王飛宇，白 元，蔡亞梅，秦永文*

(1.第二軍醫(yī)大學(xué)長海醫(yī)院心血管內(nèi)科，上海 200433；2.第二軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)院藥物分析學(xué)教研室，上海 200433)

腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)在高血壓病發(fā)生、發(fā)展過程中起到極其重要的作用。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥(angiotensin-converting enzyme inhibitors，ACEI)、血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥(angiotensin receptor blockers，ARB)等傳統(tǒng)RAAS抑制劑在高血壓病治療中的地位已經(jīng)得到廣泛認(rèn)可和證明，它們能夠阻止血管緊張素Ⅱ(angiotensinogen Ⅱ，AngⅡ)介導(dǎo)的血管收縮，減輕水鈉潴留，抑制醛固酮及血管加壓素的釋放，抑制交感神經(jīng)興奮，抗炎及抑制細(xì)胞生長等。然而，隨著研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)ACEI、ARB等并不能達(dá)到最佳的RAAS抑制作用，其反饋?zhàn)饔檬寡獫{腎素活性(plasma renin activity，PRA)升高，因而使其療效受限[1]。腎素催化血管緊張素原轉(zhuǎn)化為血管緊張素Ⅰ是RAAS途徑的限速步驟，因此理論上，直接腎素抑制劑(direct renin inhibitors，DRIs)可從源頭上實(shí)現(xiàn)對(duì)RAAS的抑制作用，同時(shí)不引起PRA升高，降壓作用應(yīng)該更加明顯。

1 阿利吉侖的藥理

阿利吉侖(aliskiren)是第一個(gè)用于治療高血壓的口服DRIs，可抑制血漿腎素的活性，從而抑制血管緊張素Ⅰ(Angiotensin Ⅰ, AngⅠ)及AngⅡ的形成[2]，因此在DRIs治療下，PRA、AngⅠ、AngⅡ均下降[1]。口服阿利吉侖，達(dá)峰時(shí)間(tmax)為3～6 h，多次給藥后，5～8 d血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)[3]。最終主要以原形藥物通過膽汁排出體外，不經(jīng)細(xì)胞色素P450途徑代謝[4]，因此與經(jīng)P450途徑代謝的藥物(如塞來昔布、西咪替丁、洛伐他汀、阿替洛爾等)合用時(shí)幾乎無相互作用[2,5]。另外，年齡、性別、種族等生理因素以及肝、腎功能損傷及糖尿病等病理因素均不影響阿利吉侖的藥代動(dòng)力學(xué)[6]。

2 阿利吉侖在高血壓病治療中的應(yīng)用

2.1 阿利吉侖單用的降壓效果 阿利吉侖是一種全新的降壓藥物。多項(xiàng)臨床試驗(yàn)證明，阿利吉侖單用時(shí)其降壓效果與現(xiàn)有降壓藥物相當(dāng)或更優(yōu)。在一項(xiàng)對(duì)輕、中度高血壓病人為期8周的安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，單用阿利吉侖150或300 mg/d，收縮壓(SBP)及舒張壓(DBP)的降低作用遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過安慰劑組[7, 8]。226名輕、中度原發(fā)性高血壓病人服用阿利吉侖37.5、75、150、300 mg/d或氯沙坦100 mg/d，阿利吉侖的降壓效果呈劑量依賴性，服藥4周后 75、150、300 mg/d阿利吉侖使SBP降低(5.3±11.3)、(8.0±11.0)、(11.0±11.0) mm Hg，與100 mg/d氯沙坦作用[(10.9±13.8) mm Hg]比較無顯著差異[9]。另一項(xiàng)為期8周的安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，652名高血壓病人隨機(jī)分為阿利吉侖150、300、600 mg/d，厄貝沙坦150 mg/d或安慰劑組。結(jié)果顯示，阿利吉侖150 mg/d的降壓效果與厄貝沙坦150 mg/d相當(dāng)，阿利吉侖和厄貝沙坦使SBP/DBP分別降低11.4/9.3 和12.5/8.9 mm Hg，而阿利吉侖300和600 mg/d降壓作用更強(qiáng)[7]。Strasser等[10]在183名重度高血壓病人中比較了阿利吉侖和賴諾普利的降壓效果。阿利吉侖和賴諾普利的初始劑量分別為150和20 mg/d，在1、2或4周后，近3/4病人因降壓作用不理想把兩藥的劑量均加倍；一半左右病人在2、4或6周后，再加服氫氯噻嗪25 mg/d，共8周，分別使SBP/DBP降低20.0/18.5和22.3/20.1 mm Hg。Zhu等[11]進(jìn)行的一項(xiàng)為期8周的隨機(jī)、雙盲、平行對(duì)照試驗(yàn)表明，阿利吉侖75、150、300 mg/d的降低DBP作用顯著(P<0.000 1)強(qiáng)于雷米普利5 mg/d；阿利吉侖75、150、300 mg/d組SBP/DBP分別降低12.24/10.66、12.16/10.04和14.39/11.63 mm Hg，而雷米普利組只降低11.46/9.19 mm Hg，且阿利吉侖組的血壓控制率均高于雷米普利組。在阿利吉侖與阿替洛爾的對(duì)比試驗(yàn)中，口服阿利吉侖150 mg/d或阿替洛爾50 mg/d，6周后劑量加倍，繼續(xù)服用6周。結(jié)果表明，在兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)(6、12周)阿利吉侖降低SBP的作用與阿替洛爾相當(dāng)，但降低DBP的作用不如阿替洛爾[12]。

2.2 阿利吉侖在聯(lián)合用藥中的降壓效果 一項(xiàng)名為ACQUIRE的研究納入688名中度高血壓病人，阿利吉侖單用或與氫氯噻嗪聯(lián)合應(yīng)用(以達(dá)到快速強(qiáng)化降壓)，阿利吉侖及氫氯噻嗪的初始劑量分別為150和12.5 mg/d，用藥1周后，兩藥的劑量均加倍，繼續(xù)服用11周。結(jié)果顯示，兩藥聯(lián)合應(yīng)用的降壓作用顯著強(qiáng)于單用組(P<0.000 1)，SBP/DBP分別降低30.0/12.6(合用組)和20.3/8.2 mm Hg(單用組)[13]。服藥1周時(shí)兩治療組血壓值均顯著降低，8周時(shí)血壓降低達(dá)最大值，且耐受性良好，阿利吉侖單用或與氫氯噻嗪聯(lián)合應(yīng)用降壓均安全有效[14]。ACCELERATE研究中，1254名高血壓病人按1∶1∶2隨機(jī)分為阿利吉侖、氨氯地平及兩藥聯(lián)合應(yīng)用3組，阿利吉侖和氨氯地平的初始劑量分別為150和5 mg/d，服藥8周；隨后各組藥物劑量均加倍，繼續(xù)服藥8周；此時(shí)所有病人改為阿利吉侖300 mg/d與氨氯地平10 mg/d聯(lián)合使用，再服藥8周；隨后根據(jù)血壓控制情況再加服氫氯噻嗪或安慰劑8周(SBP>140 mm Hg或者DBP>90 mm Hg者加用氫氯噻嗪12.5 mg/d，否則加用安慰劑)，整個(gè)研究歷時(shí)共32周，監(jiān)測各時(shí)間點(diǎn)病人血壓。結(jié)果顯示，起始聯(lián)合治療組8～24周降壓幅度比等劑量的單用治療組大6.5/3.7 mm Hg，據(jù)此結(jié)果研究員建議高血壓病人應(yīng)該早期聯(lián)合使用阿利吉侖及氨氯地平控制血壓[15]。一項(xiàng)關(guān)于阿利吉侖及氨氯地平聯(lián)用的薈萃(meta)分析進(jìn)一步證實(shí)了兩者聯(lián)用的降壓效果[16]。在一項(xiàng)阿利吉侖與纈沙坦的對(duì)比試驗(yàn)中，1797名輕、中度高血壓病人隨機(jī)分為阿利吉侖組、纈沙坦組、安慰劑組及聯(lián)合用藥組，阿利吉侖和纈沙坦的初始劑量分別為150和160 mg/d，4周后各組劑量加倍，繼續(xù)服用4周。結(jié)果表明，聯(lián)合用藥組明顯降低DBP(降低12.2 mm Hg)，高于單用阿利吉侖(降低9.0 mm Hg)或纈沙坦(降低9.7 mm Hg)[17]。該結(jié)果也得到了另一項(xiàng)臨床試驗(yàn)的支持[18]。

3 阿利吉侖的心血管保護(hù)作用

ASPIRE-HIGHER項(xiàng)目是迄今為止最大規(guī)模的臨床研究計(jì)劃，旨在評(píng)估阿利吉侖的心、腎保護(hù)作用。該計(jì)劃包含14項(xiàng)臨床試驗(yàn)(10個(gè)中間終點(diǎn)研究和4個(gè)硬終點(diǎn)研究)，35 000多例病人參與，最長隨訪6年。其中一項(xiàng)評(píng)價(jià)阿利吉侖單獨(dú)使用或與氯沙坦聯(lián)合使用逆轉(zhuǎn)左心室肥厚(left ventricular hypertrophy，LVH)作用的臨床試驗(yàn)(the aliskiren left ventricular assessment of hypertrophy trial, ALLAY)，發(fā)現(xiàn)阿利吉侖與氯沙坦在改善LVH方面療效相當(dāng)。該研究共入選465名體質(zhì)量指數(shù)(body mass index, BMI)>25 kg/m2的高血壓病人，其中460例有LVH證據(jù)，隨機(jī)分為阿利吉侖300 mg/d組、氯沙坦100 mg/d組或阿利吉侖300 mg/d+氯沙坦100 mg/d組，服藥36周，病人同時(shí)服用RAAS抑制劑之外的其他降壓藥物使血壓達(dá)標(biāo)。在入組和試驗(yàn)結(jié)束(36周)時(shí)通過磁共振影像(magnetic resonance imaging, MRI)評(píng)價(jià)、比較左心室質(zhì)量指數(shù)(left ventricular mass index，LVMI)的變化及差別。結(jié)果顯示，各組LVMI均有明顯下降，其中阿利吉侖降低LVMI作用與氯沙坦相當(dāng)，聯(lián)合用藥組可進(jìn)一步降低LVMI達(dá)20%，且安全性、耐受性良好[19]。Vardeny等[20]對(duì)ALLAY研究進(jìn)行了進(jìn)一步的數(shù)據(jù)分析后認(rèn)為，對(duì)于合并糖尿病的LVH病人，與單獨(dú)使用氯沙坦比較，氯沙坦與阿利吉侖聯(lián)合用藥降低LVH作用更強(qiáng)。但由于樣本量有限，該結(jié)論有待于大樣本量研究的驗(yàn)證。一項(xiàng)觀察阿利吉侖治療慢性心衰作用的臨床試驗(yàn)(ALOFT研究)，選取美國紐約心臟病學(xué)會(huì)(NYHA)心功能分級(jí)Ⅱ～Ⅳ級(jí)、伴有高血壓、腦鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP)>100 pg/ml、曾使用ACEI/ARB或β受體阻滯劑的病人，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，一組病人接受安慰劑治療 (n=146)，另一組病人接受阿利吉侖150 mg/d(n=156)治療。3個(gè)月治療結(jié)果顯示，安慰劑組N端腦鈉肽原(NT-proBNP)上升了(762±6123) pg/ml，阿利吉侖組NT-proBNP下降了(244±2025) pg/ml，同時(shí)在ACEI/ARB或β受體阻滯劑的基礎(chǔ)上加用阿利吉侖安全性與耐受性良好，出現(xiàn)腎功能不全、癥狀性低血壓、高血鉀的概率與安慰劑組無顯著差異[21]。阿利吉侖及纈沙坦通過阻斷RAAS降低Pro-BNP(AVANT-GARDE)的試驗(yàn)，入選1101名急性冠狀動(dòng)脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)后病情穩(wěn)定、無心衰或左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)≤40%的證據(jù)，但NT-proBNP升高的病人，隨機(jī)分成阿利吉侖、纈沙坦、聯(lián)合用藥及安慰劑組。服藥8周后，各組NT-proBNP均明顯下降，降幅并無差別(安慰劑42%，阿利吉侖44%，纈沙坦39%，聯(lián)合用藥36%)。表明對(duì)ACS后NT-proBNP水平較高、但心室收縮功能尚可、而無心衰證據(jù)的病人，早期使用RAAS抑制劑纈沙坦、阿利吉侖或兩藥合用，對(duì)降低Pro-BNP并無益處[22]。該研究的結(jié)果與ALOFT試驗(yàn)相悖，合理的解釋是：兩項(xiàng)研究中隨機(jī)化病人的神經(jīng)體液基礎(chǔ)水平不同。ASTRONAUT研究旨在研究阿利吉侖對(duì)住院心衰病人的臨床作用，該研究比較了使用阿利吉侖或安慰劑治療的住院心衰病人出院后的病死率及心衰再入院率。出院后6、12個(gè)月隨訪，證實(shí)服用阿利吉侖的病人NT-proBNP顯著降低(與ALOFT研究一致)，但心血管事件的病死率以及心衰再入院率并未明顯降低[23]。另外，一項(xiàng)關(guān)于阿利吉侖對(duì)慢性心衰病人臨床作用的研究(ATMOSPHERE研究)也正在進(jìn)行中[4]。

4 阿利吉侖的安全性及耐受性

在上述所有研究中，病人對(duì)阿利吉侖150和300 mg/d均能良好耐受，不良事件發(fā)生率與安慰劑組相似，通常程度較輕并很少引起治療終止。最常見的不良事件為頭痛(5.8%)、鼻咽炎(2.6%)、腹瀉(1.4%)[6]。阿利吉侖與雷米普利的對(duì)照研究中，阿利吉侖與個(gè)別咳嗽(0.6%～1.2%)事件相關(guān)，但同ACEI相比，咳嗽的發(fā)生率不足雷米普利(5.2%)的1/4[11]。在探討阿利吉侖與左心室重構(gòu)關(guān)系的試驗(yàn)中，急性心肌梗死后2～8周的病人，在心肌梗死后進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)治療(包括一種RAAS抑制劑)的基礎(chǔ)上，使用阿利吉侖不僅不能減輕左心室重構(gòu)，反而增加了不良事件發(fā)生率[24]。ALTITUDE試驗(yàn)入選8600例具有高危心、腎并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)的2型糖尿病病人，在ACEI或者ARB的基礎(chǔ)上聯(lián)用阿利吉侖的療效。該試驗(yàn)計(jì)劃隨訪48個(gè)月[25]，然而2011-11-20諾華公司宣布，因病人使用阿利吉侖(商品名 Rasilez/Tekturna,Novartis)后并無明顯獲益，而不良事件不斷增多，因此其安全監(jiān)督機(jī)構(gòu)建議提前終止試驗(yàn)。更重要的是，血鉀基線值>5.0 mmol/L的病人聯(lián)合使用阿利吉侖與ACEI或ARB，主要復(fù)合終點(diǎn)心、腎不良事件的發(fā)生率顯著升高[26]。因此，美國FDA及歐洲藥品審評(píng)管理局(European Agency for the Evaluation of Medicinal Products, EMEA)發(fā)表明確聲明，對(duì)于診斷為糖尿病或腎小球?yàn)V過率低于60 ml·min-1·1.73 m-2的病人，阿利吉侖不應(yīng)與ACEI或ARB聯(lián)用[27]。

5 結(jié) 語

從藥理學(xué)來看，腎素活性可以作為抑制RAAS的新靶點(diǎn)。阿利吉侖是一種全新的RAAS抑制劑，通過直接抑制腎素活性而起效。目前完成的研究表明，單用阿利吉侖或者與其他RAAS抑制劑、利尿劑及鈣通道阻滯藥等聯(lián)合使用，均能明顯降低高血壓病人的血壓，然而對(duì)于阿利吉侖在降壓之外的應(yīng)用仍需進(jìn)一步研究。

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