陳 涵 吳 祥

“兒童型”長QT綜合征
——Timothy綜合征簡介

陳 涵 吳 祥

Timothy綜合征即第8型長QT綜合征（LQT8），是一種常染色體顯性遺傳病，以多系統(tǒng)障礙為特點(diǎn)的臨床綜合征。患者通常在兒童期就因心臟或神經(jīng)并發(fā)癥死亡。其臨床典型特征為同時(shí)出現(xiàn)并指（趾）畸形與長QT綜合征，而且這兩個(gè)特征可在出生時(shí)就出現(xiàn)。有些患者僅表現(xiàn)為自閉癥與長QT綜合征。Timothy綜合征最早于1992年由德國萊比錫大學(xué)兒科醫(yī)師Reichenbach等報(bào)道，當(dāng)時(shí)描述為變異型“心-手綜合征”病例。美國哈佛醫(yī)學(xué)院波士頓兒童醫(yī)院Katherine W.Timothy教授系統(tǒng)性總結(jié)了該病癥特點(diǎn)并進(jìn)行了深入研究。研究揭示其病因主要是編碼Cav1.2鈣離子通道亞單位的CACNA1C基因突變，且該突變是目前已知的導(dǎo)致Timothy綜合征的唯一基因機(jī)制。由于Cav1.2鈣離子通道廣泛分布于心、腦、平滑肌、胃腸系統(tǒng)、肺、免疫系統(tǒng)、睪丸、眼睛、牙齒等組織器官，故Timonthy綜合征臨床可出現(xiàn)包括心臟、指（趾）、顏面部和神經(jīng)發(fā)育的多系統(tǒng)發(fā)育異常與功能障礙。

目前已知Timonthy綜合征有兩種類型：經(jīng)典型（1型）及剪切異常引起的突變（2型），1型相對常見，2型極為罕見。在目前已經(jīng)報(bào)道的16例1型Timothy綜合征患者中進(jìn)行分子遺傳檢測，均發(fā)現(xiàn)了同一位點(diǎn)的無義突變，即位于CACNA1C基因8A外顯子的p.Gly406Arg突變。該位點(diǎn)的突變顯著減緩Cav1.2鈣離子通道時(shí)間依賴性失活，導(dǎo)致動(dòng)作電位平臺期內(nèi)向電流增加，細(xì)胞興奮性增加，Q-T間期延長。而2型Timothy綜合征目前共有2例報(bào)道，其病因?yàn)樵趐.Gly406Arg或p.Gly402Ser出現(xiàn)突變，均位于主管心臟轉(zhuǎn)錄后剪切的CACNA1C基因第8外顯子上，故亦稱為剪切異常型。

Timothy綜合征的心臟異常包括心率校正的Q-T間期于480～700ms，以及先天性的心臟發(fā)育異常，包括動(dòng)脈導(dǎo)管未閉（PDA）、卵圓孔未閉（PFO）、室間隔缺損（VSD）、法洛四聯(lián)癥（TOF）、肥厚性心肌?。℉CM）（大約61%的患者可合并）。除了特征性的長Q-T間期表現(xiàn)，Timothy綜合征患者有別于其他類型的長QT綜合征患者的心電圖表現(xiàn)主要有：（1）房室傳導(dǎo)阻滯：可出現(xiàn)2∶1房室傳導(dǎo)阻滯，但患者通常房室結(jié)功能正常，此心電圖表現(xiàn)由于心室復(fù)極與不應(yīng)期顯著延長引起；（2）顯著T波電交替：肉眼可見的連續(xù)性T波正向以及負(fù)向電交替，此現(xiàn)象也可出現(xiàn)于編碼心臟鈉離子通道基因的SCN5A基因突變引起的LQT3。指（趾）的異?？梢允菃蝹?cè)，也可以是雙側(cè)的食指、中指、無名指、小指的皮膚并指畸形或第二、第三足趾并趾畸形。顏面部表現(xiàn)包括塌鼻梁、耳低位、薄上唇和滿月臉。神經(jīng)心理學(xué)表現(xiàn)包括自閉癥、癲癇、智力障礙和肌張力降低。室性心動(dòng)過速是該綜合征主要的死亡原因，其次是感染和頑固性低血糖。該病患者的平均壽命約為2.5歲。

Timothy綜合征的治療主要包括：（1）應(yīng)用β受體阻滯劑來維持Q-T間期的穩(wěn)定性，防止室性心動(dòng)過速。在某些情況下，可在嬰兒出生后立即植入心臟起搏器來控制2∶1房室傳導(dǎo)阻滯所致的心動(dòng)過緩。但是，對于所有的患者都應(yīng)考慮植入ICD來預(yù)防心臟性猝死。（2）針對先天性心臟缺損的各種治療措施。（3）預(yù)防繼發(fā)性并發(fā)癥：如麻醉誘發(fā)的心律失常。（4）定期監(jiān)測血糖水平，尤其是應(yīng)用β受體阻滯劑的患者，因?yàn)檫@些藥物可能掩蓋低血糖的表現(xiàn)。（5）避免應(yīng)用已知的可延長Q-T間期的藥物、可導(dǎo)致低血糖的藥物和食物。

目前我國尚未有Timonthy綜合征的病例報(bào)道，而提高臨床醫(yī)師的認(rèn)知，并對并指（趾）患者進(jìn)行基因突變的篩查將有助于該疾病患者的檢出。盡管Timothy綜合征通常是新生突變的結(jié)果，先證者的親屬中患病風(fēng)險(xiǎn)較小，但是由于存在親代細(xì)胞嵌合體的可能，先證者的親屬中攜帶有CACNA1C突變基因的危險(xiǎn)會增加。對于已知存在這種致病突變基因的家庭來說，風(fēng)險(xiǎn)增加，開展再次妊娠前雙親的遺傳學(xué)診斷是必要的。

2014-02-20）

（本文編輯：楊麗）

310009浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院心臟中心

陳涵，E-mail∶chenhanzju@zju.edu.cn