吳麗麗，林 珠，張基永，謝文佳，翟田田，謝良喜

（汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬腫瘤醫(yī)院放療科，廣東汕頭515031）

宮頸癌是婦科最常見的惡性腫瘤，同期放化療是局部晚期宮頸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，與單純放療相比，同期放化療明顯提高宮頸癌患者的總生存率和局控率［1-3］。以全盆腔盒式照射為代表的傳統(tǒng)全盆三維適形放療（three-dimensional conformal radiotherapy，3D-CRT）技術(shù)治療宮頸癌時，除了小腸、直腸和膀胱外，大量的骨盆骨髓（pelvic bone-morrow，PBM）也受到高劑量照射。腰骶椎和盆腔骨髓造血功能占全身骨髓造血功能的50%［4］，且對射線和化療藥物均非常敏感，因此同期放化療模式下，骨髓抑制（血液毒性）也顯著增加。嚴(yán)重的血液毒性可延遲甚至中斷放化療計劃，降低療效。在宮頸癌術(shù)后放療患者，使用調(diào)強放療技術(shù)（intensity-modulation radiotherapy，IMRT）減少骨盆10、20、40 Gy 劑量的照射體積，臨床上可減少患者血液毒性。在宮頸癌根治性放療中，IMRT的臨床應(yīng)用目前仍處于論證階段，仍未見隨機前瞻臨床研究報道。Brixey等［5］、Mell 等［6］、朱麗紅等［7］的劑量學(xué)研究報道認(rèn)為IMRT可減少PBM的劑量，但大部分報道未將PBM作為重要劑量限制器官專門做出劑量限制［5，7］。本研究將PBM作為一個首要劑量限制器官，在劑量學(xué)上探討利用IMRT技術(shù)同時保護PBM及膀胱、直腸、小腸等傳統(tǒng)危險器官的可行性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究入組患者為2012年6月至2013年3月接受根治性放射治療的9例初治宮頸癌患者。所有患者均由病理確診且無遠處及盆腔、腹主動脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。Figo分期情況為：Ⅱa期1例，Ⅱb期5例，Ⅲb期3例。

1.2 方法

1.2.1 CT模擬定位 C T模擬定位前口服造影劑及靜脈注射造影?；颊哐雠P，雙手互握肘關(guān)節(jié)置頭頂，雙腿自然平放，采用真空袋固定。采用Philips Brilliance 大孔徑85 cm CT模擬機進行盆腔CT定位增強掃描，層厚及層間距均為3 mm，掃描范圍從膈頂至坐骨結(jié)節(jié)下緣3 cm。

1.2.2 靶區(qū)勾畫及危及器官的勾畫 大體腫瘤靶區(qū)（GTV）包括宮頸局部腫物（GTV1）及盆腔淋巴結(jié)（GTV2），本研究入組患者已剔除有盆腔及腹膜后淋巴結(jié)者，故本研究中無需勾畫GTV2。臨床腫瘤靶區(qū)（CTV）分為原發(fā)灶CTV（CTV1）和淋巴引流區(qū)CTV（CTV2）。CTV1包括GTV1、整個子宮、宮旁組織和部分陰道。對于陰道無侵犯的病例，CTV1 常規(guī)包括陰道上段1／2；陰道有侵犯者則包括腫瘤下極向下3 cm的正常陰道。CTV2 包括左右髂總血管、髂內(nèi)、髂外、宮旁、閉孔、骶骨前的淋巴結(jié)引流區(qū)，具體勾畫標(biāo)準(zhǔn)參考最新版的美國腫瘤放射治療協(xié)作組織（RTOG）勾畫指南［8］。CTV1 外放1.5 cm為計劃腫瘤靶區(qū)1（plan target volum1，PTV1），CTV2 外放0.5 cm為PTV2。PTV1 和PTV2 合并即為最終的PTV。傳統(tǒng)危及器官，包括小腸、直腸、膀胱，具體勾畫標(biāo)準(zhǔn)參考最新版的RTOG勾畫指南［9］。盆骨勾畫包括L 4下緣至坐骨結(jié)節(jié)下緣所有骨性結(jié)構(gòu)，包括，L4～5腰椎、骶椎、髂骨、恥骨、坐骨、近端股骨［6］。勾畫整個骨性結(jié)構(gòu)代表骨盆骨髓。

1.2.3 放療計劃 采用瓦里安Eclipse 計劃治療系統(tǒng)，每個患者分別設(shè)計2種方案：（1）15MV-X線四野盒式適形計劃，即3D-RCT。（2）6MV-X線的九野均分限定骨盆骨劑量的調(diào)強計劃，即骨髓保護強調(diào)放療技術(shù)（BMS-IMRI）。BMS-IMRT計劃評價標(biāo)準(zhǔn)：（1）靶區(qū)處方劑量為每次2 Gy，治療23次，共46 Gy，參考國內(nèi)鼻咽癌IMRT計劃，要求靶區(qū)劑量覆蓋滿足下列要求：V100%≥95%（即100%處方劑量覆蓋95%以上的PTV體積），V93%≥99%，V110%＜1%；（2）危及器官的劑量限值如表1。靶區(qū)適形指數(shù)（conformity index，CI）和均勻指數(shù)（homogeneity index，HI），CI計 算 公 式 如 下：CI ＝（TV46／TV）×（TV46／V46），TV為靶體積，TV46為46Gy 等劑量線包繞的靶體積，V46為46Gy 等劑量線包繞的體積；HI 計算公式如下：HI＝（D2%-D98%）／（D50%），D2%，D98%，D50%分 別為2%，98%和50%的PTV體積的受照劑量。

表1 各種危及器官的劑量限值標(biāo)準(zhǔn)

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS19.0 軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料采用±s表示，行配對樣本t 檢驗，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)差異。

2 結(jié) 果

2.1 靶區(qū)劑量分布情況 9例BMS-IMRT計劃的靶區(qū)處方覆蓋率和直腸、腸、膀胱、骨盆骨受照劑量和體積均符合本研究設(shè)定的各項標(biāo)準(zhǔn)。兩種技術(shù)靶區(qū)覆蓋率相似，但BMS-IMRT治療方式靶區(qū)適形指數(shù)顯著優(yōu)于3D-CRT（P＜0.01），但均勻性略差（P＜0.01），見表2。

2.2 危及器官受量情況 相比3D-CRT，BMS-IMRT計劃顯著降低患者骨盆骨V10、V20和V40 受照體積，同時明顯減少直腸、腸和膀胱的受照劑量及體積，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），見表3。

2.3 不同計劃的典型C T橫斷面的劑量分布比較 如圖1 所示，BMS-IMRT治療方式在40 Gy 等劑量水平明顯減少患者骶骨照射劑量，CT橫斷面見圖1A、B；在20 Gy 等劑量水平明顯減少股骨頭和膀胱受量，CT橫斷面見圖1C、D。

表2 計劃靶體積劑量比較（±s）

表2 計劃靶體積劑量比較（±s）

a：P＜0.01，與3D-CRT 比較。

PTV 3D-CRT BMS-IMRT V100%（%）95.0±0.095.0±0.0 V93%（%） 100.0±0.0100.0±0.0 V 110%（%） 00 CI 0.68±0.020.92±0.02a HI 0.06±0.010.08±0.00 a

表3 危及器官受照劑量比較（±s）

表3 危及器官受照劑量比較（±s）

V 10 為接受劑量大于或等于10Gy 時，覆蓋體積占總體積的百分比，V 20 等類推；Dmean：平均劑量；a：P＜0.01，與3D-CRT 比較。

器官3D-CRT BMS-IMRT直腸 V 45（%） 88.7±6.742.4±11.8a Dmean（Gy） 46.3±0.839.4±1.8a腸 V 40（%） 30.2±9.519.7±5.1a V 45（cm3） 332.3±106.1185.3±55.9a膀胱 V 45（%） 72.0±9.649.4±14.2a骨盆骨 V10（%） 93.2±2.780.8±3.6a V 20（%） 87.8±3.264.7±4.1a V 40（%） 31.9±4.116.9±3.0 a

圖1 3D-CRT和BMS-IMRT治療方式典型橫斷面劑量分布圖

3 討 論

本研究中BMS-IMRT治療方式和3 D-CRT治療方式在腫瘤靶區(qū)劑量覆蓋和均勻性上均滿足PTV各項劑量標(biāo)準(zhǔn)，總的來說，BMS-IMRT治療方式可保證腫瘤靶區(qū)足夠的覆蓋，且在適形性上優(yōu)于3D-CRT治療方式。

BMS-IMRT治療方式的直腸、膀胱和腸等器官均滿足劑量限值標(biāo)準(zhǔn)，與3D-CRT治療方式比較，危及器官受量均有不同程度的下降，結(jié)果跟Mundt 等［10］報道相似?？梢灶A(yù)期，本研究中的BMS-IMRT治療方式，相對于3D-CRT治療方式，可以減少或至少不增加直腸、膀胱、小腸的放療相關(guān)毒性。

文獻報道宮頸癌同期放化療骨盆骨的V10＞90%，V20＞76%和V40＞40%與Ⅱ級以上骨髓抑制明顯正相關(guān)［12-15］，其中同期順鉑單藥周療方案（每周40 mg·m-2）患者PBM的V10＞90%血液毒性發(fā)生率增至6 倍［11］；V20＞76% Ⅲ級以上血液毒性發(fā)生率增至3～4.5 倍［12-13］。V40＞40%時Ⅱ級以上血液毒性發(fā)生率增至4 倍［14］。綜上所述，作者要求所有放療計劃的骨盆骨劑量限值必須同時滿足3條標(biāo)準(zhǔn)，即V10≤90%，V20≤76%，V40≤40%。表2 的結(jié)果顯示，3D-CRT治療方式只有V40 Gy 能達到上述標(biāo)準(zhǔn)；BMS-IMRT治療方式則能同時滿足以上3 條盆骨劑量限制標(biāo)準(zhǔn)，相對于3D-CRT治療方式分別下降了13.3%、26.3%、47.0%。

目前國內(nèi)外關(guān)于宮頸癌骨盆BMS-IMRI 治療方式的研究剛剛興起。Brxiey 等［5］的回顧性研究提示未限定骨髓劑量的IMRT治療方式相比3D-CRT計劃仍然能減低骨盆骨髓劑量。朱麗紅等［6］認(rèn)為宮頸癌BMS-IMRI 治療方式比不限定骨髓劑量的調(diào)強計劃降低了骨盆骨髓劑量，但是在該研究中，BMSIMRI 治療方式的骨盆骨髓劑量仍然非常高，10Gy 與20 Gy的受照體積在90%以上，可能是因為未特別限定骨盆骨照射劑量，故未能有效降低受量。而Mell 等［7］認(rèn)為宮頸癌IMRI可減少骨盆骨髓照射劑量，結(jié)果比本研究略低，但該計劃直腸、膀胱受量與3D-CRT治療方式差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）［6］，這可能因為該研究中八野調(diào)強的布野方式更接近前后對穿照射技術(shù)，而前后對穿照射技術(shù)能更好的減少盆腔骨髓低劑量區(qū)，但要增加直腸，膀胱劑量。

本研究結(jié)果提示，與3D-CRT治療方式比較，精心設(shè)計的九野BMS-IMRT技術(shù)可以在不犧牲腫瘤靶區(qū)覆蓋率和直腸、膀胱、小腸等傳統(tǒng)危及器官保護的前提下，明顯的降低骨盆骨的照射劑量。但上述劑量學(xué)上的優(yōu)勢是否能轉(zhuǎn)化為臨床優(yōu)勢仍需臨床試驗進一步驗證。

作為一個新興的技術(shù)，盆腔BMS-IMRI 治療方式在臨床上的廣泛應(yīng)用還必須解決一些實際技術(shù)問題。首先，活性骨髓在盆骨不同部件的分布并非均一的，如何根據(jù)不同部位的活性骨髓權(quán)重制定一個合理的骨髓劑量限制標(biāo)準(zhǔn)值得進一步研究。通過正電子發(fā)射斷層顯影（PET）等功能影像勾畫活性骨髓，再行劑量評價和限制是最理想辦法，但該方法經(jīng)濟成本高，難于在發(fā)展中國家推廣。本研究利用CT勾畫全骨，再根據(jù)不同盆骨組件活性骨髓功能的權(quán)重，制定一個綜合的劑量限制標(biāo)準(zhǔn)也許是一種較實用的解決辦法。

其次，在CTV1 外擴為PTV1 時，本研究參考RTOG最新勾畫指南，采用統(tǒng)一1.5 cm的外擴標(biāo)準(zhǔn)，這顯然不是最好的辦法。事實上，有研究表明，不同患者因膀胱充盈造成的子宮位置變化差別很大。使用統(tǒng)一的外擴標(biāo)準(zhǔn)時，為了覆蓋大多數(shù)病例，不得不放大了外放范圍，使大多數(shù)患者照射范圍過大，這顯然違背了精確放療的初衷。比較理想的辦法是每例患者都在不同的膀胱充盈狀況下進行CT掃描，利用圖像融合技術(shù)綜合不同膀胱充盈狀態(tài)下的靶區(qū)位置確定內(nèi)靶區(qū)（internal target volume，ITV），再由ITV確定PTV。另外，在治療時通過圖像引導(dǎo)技術(shù)（例如cone-beam CT），以剛性的骨盆結(jié)構(gòu)校正擺位誤差，同時也可以借此驗證PTV是否覆蓋子宮靶區(qū)；然而上述做法對技術(shù)和設(shè)備要求更高，國內(nèi)大多數(shù)單位無法做到。

以IMRT為代表的精確放療，它能在腫瘤靶區(qū)周圍形成快速的劑量梯度，從而保護了緊鄰的正常組織。但精確放療本身也是一把“雙刃劍”，不恰當(dāng)?shù)膽?yīng)用可能會造成腫瘤靶區(qū)漏照，造成災(zāi)難性的后果。對于宮頸癌根治性放療，由于腫瘤靶區(qū)位置容易受內(nèi)臟運動影響，因此IMRT的臨床使用必須慎之又慎，不可盲目推廣。

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