹部脂肪顯得更為重要。目前影像檢查是公認測量脂肪量的有效方法，在成年人中，CT 掃描或磁共振成像術是最具準確性和可重復性的測量方法。CT 掃描通常以第4、5 腰椎之間的單層掃描作為判斷腹內(nèi)脂肪量的依據(jù)。也有學者認為，選擇第2、3 腰椎之間作為測量點更為準確［5］。但是，與多部位斷層掃描相比，其代表性和準確性如何，還有待商榷。并且這兩種檢查費用貴、程序復雜及存在輻射損傷的缺點限制了其應用的廣泛性。一些簡單的方法如腰圍、腰臀比或皮褶厚度等人體測量指標，雖然具有操作簡單和無損害等優(yōu)點，但容易受到肌肉量、操作規(guī)范程度及患者自身狀況等因素的影響，因而難以準確反映腹部脂肪分布特點。超聲掃描是一種簡單易行且對身體無害的檢測方法，目前已有各種超聲檢查方法用于評價脂肪組織，通過超聲檢測評價腹內(nèi)脂肪和皮下脂肪厚度之間的關系，其結果與CT結果之間存在密切相關性，并被用于評價脂肪與胰島素抵抗的關系。有研究指出，通過超聲檢測所得脂肪分布特點是胰島素抵抗及2 型糖尿病的危險因素的預測指標［6］。因此，超聲檢查是一種準確且安全可靠的脂肪檢測方法，值得應用和推廣。

三、皮下和內(nèi)臟脂肪與胰島素抵抗之間的關系

胰島素抵抗(insulin resistance，IR)是指各種原因使胰島素促進葡萄糖攝取和利用的效率下降，機體代償性的分泌過多胰島素產(chǎn)生高胰島素血癥，以維持血糖的穩(wěn)定。當IR 導致高胰島素血癥并不足以控制血糖時，就會發(fā)生2 型糖尿病。雖然IR 與BMI 有關，但其與肥胖尤其是腹型肥胖的關系更為密切。一些研究指出不管是2 型糖尿病患者還是正常人群，內(nèi)臟脂肪較皮下脂肪易于導致IR［7］。Jia 等［8］發(fā)現(xiàn)，由內(nèi)臟脂肪增多導致肥胖者，代謝性疾病發(fā)病風險會明顯增加，在內(nèi)臟脂肪面積達60cm2的中國人群中，20%為患糖尿病患者，提示內(nèi)臟脂肪增加與IR 和糖尿病發(fā)病之間存在密切關系。內(nèi)臟脂肪增加的同時，皮下脂肪也會發(fā)生變化，與正常對照組相比，2 型糖尿病患者皮下脂肪是減少的，即使在總體脂肪量增加時，臀部和股部皮下脂肪也是減少的，從而使皮下脂肪與內(nèi)臟脂肪比值降低［9，10］。在糖尿病人群中則表現(xiàn)為超重糖尿病患者內(nèi)臟脂肪與皮下脂肪的比例要高于超重非糖尿病人群。而皮下脂肪，尤其是下肢皮下脂肪越多發(fā)生IR 和2 型糖尿病風險低于相對少者。Son 等［11］對新診斷2 型糖尿病患者采用強化胰島素療法，結果發(fā)現(xiàn)之前脂肪分布異?，F(xiàn)象得到改善，最終患者胰島β 細胞功能和糖耐量均得到明顯改善。

腹部皮下脂肪與IR 間的關系存在爭議較多，這可能是未考慮腹型肥胖的影響，因為皮下脂肪異常往往與腹型肥胖共存。Fain 等［12］指出腹部皮下脂肪和內(nèi)臟脂肪都與IR 有關，但是內(nèi)臟脂肪與胰島素、胰島素原、胰島素原/胰島素及HOMA -IR 的關系更為密切，上述情況在肥胖人群中表現(xiàn)的尤為明顯。動物實驗中將小鼠腹部皮下脂肪移植到內(nèi)臟脂肪組織中能夠改善糖代謝和胰島素敏感度，間接證實腹部皮下脂肪對人體代謝是有益的。腹型肥胖患者在排除內(nèi)臟脂肪影響的情況下，腹部皮下脂肪含量與代謝綜合征的發(fā)生呈反比［13］。但是，皮下脂肪儲存體內(nèi)過多游離脂肪酸的功能喪失、失代償或脂肪異位堆積等都是導致IR 的危險因素。綜上所述，內(nèi)臟脂肪過多會增加IR 和2 型糖尿病的發(fā)生風險，而皮下脂肪在改善人體胰島素敏感度和糖代謝過程中發(fā)揮著重要作用。對其具體機制將從以下幾個方面分別進行闡述:

1.脂肪細胞大小與IR 的關系:早期有學者認為，不同大小脂肪細胞的胰島素敏感度存在差異，通過體外實驗發(fā)現(xiàn)，脂肪細胞越大對胰島素的敏感度越差。肥胖青少年脂肪形成障礙及皮下大脂肪細胞數(shù)目增多會導致脂肪分布異常和IR［5］。大脂肪細胞的出現(xiàn)可能與脂代謝異常有關，皮下脂肪細胞體積增大可能預示其脂肪生成和儲存功能發(fā)生障礙，繼而會導致腹腔內(nèi)、肝臟及肌間脂肪增多，最終影響胰島素敏感度和糖耐量水平。不同大小脂肪細胞的細胞因子分泌和蛋白表達水平存在較大差異，如大脂肪細胞過量表達的葡萄糖轉運蛋白-4(GLUT -4)使其對胰島素刺激變遲鈍，大脂肪細胞還會分泌過多的促使炎癥發(fā)生的脂肪因子，而這些炎癥因子及炎癥本身也是導致IR 的危險因素。脂肪細胞大小已經(jīng)被用作預測糖尿病發(fā)病風險，在女性人群中，排除腰圍和脂肪百分比的影響，腹部皮下脂肪細胞大小可以作為2 型糖尿病預測因子［14］。與正常生理狀況相比，當皮下脂肪細胞調(diào)節(jié)脂代謝功能失代償時，可能會因脂質(zhì)異常堆積而轉變?yōu)榇笾炯毎部赡艽嬖诖x異常先于皮下脂肪細胞發(fā)生變性的情況。同時也不排除體重和性別作為混雜因素而造成的影響。對脂肪細胞大小論的意見并不一致。Pasarica 等［15］認為肥胖和2 型糖尿病患者皮下脂肪畸變及早熟產(chǎn)生的小脂肪細胞與IR 和2 型糖尿病的發(fā)病有關。目前，該領域研究較少，對脂肪細胞大小定義尚無統(tǒng)一標準，有待于近一步研究探索。但是，皮下脂肪形成功能障礙會導致IR 和2 型糖尿病已經(jīng)達成共識。

2.皮下和內(nèi)臟脂肪代謝與IR 的關系:脂肪組織代謝特點決定了其與IR 的關系。Viljanen 等［6］以每毫克脂肪作為評價單位，發(fā)現(xiàn)內(nèi)臟脂肪代謝活性高于皮下脂肪，代謝過程中釋放的游離脂肪酸也多于皮下脂肪。而Savage 等［16］認為游離脂肪酸水平升高會抑降低胰島素敏感度和促進肝臟糖原合成的作用。反之，藥理學研究發(fā)現(xiàn)降低游離脂肪酸水平能夠提高2型糖尿病及正常人胰島素敏感度和糖耐量水平。因此，內(nèi)臟脂肪及其釋放過量的游離脂肪酸是導致IR的重要危險因素。其可能機制具體表現(xiàn)在:一方面，內(nèi)臟脂肪和高水平游離脂肪酸所引起的脂毒性和胰島素功能紊亂是2 型糖尿病的發(fā)病的重要機制;另一方面，游離脂肪酸經(jīng)腹腔靜脈系統(tǒng)進人胰腺會產(chǎn)生脂毒性，使胰島β 細胞發(fā)生凋亡，進而影響胰島素分泌和活性。此外，內(nèi)臟脂肪會聚集大量巨噬細胞，研究發(fā)現(xiàn)這些巨噬細胞是導致IR 的獨立危險因素，其具體機制可能與巨噬細胞分泌的炎癥因子有關［17］。反之，皮下脂肪代謝活性相對穩(wěn)定，而且還可以作為某些藥物的治療靶點，共同參與改善胰島素敏感度和2型糖尿病的治療效果，如皮下脂肪增加越多越有助于羅格列酮發(fā)揮降血糖作用。

3.皮下和內(nèi)臟脂肪與IR 間的分子生物學機制:以前認為脂肪只是一種能量儲存和代謝器官，隨著國內(nèi)外該領域研究的不斷深入，現(xiàn)在認為脂肪組織還是一個復雜且活躍的內(nèi)分泌器官。脂肪能夠分泌瘦素、IL-6、TNF-α、抵抗素、脂聯(lián)素和單核細胞趨化蛋白-1(MPC-1)等，這些物質(zhì)與IR 和2 型糖尿病的發(fā)生發(fā)展密切相關。肥胖人群內(nèi)臟脂肪細胞增大會導致其分泌過多的瘦素、IL -6、TNF -α、抵抗素、MCP-1 和游離脂肪酸，但是，脂聯(lián)素的分泌量卻是減少的，這些細胞因子分泌水平的變化會使肥胖和2 型糖尿病人群發(fā)生IR 的風險增加［18］。(1)脂聯(lián)素與IR:脂聯(lián)素是脂肪分泌的一種具有調(diào)控胰島素敏感度和糖代謝的細胞因子。血漿脂聯(lián)素水平與IR 及內(nèi)臟脂肪量呈反比例關系。與內(nèi)臟脂肪相比，皮下脂肪能夠分泌更多的脂聯(lián)素，它還能夠抵抗內(nèi)臟脂肪分泌過多有害激素如TNF -α 對人體代謝所造成的危害［19］。動物試驗證實，同時敲除脂聯(lián)素受體1、2 時會導致IR 和血糖不耐受，補充脂聯(lián)素能夠改善IR 及其并發(fā)癥?？梢妰?nèi)臟脂肪增多導致分泌脂聯(lián)素功能受損也是導致IR 的重要原因之一。(2)AQP7 與IR:水蛋白通道7(AQP7)表達于人體脂肪組織，是脂肪酸和甘油三酯的通道，胰島素對AQP7 具有抑制作用。不同部位脂肪組織AQP7 表達水平具有差異性，與正常體重人群相比，肥胖女性皮下脂肪AQP7 表達量是降低的，內(nèi)臟脂肪AQP7 表達量卻是增加的［20］。嚴重肥胖女性內(nèi)臟脂肪AQP7 的表達量是皮下脂肪的4倍［12］。內(nèi)臟脂肪具有較多轉運脂肪酸和甘油三酯的通道，使得它的代謝活性高于皮下脂肪，這也是其釋放更多游離脂肪酸的原因。肥胖和2 型糖尿病患者內(nèi)臟脂肪AQP7 表達明顯增加，胰島素是通過抑制AQP7 而發(fā)揮調(diào)節(jié)脂代謝作用，當胰島素的調(diào)節(jié)作用失代償時就會發(fā)生IR。(3)硒蛋白S 與IR:硒蛋白S是一種新發(fā)現(xiàn)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和細胞膜駐留硒蛋白。研究表明硒蛋白S 表達與動物和人類2 型糖尿病發(fā)生有關。與非糖尿病人群相比，糖尿病患者內(nèi)臟脂肪硒蛋白S 基因表達量是增加的，而兩組人群硒蛋白S 表達都與HOMA-IR 有關［21］。硒蛋白S 可能具有家族聚集性，以肥胖親屬為研究對象發(fā)現(xiàn)硒蛋白S 表達與胰島素和HOMA -IR 同樣密切相關［22］?？梢妰?nèi)臟脂肪過量表達的硒蛋白S 可能是導致IR 的危險因素。(4)神經(jīng)酰胺與IR:肥胖的發(fā)生往往與攝入過多飽和脂肪酸有關，飽和脂肪酸在體內(nèi)代謝會產(chǎn)生大量的神經(jīng)酰胺，神經(jīng)酰胺通過抑制胰島素信號通路而發(fā)生IR。研究內(nèi)臟脂肪神經(jīng)酰胺含量遠高于皮下脂肪［23］。另一方面，內(nèi)臟脂肪較皮下脂肪釋放過多的游離脂肪酸，代謝產(chǎn)生的神經(jīng)酰胺也會增多。神經(jīng)酰胺對胰島素信號通路的抑制會降低胰島素敏感度，當胰島素分泌量不足以抵抗這種作用時就會出現(xiàn)IR。(5)其他:研究表明抗蛋白酶治療導致的皮下脂肪減少會導致嚴重的IR 和代謝紊亂［24］。Moreno - Navarrete 等［25］研究發(fā)現(xiàn)，補體因子H 基因表達相關性IR 僅發(fā)生在腹內(nèi)脂肪組織。

綜上所述，目前有些研究認為腹部皮下脂肪和內(nèi)臟脂肪都與IR 有關，而大多數(shù)研究認為內(nèi)臟脂肪才是導致IR 的原因，皮下脂肪是IR 的保護因素。存在分歧的原因可能為:①這些研究大都以肥胖人群作為研究對象，研究中可能沒有考慮總體脂肪和體型的影響;②可能與研究樣本量過低和過于嚴格的納入標準有關;③可能是因為這些研究沒有考慮性別、體型、年齡和種族等因素對結果的影響。因此，今后應該開展更多高質(zhì)量的RCT 研究，尤其是從分子生物學機制方面闡述脂肪分布與IR 之間的關系。

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