王鵬，邢紅偉綜述 周志武審校

綜 述

腦外傷致持續(xù)性植物狀態(tài)的催醒治療研究進(jìn)展

王鵬，邢紅偉綜述 周志武審校

顱腦外傷；植物狀態(tài)；催醒; 療法

據(jù)學(xué)者推測(cè)我國(guó)顱腦損傷年發(fā)病率為55.4/10萬(wàn)人次，患病率為783.3/10萬(wàn)人次，其中重度顱腦損傷占5%～9%[1]。隨著現(xiàn)代醫(yī)療水平的提高，重型顱腦損傷患者的病死率明顯下降，但隨著病程遷延，意識(shí)障礙不能恢復(fù)，伴隨而來(lái)的是高達(dá)約14%的嚴(yán)重顱腦損傷患者仍處于持續(xù)植物生存狀態(tài)(persistent vegetative state，PVS)[2]，不可避免地造成眾多社會(huì)和經(jīng)濟(jì)問(wèn)題。如何使這一部分患者能夠得到有效治療，使其回歸社會(huì)，從而減少家庭、社會(huì)的負(fù)擔(dān)，是醫(yī)學(xué)界一大難題。隨著研究逐步深入，近年來(lái)對(duì)持續(xù)植物生存狀態(tài)在催醒治療方面已取得可喜的成績(jī)，探討持續(xù)植物生存狀態(tài)的催醒治療，具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。

1 基本概念

目前對(duì)植物狀態(tài)的概念還沒(méi)有統(tǒng)一的意見(jiàn)。一部分學(xué)者認(rèn)為顱腦創(chuàng)傷患者傷后昏迷超過(guò)2周就屬于持續(xù)植物狀態(tài)，也有人認(rèn)為持續(xù)昏迷1個(gè)月以上，可判定為植物狀態(tài)。日本等國(guó)家將傷后持續(xù)昏迷3個(gè)月以上定義為持續(xù)植物狀態(tài)，而我國(guó)學(xué)者則將傷后持續(xù)昏迷1個(gè)月以上稱(chēng)為持續(xù)植物狀態(tài)。經(jīng)臨床觀(guān)察，重型顱腦損傷患者傷后持續(xù)昏迷1年以上的患者極少數(shù)能夠恢復(fù)意識(shí)，所以有學(xué)者傾向于將持續(xù)植物狀態(tài)定義為傷后持續(xù)昏迷至少12個(gè)月以上。目前尚缺乏普遍接受和認(rèn)可的持續(xù)性植物狀態(tài)的概念，造成學(xué)術(shù)交流以及醫(yī)師與患者家屬之間溝通障礙，亦給臨床治療帶來(lái)困難[1]。國(guó)外學(xué)者估計(jì)腦外傷引起PVS的發(fā)病率為(2.5～4)/100000，美國(guó)有10000～25 000例成人和400～1000例兒童處于PVS，在英國(guó)腦外傷引起的PVS約有1000例患者[3]。

應(yīng)該指出的是，各種因素所導(dǎo)致的昏迷患者，在恢復(fù)過(guò)程中都可能出現(xiàn)短暫的植物生存狀態(tài)[4]。處于植物生存狀態(tài)的患者可以進(jìn)行自主呼吸，消化系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)和泌尿系統(tǒng)功能正常?；颊叽嬖谒咔逍阎芷?，清醒時(shí)能夠睜眼。給患者以疼痛刺激也可使其睜眼，此時(shí)患者心率加快，并可伴有疼痛表情或肢體的移動(dòng)。植物生存的重要特征是無(wú)認(rèn)知和思維能力，因此一旦發(fā)現(xiàn)患者能對(duì)外界刺激作出反應(yīng)，即遵囑行動(dòng)或有意識(shí)地完成某一動(dòng)作，即可認(rèn)為患者已脫離植物生存狀態(tài)[5]。

2 診 斷

多數(shù)學(xué)者目前認(rèn)為，PVS的診斷主要根據(jù)病史及臨床表現(xiàn)，而輔助檢查如腦組織代謝檢查、神經(jīng)電生理檢查(腦電圖、誘發(fā)電位)、影像學(xué)檢查(CT、MR、PET/CT、fMRI)等有助于協(xié)助診斷、評(píng)估療效及預(yù)后判斷。腦電圖(EEG)可以監(jiān)測(cè)腦功能的變化，而誘發(fā)電位(BAEP)檢查可以了解腦干的功能情況；fMRI顯示PVS患者的殘存腦功能的多少，判斷其預(yù)后療效有重要意義，可作為評(píng)價(jià)療效的一個(gè)指標(biāo)[6]。目前國(guó)際診斷標(biāo)準(zhǔn)并不統(tǒng)一，我國(guó)急救醫(yī)學(xué)會(huì)制訂的臨床診斷PVS標(biāo)準(zhǔn)為認(rèn)知功能喪失，不能執(zhí)行指令，有睡眠—覺(jué)醒周期，保持自主呼吸和血壓，但不能理解和表達(dá)語(yǔ)言，可有無(wú)目的性眼球跟蹤運(yùn)動(dòng)，能自主睜眼或在刺激下睜眼，下丘腦和腦干功能基本保存，植物狀態(tài)持續(xù)1個(gè)月以上。由于缺乏統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)持續(xù)植物狀態(tài)的誤診率很高，據(jù)美國(guó)得克薩斯州康復(fù)中心檢查發(fā)現(xiàn)，37%的患者誤診為植物狀態(tài)。

3 催醒治療

顱腦創(chuàng)傷后植物狀態(tài)患者，應(yīng)在生命體征穩(wěn)定后，盡早實(shí)施催醒治療，包括并發(fā)癥的處理、催醒藥物的應(yīng)用、高壓氧治療及各種催醒的康復(fù)治療等[7]。但是目前仍然沒(méi)有一種方法或藥物被證明對(duì)持續(xù)植物狀態(tài)催醒有確切療效。

3.1 基礎(chǔ)治療 基礎(chǔ)治療包括早期控制顱內(nèi)壓及原發(fā)病的治療，減少繼發(fā)性腦損傷，給予合理的營(yíng)養(yǎng)支持，維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。顱腦損傷后常見(jiàn)肺部感染、尿路感染、低蛋白血癥、癲癇等并發(fā)癥，需制定系統(tǒng)的治療護(hù)理方案，避免疾病加重。

3.2 藥物治療 有研究證實(shí)藥物治療對(duì)重型腦外傷致持續(xù)植物狀態(tài)達(dá)到最大程度的神經(jīng)功能恢復(fù)，尤其在恢復(fù)功能的程度上療效顯著。目前常用的催醒藥物有：(1)兒茶酚胺激動(dòng)劑，如美多巴、溴隱亭、金剛烷胺等。(2)抗抑郁類(lèi)藥，如帕羅西丁、普羅替林等。(3)中樞神經(jīng)興奮劑，如右旋苯丙胺、甲氯芬酯等；這一類(lèi)藥能調(diào)節(jié)神經(jīng)元的代謝，提高大腦皮質(zhì)的興奮作用。高鴻等[8]報(bào)道將200例腦外傷致昏迷的患者(Glasgow昏迷評(píng)分4～8分)隨機(jī)分成2組，觀(guān)察組100例患者在常規(guī)治療組基礎(chǔ)上加用甲氯芬酯，與常規(guī)治療組相比，觀(guān)察組治療昏迷有較好的催醒作用，在治療第7、14天后2組GCS評(píng)分相比具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。(4)阿片受體拮抗劑，如納洛酮，是一種催醒藥物，對(duì)持續(xù)植物狀態(tài)患者安全有效。葛玲等[8]對(duì)38例重型腦外傷患者加用納洛酮治療，其意識(shí)改善情況及遠(yuǎn)期恢復(fù)效果均明顯優(yōu)于對(duì)照組，住院時(shí)間和呼吸機(jī)使用時(shí)間縮短，重殘及死亡發(fā)生率明顯減少，具有顯著差異(P<0.05)。在腦損傷治療過(guò)程中，需盡早停用巴比妥類(lèi)、苯妥英鈉等具有大腦抑制作用的藥物，促進(jìn)患者意識(shí)恢復(fù)[9]。如果必須應(yīng)用，須確保應(yīng)用最小的鎮(zhèn)靜作用而且抗癲癇效果良好的藥物，系統(tǒng)地評(píng)估藥物治療的必要性。

3.3 中藥治療 祖國(guó)醫(yī)學(xué)理論認(rèn)為，腦外傷患者因腦絡(luò)損傷，血溢經(jīng)外，瘀積于腦，瘀而化熱，瘀熱交結(jié)內(nèi)閉，導(dǎo)致腦部濁氣上升，蒙蔽清竅，故昏迷時(shí)間深長(zhǎng)。宋建立等[10]通過(guò)辨證施治采用活血消瘀湯、安宮牛黃丸及冰香散等活血芳香開(kāi)竅醒腦法治療重型腦外傷昏迷患者，其總有效率可達(dá)80.77%。夏煒等[11]將50例重型腦外傷患者隨機(jī)分為2組，均給予脫水降顱壓、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)藥等常規(guī)治療，治療組加用醒腦靜注射液，預(yù)后明顯優(yōu)于對(duì)照組，表明醒腦靜注射液治療重型腦外傷患者術(shù)后縮短昏迷時(shí)間療效確切可靠。

3.4 針灸治療 中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，腦為奇恒之府，由髓匯集而成，《靈樞·海論》說(shuō)“腦為髓之海”，《素問(wèn)·五臟生成》說(shuō)：“諸髓者，皆屬于腦”。前人所述腦與元神、精神活動(dòng)密切相關(guān)，因此可根據(jù)中醫(yī)經(jīng)絡(luò)理論選取穴位，采用醒腦開(kāi)竅針刺法。選取頭穴：神庭、百會(huì)、本神、率谷、腦空、腦戶(hù)以及損傷組織的體表投影處等。體穴：人中、風(fēng)池、風(fēng)府、內(nèi)關(guān)、神門(mén)、三陰交、勞宮、十宣、涌泉。劉劍平等[12]將格拉斯哥昏迷評(píng)分(GCS)≤8分、昏迷超過(guò)1個(gè)月的患者分成觀(guān)察組和對(duì)照組，2組在相同的西醫(yī)治療基礎(chǔ)上，觀(guān)察組給予醒腦開(kāi)竅法治療，觀(guān)察組(15例)平均蘇醒時(shí)間、蘇醒比率分別為40.1d、73.3%，而對(duì)照組(14例)分別為51.8 d、28.6%，說(shuō)明針灸配合西藥促醒治療對(duì)腦外傷致昏迷患者的神志恢復(fù)有明顯確切療效。

3.5 高壓氧治療 高壓氧療法是目前行之有效的用于持續(xù)植物狀態(tài)的催醒方法之一，腦外傷患者一旦度過(guò)急性期，應(yīng)抓緊采取高壓氧治療。高壓氧治療PVS的作用機(jī)制主要有以下幾種：(1)增加血氧含量，提高血氧分壓，改善腦部微循環(huán)，減輕腦水腫，降低顱內(nèi)壓。(2)通過(guò)有氧代謝產(chǎn)生大量ATP，提高和恢復(fù)細(xì)胞膜上Na+-K+-ATP酶及鈣泵活性，促使血管內(nèi)皮細(xì)胞修復(fù)和側(cè)支循環(huán)形成，有助于受損組織的恢復(fù)。(3)刺激軸索發(fā)出新的側(cè)支，建立新的突觸聯(lián)系，促進(jìn)患者意識(shí)及肢體功能的恢復(fù)。(4)在高壓氧下，網(wǎng)狀上行激活系統(tǒng)血供增加且氧分壓增高，有助于加速患者蘇醒和生命功能活動(dòng)的維持。(5)減少氧自由基、兒茶酚胺、丙二醛等有害因子生成，減輕其對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的損傷。陳玉宏等[13]報(bào)道在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用高壓氧治療36例(觀(guān)察組)與常規(guī)治療34例(對(duì)照組)療效比較，高壓氧治療組總有效率為91.7%，常規(guī)治療組為73.5%，高壓氧治療組療效明顯優(yōu)于常規(guī)治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。并且發(fā)現(xiàn)傷后早期(≤30d)開(kāi)始高壓氧治療組(基本痊愈率為65%)其效果優(yōu)于晚期(>30d)開(kāi)始治療高壓氧組(基本痊愈率為43.7%)，3組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。該研究還表明治療時(shí)間為30～60d的患者效果亦明顯優(yōu)于治療時(shí)間小于30d的患者，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。目前治療具體要多長(zhǎng)時(shí)間為宜，還無(wú)定論，對(duì)PVS患者在除外高壓氧禁忌癥的情況下應(yīng)盡早實(shí)施高壓氧治療[14]。但對(duì)于血壓過(guò)高、有活動(dòng)性出血、高熱的昏迷患者應(yīng)慎用，以避免意外情況的發(fā)生。

3.6 電刺激治療 對(duì)腦外傷導(dǎo)致的持續(xù)植物狀態(tài)患者進(jìn)行電刺激治療包括經(jīng)皮電刺激、脊髓電刺激、腦深部電刺激。右正中神經(jīng)電刺激是屬于經(jīng)皮電刺激的較為成熟的治療方式。右正中神經(jīng)是CNS的外周門(mén)戶(hù)，低頻電刺激經(jīng)正中神經(jīng)—脊神經(jīng)—頸髓—腦干—丘腦—皮質(zhì)功能區(qū)傳導(dǎo)通路對(duì)CNS進(jìn)行刺激，直接興奮腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)及大腦皮質(zhì)[15]。右正中神經(jīng)低頻電刺激具有非創(chuàng)傷性、無(wú)并發(fā)癥、易操作且費(fèi)用低廉等優(yōu)點(diǎn)，治療可縮短患者的昏迷時(shí)間和減少致殘率。高國(guó)一等[16]在2005—2011年對(duì)腦外傷昏迷患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組(常規(guī)治療組)和治療組(常規(guī)治療加右正中神經(jīng)電刺激組)，治療時(shí)間>2周，治療期間無(wú)電刺激相關(guān)并發(fā)癥出現(xiàn)，6個(gè)月后隨訪(fǎng)，治療組(204例)患者意識(shí)恢復(fù)清醒比例明顯高于對(duì)照組(182例)，昏迷催醒需要的時(shí)間比非治療組更短，腦血流灌注及腦干誘發(fā)電位監(jiān)測(cè)提示治療組出現(xiàn)明顯改善。脊髓電刺激是將盤(pán)狀刺激電極植入高段頸髓(C2～5)硬脊膜外脊髓背側(cè)位置，經(jīng)體外開(kāi)啟脈沖發(fā)生器進(jìn)行操作，施以持續(xù)的電刺激。黃建軍[17]在2009年海峽兩岸創(chuàng)傷醫(yī)學(xué)論壇報(bào)道運(yùn)用該方法治療3例持續(xù)植物狀態(tài)，術(shù)后1個(gè)月開(kāi)始療效評(píng)定，患者痊愈1例，顯效2例。腦深部電刺激(DBS)是將微電極植入刺激丘腦—腦干核團(tuán)，對(duì)昏迷患者產(chǎn)生催醒效果，成為昏迷患者催醒治療的重大成就。朱宏偉等[18]報(bào)道治療病程3個(gè)月以上的PVS患者2例，1個(gè)月后，患者均具有長(zhǎng)潛伏期的體感誘發(fā)電位和聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位，評(píng)分都有所提高，恢復(fù)過(guò)程加速。

3.7 外界刺激 患者接受外界刺激的強(qiáng)度、頻率和持續(xù)時(shí)間亦是持續(xù)植物生存狀態(tài)基礎(chǔ)催醒治療項(xiàng)目之一[19]。大腦皮質(zhì)通過(guò)視覺(jué)、觸覺(jué)、嗅覺(jué)、聽(tīng)覺(jué)、味覺(jué)等感覺(jué)通路和物理活動(dòng)來(lái)接受外界信息的刺激，通過(guò)傳入神經(jīng)不停地將外界刺激傳入大腦，以達(dá)到促醒的目的，腦干網(wǎng)狀激活系統(tǒng)維持清醒狀態(tài)的必要因素是感覺(jué)刺激。在非常接近患者的環(huán)境中放置熟悉的圖片來(lái)進(jìn)行視覺(jué)和記憶力催醒治療，可以考慮用電視節(jié)目來(lái)進(jìn)行視覺(jué)刺激，但要考慮到患者傷前的喜好來(lái)選擇。通過(guò)音樂(lè)和電視的聽(tīng)覺(jué)催醒治療，與患者交談傷前感興趣的話(huà)題來(lái)達(dá)到聽(tīng)覺(jué)催醒和記憶力刺激。盡可能早讓患者聽(tīng)患病前喜歡的音樂(lè)、故事、親朋好友談話(huà)等，是值得臨床廣泛應(yīng)用的協(xié)助患者催醒治療的方法。觸覺(jué)催醒可以通過(guò)許多種方法完成。葛海嬌等[20]對(duì)重型腦外傷持續(xù)植物狀態(tài)患者采用音樂(lè)聯(lián)合語(yǔ)言呼喚進(jìn)行催醒治療，觀(guān)察組治療后GCS評(píng)分和清醒率高于對(duì)照組，清醒時(shí)間短于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。判斷患者味覺(jué)刺激是否有效可以患者面部的表情變化作為指示，味覺(jué)刺激的強(qiáng)度是重要的，如果達(dá)到刺激，患者出現(xiàn)表情改變或者有避讓企圖時(shí)，表明已經(jīng)獲得了刺激。

3.8 運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練療法 運(yùn)動(dòng)療法不僅能使神經(jīng)系統(tǒng)功能活動(dòng)發(fā)生短暫的變化，而且還能鍛煉和加強(qiáng)大腦皮質(zhì)的活動(dòng)能力，使神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性和反應(yīng)性都大為改善，運(yùn)動(dòng)還可促使大腦皮質(zhì)厚度增加，蛋白質(zhì)含量增加及新的血管生成[21]。黃建龍等[22]建議采用起立床站立，30min/次，1次/d；臥位采取良肢位擺放，防止痙攣發(fā)生；全身肌肉進(jìn)行全面有規(guī)律的按摩，四肢關(guān)節(jié)輕柔被動(dòng)運(yùn)動(dòng)，配合揉按、牽拉、擠壓等手法，2次/d，1h/次。站立和坐位練習(xí)時(shí)需要使用固定帶，幫助頭、頸、肩、髖、膝等關(guān)節(jié)保持在正常位置。

3.9 交通性腦積水的外科治療 腦外傷后昏迷患者出現(xiàn)腦室系統(tǒng)擴(kuò)大，常規(guī)影像學(xué)檢查可以判斷腦積水，有相當(dāng)部分植物持續(xù)狀態(tài)患者在行腦積水腦室腹腔分流手術(shù)后，出現(xiàn)了明顯好轉(zhuǎn)，由長(zhǎng)期昏迷轉(zhuǎn)為清醒，蘇醒成功，這從側(cè)面說(shuō)明腦外傷患者意識(shí)障礙加重形成持續(xù)植物狀態(tài)，腦積水是一個(gè)不容忽視的原因。在臨床治療上，一旦發(fā)現(xiàn)交通性腦積水，腦室系統(tǒng)進(jìn)行性擴(kuò)大，應(yīng)采取腦積水分流手術(shù)，可望取得理想的催醒效果。

3.10 干細(xì)胞移植 臍血間質(zhì)干細(xì)胞具有自我復(fù)制、多能分化的強(qiáng)大增殖能力，可以誘導(dǎo)分化為神經(jīng)細(xì)胞。張盤(pán)德[23]在2008年首屆國(guó)際神經(jīng)修復(fù)學(xué)會(huì)年會(huì)上報(bào)道用臍血間質(zhì)干細(xì)胞對(duì)4例持續(xù)植物狀態(tài)患者采用3次腰穿加1次靜脈輸注，1次/周，連續(xù)4次，結(jié)果4例持續(xù)植物狀態(tài)患者全部清醒。骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)移植到腦外傷動(dòng)物模型的研究中，發(fā)現(xiàn)具有改善功能預(yù)后的作用[24，25]，腦源性神經(jīng)生長(zhǎng)因子水平升高，調(diào)節(jié)炎性及免疫反應(yīng)，減少神經(jīng)細(xì)胞的凋亡，認(rèn)知能力得到改善，MSCs不僅可通過(guò)血腦屏障，并向缺血易損區(qū)域定向遷移，且可改善神經(jīng)組織及促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)[26～29]。戴宜武等[30]骨髓基質(zhì)細(xì)胞源神經(jīng)干細(xì)胞移植治療持續(xù)植物生存患者45例，術(shù)后1、3、5個(gè)月隨訪(fǎng)觀(guān)察，意識(shí)指數(shù)較移植前均有增加(P<0.05)。

3.11 其他療法 趙立敏等[31]對(duì)116例昏迷患者在常規(guī)護(hù)理基礎(chǔ)之上，增加親情護(hù)理，取得較好療效，親情護(hù)理組和常規(guī)護(hù)理組的總有效率分別為82.8%和51.7%。其他有脈沖式中頻電刺激、電腦脈沖磁治療，超聲波治療，還有基因治療、移植腦組織等是目前研究的熱點(diǎn)，還處于臨床前期試驗(yàn)之中。

4 前景與展望

有關(guān)腦外傷后持續(xù)植物生存狀態(tài)的定義和早期預(yù)測(cè)因素仍不十分清楚，特別是對(duì)持續(xù)植物生存狀態(tài)患者的催醒治療仍缺乏有效方法和可靠藥物[32]。因此，研制促進(jìn)長(zhǎng)期昏迷或植物狀態(tài)患者清醒的方法和藥物是今后相當(dāng)長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)值得研究的課題，單純依靠一種治療方法是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，應(yīng)早期積極實(shí)施綜合療法。

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716000 延安大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)外科二病區(qū)

周志武，E-mail:zghnwp2010@163.com

10.3969 / j.issn.1671-6450.2014.01.039

2013-09-29)