黃云帆，陳虹，王旭，范鐵艷

罕少見(jiàn)病例

Alagille綜合征致肝硬化行肝移植1例

黃云帆，陳虹，王旭，范鐵艷

Alagille綜合征;肝硬化; 肝移植

患兒，男，10歲。主因間斷皮膚鞏膜黃染9年余, 雙下肢水腫1個(gè)月余入院?；純撼錾?個(gè)月即出現(xiàn)皮膚、鞏膜黃染,院外查體發(fā)現(xiàn)胸骨左緣可聞及2/6級(jí)收縮期雜音，腹部脹滿，肝臟腫大，肝肋下4.5 cm, 脾未及, 雙手均為6指。輔助檢查提示先天性心臟病，房間隔缺損(中心型)；肝脾大；膽道嚴(yán)重梗阻。母親巨細(xì)胞病毒CMVIgM(+)?？紤]嬰兒肝炎綜合征(CMV)可能或膽道發(fā)育不良。予以保肝、對(duì)癥治療，療效不佳。1歲零4個(gè)月時(shí)腹部B型超聲提示肝硬化，門脈高壓，脾腫大，下腔靜脈、肝靜脈超聲未見(jiàn)明顯異常；雙腎實(shí)質(zhì)回聲增強(qiáng), 內(nèi)部結(jié)構(gòu)回聲正常, 集合系統(tǒng)無(wú)分離, 慢性腎病聲像圖表現(xiàn)；少量腹水。1個(gè)月前，患者出現(xiàn)雙下肢輕度水腫，遂就診我院。入院查體：全身皮膚及鞏膜無(wú)明顯黃染, 眼距較寬, 眼球內(nèi)聚, 眨眼頻繁。腹部平軟, 可見(jiàn)腹壁靜脈曲張,肝臟右肋緣下3cm。移動(dòng)性濁音(±)。雙下肢輕度凹陷性水腫。輔助檢查：血 ALT 117 U/L，AST 163U/L，TBIL 47.7 μmol/L，DBIL 17.3μmol/L，GGT 131IU/L，ALP 430IU/L，TBA 239 μmol/L，TC 6.2 mmol/L, 銅藍(lán)蛋白 0.25 g/L(正常參考值0.2～0.6g/L), 自身抗體譜(-)。脊柱X片及眼底檢查無(wú)陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)。考慮診斷：膽汁淤積性肝硬化, 門脈高壓(腹水、脾大、脾功能亢進(jìn))。于2011年9月2日于我院行經(jīng)典原位肝移植術(shù)。術(shù)后病理示：肝實(shí)質(zhì)為較寬的纖維間隔分隔成“七巧板拼圖”樣不規(guī)則團(tuán)片, 大部分纖維間隔可見(jiàn)多數(shù)小動(dòng)脈支, 缺乏伴行小膽管, 間隔邊緣帶組織疏松水腫, 少量細(xì)膽管反應(yīng), 細(xì)膽管內(nèi)偶見(jiàn)膽栓, 炎性反應(yīng)不明顯, 少數(shù)間隔見(jiàn)小膽管, 基底膜增厚。被分割肝實(shí)質(zhì)內(nèi)多可見(jiàn)中央靜脈, 肝細(xì)胞間散見(jiàn)毛細(xì)膽管含粗大膽栓。診斷：膽汁淤積性早期肝硬化, 肝內(nèi)小膽管缺失，符合Alagille綜合癥表現(xiàn)。患者術(shù)后早期恢復(fù)良好。轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素及總膽汁酸逐漸降至正常范圍, GGT和ALP一直有輕度升高, 血脂正常。目前患者按時(shí)服藥, 定期隨訪至2013年9月10日, 肝功能各項(xiàng)指標(biāo)穩(wěn)定。

討論Alagille綜合征(Alagille syndrome，AGS)是兒童時(shí)期導(dǎo)致肝內(nèi)膽汁淤積的罕見(jiàn)原因之一, 是一種可累及肝臟、心臟、骨骼、眼睛、顏面和腎臟等多系統(tǒng)或器官的常染色體顯性遺傳性疾病。以組織學(xué)小葉間膽管減少或缺乏為最重要的病理特征。已證實(shí)AGS是由20號(hào)染色體短臂一種遺傳缺陷的結(jié)果, 隨著分子遺傳學(xué)的迅速發(fā)展，至今已發(fā)現(xiàn)JAG1基因和NOTCH2基因突變與AGS相關(guān)[1]，而94%的患者是由于JAG1基因突變引起的, 由NOTCH2基因突變引起的不到1%[2]。該病國(guó)內(nèi)報(bào)道較少, 但近年來(lái)已開(kāi)始關(guān)注。

其臨床表現(xiàn)有5大主要特點(diǎn)：(1)膽汁淤積；(2)心血管異常；(3)骨骼異常, 主要表現(xiàn)為蝶狀椎骨；(4)眼異常,角膜后胚胎環(huán)是最具有特征性的眼部改變；(5)外貌異常, 臉小額寬且前額突出, 眼窩深陷, 部分患者眼距寬, 下頜尖向前突出[3，4]。該患兒早期無(wú)特殊面容, 有心血管和骨骼方面的異常表現(xiàn),被誤診為嬰兒肝炎綜合征。后逐漸出現(xiàn)腎臟損害及眼距寬的特殊面容, 但脊柱X線片及眼底檢查仍無(wú)陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)。由此可看出該病雖然是多系統(tǒng)受累, 但并不是所有系統(tǒng)均有顯著的臨床表現(xiàn)或能同時(shí)表現(xiàn)出來(lái), 且特征性的面容在嬰兒早期也不顯著, 因此早期鑒別診斷存在一定困難, 極易誤診。AGS突出的生化特征是血總膽汁酸和γ谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶明顯升高, 伴明顯的高脂血癥, 其中高膽固醇血癥是一個(gè)特異性較高的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)[5，6]。此特點(diǎn)在該患兒身上也有所體現(xiàn)。

肝臟活檢病理發(fā)現(xiàn)小葉間膽管減少或缺乏曾被認(rèn)為是AGS的最重要的恒定特征。然而, 近年研究發(fā)現(xiàn)有些AGS患者在嬰兒早期可無(wú)小葉間膽管消失或減少, 其小葉間膽管消失是在生后逐漸發(fā)生的。該患兒最終根據(jù)病理明確診斷，也反映出肝臟穿刺病理檢查的重要性。AGS的經(jīng)典診斷標(biāo)準(zhǔn)為肝組織活檢有肝內(nèi)小葉間膽管數(shù)量減少或缺如, 并具有至少包括慢性膽汁淤積、心臟雜音、蝴蝶椎骨、角膜后胚胎環(huán)和特殊面容等5個(gè)主要臨床表現(xiàn)中的3個(gè), 并排除其他可能原因。修訂的AGS診斷標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)為符合4個(gè)或以上主要標(biāo)準(zhǔn)也可診斷。如果已知有JAGl基因突變或家族陽(yáng)性史時(shí),符合2個(gè)主要標(biāo)準(zhǔn)通常即可確診[4]。雖然該患兒早期無(wú)特殊面容，但存在慢性膽汁淤積、房間隔缺損、手指畸形、腎臟損害等表現(xiàn)。實(shí)驗(yàn)室檢查也有高膽固醇血癥, 血總膽汁酸和γ谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶升高的證據(jù),符合該病診斷。

AGS在治療上尚無(wú)有效的治療方法。目前只是對(duì)癥治療, 可口服魯米那、熊去氧膽酸等, 肝移植為根本治療方法。AGS肝移植1年和5年存活率與其他疾病相似,臺(tái)灣1項(xiàng)單中心研究報(bào)告中指出活體肝移植的5年總體生存率可達(dá)88.9%。該患兒因AGS導(dǎo)致肝硬化失代償最終行肝移植手術(shù), 現(xiàn)術(shù)后已達(dá)2年, 生存狀態(tài)良好, 肝功能穩(wěn)定，仍在繼續(xù)隨訪中。

1 Jones EA,Clement-Jones M,Wilson DI.JAGGED1expression in human embryos:correlation with the Alagille syndrome phenotype[J].J MedGenet, 2000,37(9):658-662.

2 Kamath BM,Bauer RC,Loomes KM,et al.NOTCH2 mutations in Alagille syndrome[J].J MedGenet, 2012,49(2):138-144.

3 文芳, 宋元宗. Alagile綜合征1例[J].中國(guó)當(dāng)代兒科雜志, 2010,12(12):1005-1007.

4 王建設(shè). Alagille綜合征[J].中國(guó)實(shí)用兒科雜志, 2008,23(1):3-6.

5 王建設(shè), 王曉紅, 王中林,等. Alagille綜合征五例臨床和病理特點(diǎn)[J].中華兒科雜志, 2007，45(4)：308-309.

6 許春娣, 曾敬清,楊芬，等.34例Alagille綜合征患兒的臨床分析[C].中華醫(yī)學(xué)會(huì)第十七次全國(guó)兒科學(xué)術(shù)大會(huì)論文匯編, 2011:224-225.

100038 北京，武警總醫(yī)院移植科

10.3969 / j.issn.1671-6450.2014.01.037

2013-09-16)