田海清，王青麗，鞏曉蕓，臘曉琳

（新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院婦科生殖助孕中心生殖醫(yī)學科，烏魯木齊 830054）

在輔助生殖技術(shù)（assisted reproductive technologies，ART）治療中卵巢儲備低下（diminished ovarian reserve，DOR）是一挑戰(zhàn)，控制性超排卵中DOR者反應差，卵泡募集少，獲卵低，周期取消率高，以至于妊娠率嚴重降低。很多RCT實驗比較了不同的刺激方案，然而到目前為止，沒有一個無爭論的明顯有效的治療措施被證實，DOR患者目前沒有理想的刺激方案。

Casson等［1］第一個描述了在DOR患者中添加脫氫表雄酮（Dehydroepiandrosterone，DHEA）治療，Mamas等［2］最初的研究結(jié)果表明，DHEA能降低血促卵泡生成素（FSH）水平，自然妊娠并成功分娩。此后的多項研究顯示添加DHEA在治療DOR患者中的重要性，使用DHEA對提高卵巢對Gn的反應，并提高IVF結(jié)果。DHEA在提高卵巢反應的療效是明顯的，甚至是卵巢早衰的女性，鼓舞世界很多生殖中心常規(guī)使用DHEA［3］。

然而這些應用并不被RCT實驗支持，因沒有好的設計和缺乏大樣本隨機對照研究，在輔助生殖技術(shù)中DOR患者使用DHEA的療效沒有被證實，無法提供給我們把DHEA作為DOR患者的常規(guī)用藥。本研究采用雙盲隨機對照研究，評價不孕的DOR患者使用DHEA治療后的效果。

1 材料和方法

1.1 一般資料 選取自2011年3月就診于新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院的不孕癥患者，擬行體外受精－胚胎移植（IVF－ET）助孕治療。在此期間，隨機數(shù)字法納入191例，其中87例退出或失訪，104例DOR女性接受實驗。試驗組（治療組）53例，共79個周期；對照組51例，共73個周期。選擇納入的標準［4］DOR（Diminished ovarian reserve）標準：2次以上基礎FSH值＞10IU／L。排除標準：（1）已接受化療；（2）接受盆腔放療；（3）診斷自身免疫性疾??；（4）曾接受雄激素或DHEA治療；（5）懷孕。

1.2 研究方法 本研究通過新疆醫(yī)科大學倫理委員會批準，并對每一位納入患者都進行詳細的解釋，充分知情同意情況下進行，包括告知本研究意義及DHEA治療后可能的利弊。本研究為前瞻性隨機對照研究，用計算機產(chǎn)生隨機數(shù)字表法進行實施。被隨機進入研究組的患者，經(jīng)詳細解釋并接納，同意參與該研究者填寫表格后納入該研究。

1.3 臨床方案 這一研究被設計在ART周期前，試驗組口服DHEA 25mg／次，每日3次，每月復查基礎內(nèi)分泌，若雄激素過高者，可停止口服，待正常后繼續(xù)使用。所有患者進周期時均經(jīng)DHEA治療1個月至數(shù)月不等。進周期后按ART常規(guī)，當主導卵泡＞18mm，給予刺激，36h后取卵，20h后通過原核的出現(xiàn)評估受精。根據(jù)細胞碎片百分率及細胞數(shù)對胚胎進行評級。

1.4 主要檢測項目 HCG日雌激素值、獲卵數(shù)、受精數(shù)、可移植胚胎數(shù)、優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線特征比較 試驗組患者平均年齡為（35.78±3.83）歲，對照組為（36.59±4.72）歲，兩組患者的平均年齡差異無統(tǒng)計學意義（P＝0.49）。試驗組和對照組不孕年限分別為（4.74±3.73）a和（5.62±4.35）a，兩組患不孕年限差異無統(tǒng)計學意義（P＝0.78）。試驗組患者診斷時FSH水平為（15.12±5.05）mIU／ml，對照組為（15.25±4.26）mIU／ml，兩組患者FSH水平差異無統(tǒng)計學意義（P＝0.31）。

2.2 兩組患者參數(shù)比較 試驗組患者在HCG日雌激素值為（1377.25±1080.31）ng／mL，對照組為（1327.01±1099.93）ng／mL，兩組差異無統(tǒng)計學意義（P＝0.78）。試驗組患者促排持續(xù)時間為（9.93±2.66）d，對照組為（10.58±3.64）d，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義（P＝0.78）。試驗組經(jīng)DHEA治療后，總的Gn用量為（2264.94±1083.53）U，對照組為（2550.35±1301.66），兩組相比差異有統(tǒng)計學意義（P＝0.013）。試驗組獲卵數(shù)、2PN數(shù)較對照組明顯增加，差異有統(tǒng)計學意義（P均＜0.05），試驗組可移植胚胎數(shù)及優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)有增加的傾向，但與對照組相比差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表1。

3 討論

本研究結(jié)果顯示，DHEA在使用后Gn總量降低，獲卵數(shù)、2PN數(shù)明顯改善，最近，關于DHEA提高DOR患者卵巢功能報道增多。Barad等［5－7］報道了DHEA治療導致明顯高的累積妊娠率。

DHEA是內(nèi)源性的類固醇激素，來源于腎上腺皮質(zhì)的網(wǎng)狀帶或卵巢的卵泡膜細胞。DHEA是卵泡類固醇合成中的重要激素，因為其是雌激素及雄激素的前體。證據(jù)表明隨著年齡增加，卵巢皮質(zhì)萎縮，雄激素下降，DHEA水平降低。

在靈長類卵巢內(nèi)雄激素的集聚在早卵泡期和顆粒細胞的增長起重要的作用，T增加被證明刺激竇卵數(shù)量及卵泡早期生長。除此之外，卵巢內(nèi)T增加使顆粒細胞上FSH受體的表達，因此潛在提高卵巢對FSH反應。內(nèi)源性T水平不足使卵巢對FSH敏感性降低，IVF后妊娠率低有密切關系。

在外源Gn誘導排卵期間，DHEA是雄激素前體，可提高卵泡內(nèi)雄激素濃度。雄激素影響卵泡的生長，不但承擔類固醇代謝先驅(qū)，而且充當雄激素受體。另一個可能的機制，據(jù)Casson等［8］報道，在外源性Gn促排后胰島素生長因子（IGF－I）瞬間升高，對使用DHEA的患者，DHEA能提高IGF－I水平，達到相似的作用。

最近的系統(tǒng)評價和Meta分析證明，在DOR女性總的雄激素水平是減少的，之前的研究［9－10］已經(jīng)證明雄激素在小竇狀卵泡的濃度對其發(fā)育是至關重要的，此外雄激素促進顆粒細胞的增殖，雄激素提高顆粒細胞的募集，通過調(diào)節(jié)IGF－I誘導原始及次級卵泡的生長。顆粒細胞調(diào)節(jié)FSH受體表達并潛在影響FSH，對卵泡生長發(fā)揮旁分泌作用并減少卵泡閉鎖。同時雄激素缺乏使卵泡數(shù)量減少也導致卵泡閉鎖。推測在卵泡生長及閉鎖中雄激素作用是恢復DOR患者中雄激素水平，試圖提高卵巢功能，這在生物學上似乎是合理的。在早期階段卵泡內(nèi)雄激素的濃度決定了優(yōu)胚數(shù)目的增加。

DHEA通過增加IGF－I調(diào)節(jié)卵泡發(fā)育，從減少卵泡閉鎖開始，增加卵泡的募集來提高竇卵泡的數(shù)量，導致生長池中卵泡數(shù)量的增加，以及卵泡池卵泡對FSH刺激的敏感性，通過FSH受體上調(diào)潛在影響FSH作用，導致在添加DHEA組卵巢體積增大。

DHEA不能使DOR女性AMH水平升高及FSH下降，即衰竭的卵泡池不可能被DHEA恢復，但DHEA的補充治療最大限度地降低卵泡的閉鎖，提高卵泡募集。在治療期間募集最大量的卵泡并持續(xù)在卵泡池中，能獲得更多的優(yōu)質(zhì)卵，形成更多優(yōu)質(zhì)胚胎，降低IVF－ET治療中周期取消率，獲得更高的妊娠率。

卵泡數(shù)量少是DOR患者特征，給予DHEA治療后，證明能顯著調(diào)高卵母細胞和胚胎數(shù)量，也證明提高胚胎質(zhì)量，包括好的胚胎的級別及優(yōu)質(zhì)胚胎的移植。進而影響妊娠變化。Yeung等［11］用DHEA治療4個月，隨著DHEA治療時間的延長有益影響提高，這一發(fā)現(xiàn)在最初的患者中得以證實，DHEA作用時間快，2個月明顯改善，但峰值在治療后4～5個月后，在DHEA治療等待期間自然妊娠率也明顯增加［12］。

大約50%的年輕DOR女性有間歇的排卵并持續(xù)多年，并且有自然妊娠，這些女性妊娠率為5%～10%。2013年有關研究發(fā)現(xiàn)添加DHEA降低流產(chǎn)率和非整倍體，能有更多自然妊娠機會［13－14］。DHEA的作用是值得探索的。

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