吉蘇珍，韓雅玲，荊全民，李毅，趙昕，王效增，徐凱，李晶

經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)具有創(chuàng)傷小、療效確切和相對(duì)安全等優(yōu)點(diǎn)，已廣泛應(yīng)用于臨床，成為動(dòng)脈血運(yùn)重建的主要方法[1]。大量研究證實(shí)，糖尿病為冠心病的易患因素，當(dāng)糖尿病合并腎功能不全時(shí)患者發(fā)生心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)明顯增高[2]。如何降低此類(lèi)患者發(fā)生心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)成為了目前研究的熱點(diǎn)。既往研究表明，他汀類(lèi)藥物可降低低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平，在降低心血管事件方面發(fā)揮了有利作用[3]。本研究通過(guò)隨機(jī)納入2型糖尿病(T2DM)合并輕、中度慢性腎功能不全(chronic kidney disease，CKD)2期的患者，探討圍術(shù)期短期應(yīng)用瑞舒伐他汀對(duì)LDL-C水平及心血管事件的影響，旨在為他汀降低此類(lèi)患者心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究類(lèi)型 本研究是沈陽(yáng)軍區(qū)總醫(yī)院心內(nèi)科韓雅玲教授設(shè)計(jì)并牽頭由全國(guó)53家中心參與的瑞舒伐他汀預(yù)防糖尿病合并輕、中度腎功能不全患者對(duì)比劑所致急性腎功能損害的前瞻性、多中心、隨機(jī)對(duì)照臨床研究(rosuvastatin prevent contrastinduced acute kidney injury in patients with diabetes concomitant with mild to moderate renal insufficiency，TRACK-D)[4][美國(guó)國(guó)立健康研究所(NIH)研究注冊(cè)號(hào)：NCT00786136]的子課題，入選患者包括2008年12月－2011年10月在53家醫(yī)院行冠脈造影或外周血管造影以及介入治療的T2DM合并輕度、中度腎功能不全患者2998例[5]。

1.2 研究對(duì)象 本研究選取TRACK-D研究中行PCI治療的T2DM合并CKD 2、3期[估算腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)30～89ml/(min·1.73m2)]并擬行冠脈介入治療的心內(nèi)科住院患者1590例，其中瑞舒伐他汀組808例，對(duì)照組782例。入選標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～75歲；②擬行PCI診治；③T2DM；④CKD 2、3期[eGFR：30～89ml/(min·1.73m2)]；⑤至少14d內(nèi)未用他汀類(lèi)藥物、氨茶堿、前列腺素E1、冠心蘇合丸等藥物；⑥所有患者接受介入診治術(shù)前48h停用二甲雙胍，術(shù)中均選用碘克沙醇對(duì)比劑(單次用量≥150ml)；⑦入選后如行擇期二次PCI需等待1周以上者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有他汀類(lèi)藥物或?qū)Ρ葎┻^(guò)敏史；②1型糖尿病；③酮癥酸中毒；④乳酸酸中毒；⑤CKD 1期或4期以上[eGFR≥90ml/(min·1.73m2)或eGFR<30ml/(min·1.73m2)]；⑥急性ST段抬高型心肌梗死；⑦紐約心臟病協(xié)會(huì)(New York Heart Association，NYHA)心功能分級(jí)Ⅳ級(jí)，不能平臥24h以上；⑧入選前14d內(nèi)接受過(guò)CT血管造影(CTA)、MRI造影等應(yīng)用對(duì)比劑的相關(guān)檢查；⑨LDL-C<1.82mmol/L(70mg/dl)；⑩肝功能異常，ALT>正常值上限3倍；甲狀腺功能明顯異常；12單側(cè)腎動(dòng)脈狹窄>70%，雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄>50%。

1.3 研究方案及實(shí)施 TRACK-D研究經(jīng)沈陽(yáng)軍區(qū)總醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，是一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)、對(duì)照、多中心協(xié)作的臨床試驗(yàn)。遵循GCP標(biāo)準(zhǔn)，所有患者參與研究前均簽署書(shū)面知情同意書(shū)。本子課題為開(kāi)放性研究，未設(shè)盲。瑞舒伐他汀組患者入選后每晚頓服瑞舒伐他汀10mg，術(shù)前至少2劑，并持續(xù)應(yīng)用至術(shù)后3劑，合計(jì)5劑以上；對(duì)照組術(shù)前至術(shù)后72h內(nèi)不服用任何他汀類(lèi)藥物。72h后，兩組均可使用他汀類(lèi)藥物且種類(lèi)不限。診斷性造影及介入治療均按標(biāo)準(zhǔn)方法[6]進(jìn)行，對(duì)術(shù)式及手術(shù)時(shí)間不做限制。臨床醫(yī)生根據(jù)患者病情決定是否進(jìn)行水化及術(shù)后抗凝。如實(shí)施水化，則按下列方案進(jìn)行：術(shù)前3～12h至術(shù)后6～24h以1.0～1.5ml/(kg·h)的速度靜脈內(nèi)給予生理鹽水。

1.4 觀察指標(biāo) 本子課題主要觀察術(shù)前、術(shù)后72h患者血清中LDL-C、甘油三酯(triglyceride，TG)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)的水平，并觀察患者在住院期間及術(shù)后30d臨床隨訪(fǎng)時(shí)心血管事件(包括全因死亡、心功能惡化1級(jí)以上)的發(fā)生情況。

1.5 資料的收集及隨訪(fǎng) 由負(fù)責(zé)入選的醫(yī)生填寫(xiě)病例報(bào)告表(CRF)，記錄患者一般臨床資料及介入治療資料。所有患者均接受電話(huà)隨訪(fǎng)或門(mén)診30d隨訪(fǎng)，記錄心血管事件的發(fā)生情況。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以x±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用率(%)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法。所有統(tǒng)計(jì)分析采用雙側(cè)檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 臨床基線(xiàn)資料 大課題及本研究的患者納入流程見(jiàn)圖1。兩組患者術(shù)前一般臨床資料如年齡、性別、冠心病、糖尿病及基礎(chǔ)用藥等差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。

圖1 試驗(yàn)流程圖Fig.1Flow chart of the clinical trial

2.2 血脂及炎性指標(biāo)變化情況 兩組患者入選時(shí)血清LDL-C、TC、TG、HDL-C等血脂指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；術(shù)后72h瑞舒伐他汀組LDL-C、TC、TG、HDL-C較對(duì)照組明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；同時(shí)兩組術(shù)后72h LDL-C水平與術(shù)前差值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表2)。

2.3 主要心血管事件的發(fā)生率 介入診療術(shù)后30d隨訪(fǎng)時(shí)，瑞舒伐他汀組心血管事件發(fā)生率[3.3%(27/808)]低于對(duì)照組[4.9%(38/782)]，但兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表3)。

3 討 論

冠心病是一種多危險(xiǎn)因素疾病，其發(fā)病率、致殘率高，病理基礎(chǔ)主要是血脂代謝異常所致的冠狀動(dòng)脈粥樣硬化，應(yīng)行積極調(diào)脂治療[7]。LDL-C是心血管疾病的主要危險(xiǎn)因素，氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)是動(dòng)脈粥樣硬化的脂質(zhì)核心，其在斑塊內(nèi)的表達(dá)程度與斑塊的穩(wěn)定性密切相關(guān)[8]。既往研究顯示，斑塊體積與LDL-C水平呈線(xiàn)性關(guān)系，他汀類(lèi)藥物可使LDL-C降幅達(dá)50%，并能有效逆轉(zhuǎn)斑塊，尤其對(duì)于薄帽纖維粥樣斑塊(TCFA)，可以顯著減少壞死核百分比及壞死核體積[9]。同時(shí)，ox-LDL可刺激單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)表達(dá)基質(zhì)金屬蛋白酶，促進(jìn)纖維蛋白帽內(nèi)細(xì)胞外基質(zhì)的降解，使急性冠脈綜合征發(fā)生率升高[10]，從而增加了心血管事件的發(fā)生率。此外，盡管介入診療技術(shù)已成為動(dòng)脈血運(yùn)重建的主要治療手段，但其操作本身可能會(huì)導(dǎo)致血管壁損傷和炎癥反應(yīng)，從而引起心肌損傷，與之相關(guān)的再狹窄、支架內(nèi)血栓、慢復(fù)流等心血管事件的發(fā)生極大地制約了介入手術(shù)的有效性[11]。雖然阿司匹林、氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療，以及新型抗凝藥物的使用給心血管介入診治患者帶來(lái)了一定的獲益，但術(shù)后仍有較高的心血管事件發(fā)生率。如何在介入治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合藥物治療，進(jìn)一步降低心血管事件的發(fā)生，已引起臨床醫(yī)生的重視。研究顯示，他汀類(lèi)藥物在調(diào)節(jié)血脂及降低介入術(shù)后心血管事件中起到了重要作用[12]，可降低LDL水平[13]，抑制炎癥反應(yīng)，穩(wěn)定斑塊，因而廣泛應(yīng)用于冠心病患者[14-15]。

研究顯示，膽固醇每降低1%，發(fā)生冠心病事件的危險(xiǎn)性即降低2%[16-17]。他汀類(lèi)藥物是降低膽固醇水平的一線(xiàn)用藥，20世紀(jì)90年代4S、WOSCOPS、CARE、AFCAPS CAOS、LIPID研究[18-22]及2008年《新英格蘭雜志》發(fā)表的JUPITER研究[23]等大規(guī)模的臨床研究均已明確證實(shí)，他汀可降低心血管事件的發(fā)生率和死亡率，目前已被認(rèn)定為治療冠心病的基礎(chǔ)用藥并在臨床上廣泛應(yīng)用。研究證實(shí)強(qiáng)化降脂可顯著減少介入術(shù)后心血管事件的發(fā)生，尤其在高?；颊咧?，更低的LDL-C可帶來(lái)更大的益處[7]。短期應(yīng)用他汀類(lèi)藥物如何最大限度起到調(diào)脂及預(yù)防介入術(shù)后心血管事件，成為近年研究的熱點(diǎn)，但目前

國(guó)內(nèi)尚未見(jiàn)相關(guān)報(bào)道。

表1 兩組患者的臨床基線(xiàn)資料Tab.1Baseline data of patients in two groups

表2 兩組患者PCI術(shù)前、術(shù)后血脂水平的變化Tab.2Changes of blood lipid concentration in patients before and after PCI operation

表3 兩組心血管終點(diǎn)事件發(fā)生率比較 [n(%)]Tab.3Comparison of incidence of cardiovascular endpoint events in two groups [n(%)]

LDL-C在心血管事件的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用[24]。本研究采用目前降低LDL-C作用最強(qiáng)的調(diào)脂藥物瑞舒伐他汀對(duì)糖尿病合并輕、中度腎功能不全擬行PCI的1590例患者進(jìn)行研究。瑞舒伐他汀組患者于入組開(kāi)始每晚頓服瑞舒伐他汀10mg，術(shù)前至少2劑，并持續(xù)應(yīng)用至術(shù)后3劑，對(duì)照組患者術(shù)前至術(shù)后72h內(nèi)不服用任何他汀類(lèi)藥物，結(jié)果顯示，術(shù)后72h瑞舒伐他汀組血清LDL-C較對(duì)照組下降更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明瑞舒伐他汀采取上述給藥方式可以顯著降低該類(lèi)患者PCI術(shù)后的血清LDL-C水平。

本研究同時(shí)觀察了兩組患者住院期間及隨訪(fǎng)30d內(nèi)心血管事件的發(fā)生情況，結(jié)果顯示，瑞舒伐他汀組心血管事件發(fā)生率與對(duì)照組比較雖然沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但有減少的趨勢(shì)。與對(duì)照組比較，圍術(shù)期短期應(yīng)用瑞舒伐他汀可使心功能惡化1級(jí)以上者減少，可能與以下機(jī)制有關(guān)：降低炎性細(xì)胞因子，減少心肌負(fù)性肌力作用和心肌細(xì)胞凋亡；增加內(nèi)皮一氧化氮的產(chǎn)生，改善內(nèi)皮功能；減少氧自由基的產(chǎn)生；降低心衰患者的交感神經(jīng)活性[25]。盡管目前越來(lái)越多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證明他汀類(lèi)藥物除調(diào)脂外尚具有多效性作用，然而短期應(yīng)用瑞舒伐他汀降低心衰惡化的具體機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究。

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