溫愛萍，賈國強(qiáng)（.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院藥劑科，北京 00050；.北京市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心，北京 000）

·不良反應(yīng)調(diào)查·

101例環(huán)丙沙星不良反應(yīng)報(bào)告回顧性分析

溫愛萍1，賈國強(qiáng)2（1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院藥劑科，北京 100050；2.北京市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心，北京 100011）

目的:了解環(huán)丙沙星不良反應(yīng)發(fā)生的特點(diǎn)和規(guī)律，為臨床合理用藥提供參考。方法:采用回顧性方法，收集2007年1月1日– 2011年12月31日北京市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心接收的101例環(huán)丙沙星不良反應(yīng)報(bào)告資料，按照患者性別、年齡、用藥情況、不良反應(yīng)累及系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)等數(shù)據(jù)進(jìn)行描述性統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果:101例環(huán)丙沙星不良反應(yīng)報(bào)告中，男性患者42例（41.58%），女性患者59例（58.42%），平均年齡（55.03±18.11）歲；97例環(huán)丙沙星不良反應(yīng)由靜脈給藥引起，占上報(bào)總數(shù)的96.04%；環(huán)丙沙星不良反應(yīng)共累及10個(gè)器官/系統(tǒng)，其中皮膚及附件損害最多，占38.69%，其次為用藥部位損害（18.98%）、神經(jīng)系統(tǒng)損害（16.79%）、胃腸系統(tǒng)損害（10.22%）等。嚴(yán)重不良反應(yīng)報(bào)告5例，表現(xiàn)為過敏性休克（2例）、中毒性表皮壞死松解型藥疹（2例）、急性腎衰竭（1例）。結(jié)論:環(huán)丙沙星所致不良反應(yīng)可累及多個(gè)系統(tǒng)/器官，應(yīng)嚴(yán)格根據(jù)藥品說明書及相關(guān)規(guī)定用藥，同時(shí)加強(qiáng)用藥監(jiān)護(hù)，警惕藥品不良反應(yīng)的發(fā)生。

環(huán)丙沙星；藥品不良反應(yīng)；合理用藥

環(huán)丙沙星是第三代人工合成的喹諾酮類抗菌藥物，通過干擾細(xì)菌DNA旋轉(zhuǎn)酶而發(fā)揮抗菌作用，是目前治療革蘭陰性桿菌感染的重要抗菌藥物之一[1]。環(huán)丙沙星最常見的不良反應(yīng)/事件為胃腸道反應(yīng)，其次為中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)和皮膚反應(yīng)，也可能引起嚴(yán)重不良反應(yīng)，甚至死亡[1-2]。本文對2007年1月 – 2011年12月北京市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心接收的環(huán)丙沙星不良反應(yīng)報(bào)告進(jìn)行匯總、分析，以期從現(xiàn)有的上報(bào)數(shù)據(jù)中提取有意義的藥物警示信息，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

研究資料來源于2007年1月1日 – 2011年12月31日北京市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心接收的藥品不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR）報(bào)告，所有報(bào)告均由各監(jiān)測單位通過國家藥品不良反應(yīng)中心系統(tǒng)錄入上報(bào)。采用回顧性調(diào)查的方法，通過不良反應(yīng)監(jiān)測中心數(shù)據(jù)系統(tǒng)檢索出環(huán)丙沙星相關(guān)不良反應(yīng)報(bào)告共101例，按照患者性別、年齡、用藥情況、不良反應(yīng)累及系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)等數(shù)據(jù)進(jìn)行描述性統(tǒng)計(jì)分析。根據(jù)WHO藥品不良反應(yīng)術(shù)語集對不良反應(yīng)累及系統(tǒng)/器官進(jìn)行分類統(tǒng)計(jì)。

2 結(jié)果

2.1 患者一般情況

101例環(huán)丙沙星ADR報(bào)告中，男性42例（41.58%）；女性59例（58.42%）。發(fā)生環(huán)丙沙星ADR的患者中年齡最大的86歲，最小的15歲，平均年齡（55.03 ± 18.11）歲，詳見表1。

表1 患者年齡分布Tab 1 Age distribution of patients in ADR cases

2.2 環(huán)丙沙星的用藥原因

環(huán)丙沙星ADR報(bào)告的用藥原因中，注明感染性疾病的有88例，其中以呼吸系統(tǒng)感染和泌尿生殖系統(tǒng)感染為主，分別為32例和20例；有13例ADR報(bào)告無明確感染診斷，占上報(bào)總數(shù)的12.87%，詳見表2。

表2 環(huán)丙沙星的用藥原因Tab 2 Usage reasons of cipro fl oxacin in ADR cases

2.3 環(huán)丙沙星的給藥方案

環(huán)丙沙星ADR多數(shù)由靜脈給藥引起，占上報(bào)總數(shù)的96.04%，口服給藥引發(fā)的ADR僅4例；ADR報(bào)告中環(huán)丙沙星的靜脈給藥方案主要為0.2 g，qd；0.2 g，q 12 h；0.4 g，qd和0.4 g，q 12 h（共占90.10%），詳見表3。

2.4 ADR累及系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)

101例環(huán)丙沙星不良反應(yīng)累及的系統(tǒng)/器官共137例次，主要為皮膚及其附件53例次（38.69%）、用藥部位26例次（18.98%）和神經(jīng)系統(tǒng)23例次（16.79%）；臨床表現(xiàn)主要為皮疹（35例次）、注射部位炎癥（19例次）和瘙癢（12例次），詳見表4。

表3 環(huán)丙沙星的給藥方案Tab 3 Dosing regimen of cipro fl oxacin in ADR cases

2.5 環(huán)丙沙星致嚴(yán)重ADR情況

101例環(huán)丙沙星ADR報(bào)告中，嚴(yán)重的ADR報(bào)告為5例，環(huán)丙沙星所致嚴(yán)重ADR報(bào)告的詳細(xì)信息，包括患者的一般情況、用藥情況及轉(zhuǎn)歸等，詳見表5。

3 討論

氟喹諾酮類藥物廣泛用于消化、呼吸、泌尿生殖系統(tǒng)等感染性疾病的治療，是耐受性、安全性較好的抗菌藥物，但某些新品種上市后發(fā)現(xiàn)可能引起嚴(yán)重不良反應(yīng)，如肝毒性（曲伐沙星）、溶血性尿毒癥綜合征（替馬沙星）、光敏反應(yīng)（司氟沙星）、血糖波動(dòng)（加替沙星）、心血管事件（格帕沙星）等，提示我們在關(guān)注其臨床有效性的同時(shí)，還應(yīng)對其安全性進(jìn)行評價(jià)[3]。

3.1 環(huán)丙沙星ADR與性別和年齡關(guān)系

環(huán)丙沙星是近年來應(yīng)用較多的喹諾酮類藥物之一，本文對其近期的安全性資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果表明，環(huán)丙沙星ADR的發(fā)生與患者性別、年齡無明顯相關(guān)性。上報(bào)的ADR報(bào)表中，有1例患者為15歲，不良反應(yīng)表現(xiàn)為皮疹，根據(jù)藥品說明書及臨床用藥須知，由于缺少相關(guān)安全性和有效性證據(jù)，環(huán)丙沙星不推薦用于18歲以下的青少年及兒童[4-5]。

3.2 環(huán)丙沙星用藥適應(yīng)證分析

對環(huán)丙沙星ADR報(bào)告中的用藥適應(yīng)證進(jìn)行分析，結(jié)果表明有部分患者為非適應(yīng)證用藥。如有1例患者因“扁桃體炎”應(yīng)用環(huán)丙沙星，說明書中特別指出“本品不適用于急性扁桃體炎”；有9例患者因“操作后感染”應(yīng)用環(huán)丙沙星，未注明是何種操作，無法判斷是因何感染而用藥，還是為了預(yù)防感染而用藥，2009年《衛(wèi)生部辦公廳關(guān)于進(jìn)一步加強(qiáng)抗菌藥物臨床應(yīng)用管理的通知》中指出環(huán)丙沙星僅可作為泌尿外科手術(shù)的預(yù)防用藥；還有13例報(bào)告中無感染相關(guān)診斷，占上報(bào)總數(shù)的12.87%，可能是報(bào)表填報(bào)不完整所致，也可能存在不合理用藥的情況。因此，在用藥過程中應(yīng)嚴(yán)格控制環(huán)丙沙星的臨床適應(yīng)證。

表4 環(huán)丙沙星ADR累及系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)Tab 4 Systems or organs involved in ADR cases induced by cipro fl oxacin and clinical manifestations

表5 環(huán)丙沙星所致嚴(yán)重ADR情況Tab 5 Information of serious ADRs associated with cipro fl oxacin

3.3 環(huán)丙沙星給藥方案分析

結(jié)果表明，環(huán)丙沙星ADR的發(fā)生與給藥劑量并無直接關(guān)系。多數(shù)報(bào)告的給藥方案為說明書推薦的常規(guī)給藥劑量，但上報(bào)的給藥方案中，也有0.1 g，qd的情況，環(huán)丙沙星屬于濃度依賴性的藥物，高Cmax值、高AUC/MIC值是其劑量選擇的重要標(biāo)準(zhǔn)之一，不合理的低劑量使用，不僅影響療效，還會(huì)明顯增加環(huán)丙沙星耐藥菌株的產(chǎn)生。據(jù)報(bào)道，一些指南及歐美專家學(xué)者推薦，對于院內(nèi)具有多重耐藥性細(xì)菌的嚴(yán)重感染（如銅綠假單胞菌），可聯(lián)合應(yīng)用大劑量的環(huán)丙沙星（400 mg，tid），以達(dá)到預(yù)期的臨床效果，且有研究表明，大劑量使用環(huán)丙沙星對ADR的發(fā)生率無顯著影響[1]。本研究無相關(guān)安全性結(jié)果，對于基于國外人群的推薦劑量是否適用于我國人群，建議應(yīng)持有審慎的態(tài)度。

3.4 環(huán)丙沙星ADR的主要臨床表現(xiàn)

結(jié)果表明，環(huán)丙沙星不良反應(yīng)可累及多個(gè)系統(tǒng)/器官，主要為皮膚及其附件、用藥部位和神經(jīng)系統(tǒng)。皮膚及其附件損害主要表現(xiàn)為皮疹，多數(shù)為輕微反應(yīng)，停藥后可迅速緩解，但有2例患者應(yīng)用環(huán)丙沙星后出現(xiàn)嚴(yán)重中毒性表皮壞死松解型藥疹；用藥部位反應(yīng)以注射部位炎癥為主，表現(xiàn)為輸注部位出現(xiàn)不同程度的沿靜脈血管走向的疼痛、紅腫、灼燒感，通常自行恢復(fù)或減慢滴速及對癥處理后恢復(fù)正常，表明部分患者對環(huán)丙沙星的耐受性較差，應(yīng)避免在同一部位多次注射，避免藥液外漏，并注意靜滴速度不宜過快，用藥期間應(yīng)密切觀察。神經(jīng)系統(tǒng)損害主要表現(xiàn)為頭暈、頭痛、抽搐、幻覺和精神障礙，可能與環(huán)丙沙星抑制γ-氨基丁酸（GABA）與受體的結(jié)合，從而增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性有關(guān)，因此有癲癇病史者避免使用[6]。另外，環(huán)丙沙星還可能引起胃腸及肝膽系統(tǒng)損害、心律失常等反應(yīng)，一般較為輕微，也有環(huán)丙沙星引起劇烈腹痛的報(bào)道[7]，臨床應(yīng)用時(shí)應(yīng)注意監(jiān)測。

3.5 環(huán)丙沙星致嚴(yán)重ADR分析

本調(diào)查發(fā)現(xiàn)，共5例患者在使用環(huán)丙沙星的過程中發(fā)生了嚴(yán)重的ADR，分別表現(xiàn)為過敏性休克、中毒性表皮壞死松解型藥疹和急性腎衰竭，其中60歲以上的患者3例，均為常規(guī)給藥劑量靜脈滴注。2006年，古明等[8]對81例由環(huán)丙沙星致過敏性休克患者的相關(guān)資料進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)環(huán)丙沙星所致過敏性休克的發(fā)生無明顯性別差異，其發(fā)生與給藥途徑存在密切關(guān)系，多數(shù)為靜脈滴注給藥（76.5%），有77.8%的病例在給藥30 min內(nèi)出現(xiàn)休克癥狀。提示臨床醫(yī)師使用此藥時(shí)，應(yīng)根據(jù)患者病情，盡量避免靜脈方式給藥；需要靜脈給藥時(shí)，初始30 min應(yīng)密切觀察。對于口服環(huán)丙沙星的患者，應(yīng)囑咐本人或家屬注意服藥后的反應(yīng)，一旦出現(xiàn)胸悶、惡心、皮膚瘙癢等癥狀，立即就醫(yī)。另外，81例患者中有藥物過敏史者24例（29.63%），其中對青霉素過敏的患者16例，占有藥物過敏史病例的66.67%，提示臨床醫(yī)師在用藥前應(yīng)詳細(xì)了解患者既往過敏史，對有藥物過敏史尤其是對青霉素過敏的患者，應(yīng)慎用環(huán)丙沙星。環(huán)丙沙星所致過敏性休克的初期癥狀為胸悶、心悸、惡心、皮膚瘙癢、面色蒼白等，繼之出現(xiàn)呼吸困難、脈搏細(xì)數(shù)、口唇發(fā)紺、血壓下降、抽搐及神志模糊等，癥狀一旦出現(xiàn)應(yīng)盡早考慮過敏性休克的診斷，并立即采取搶救措施，搶救藥物首選腎上腺素和地塞米松，還可應(yīng)用異丙嗪、多巴胺、葡萄糖酸鈣等，同時(shí)給予吸氧。

中毒性表皮壞死松解型藥疹較為少見，但嚴(yán)重時(shí)可造成死亡。其起病急驟，除皮膚外，亦可累及黏膜和內(nèi)臟，本病來勢兇猛、發(fā)展迅速，須立即搶救，常因繼發(fā)感染、水電解質(zhì)紊亂、肝腎受損而死亡[9]。本調(diào)查中2例患者應(yīng)用環(huán)丙沙星后出現(xiàn)中毒性表皮壞死松解型藥疹，其轉(zhuǎn)歸均為治愈，說明及時(shí)發(fā)現(xiàn)、及時(shí)救治的重要性。

喹諾酮類藥物所致腎毒性少見，偶有血尿、間質(zhì)性腎炎、急性腎功能不全的報(bào)道，發(fā)生腎功能不全多為年齡在50歲以上、尤其是65歲以上的患者，分析原因可能是由于高敏反應(yīng)或直接毒性反應(yīng)[3]。2004年，有學(xué)者[10]對1985年以來國內(nèi)外的相關(guān)文獻(xiàn)及相關(guān)病例進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)環(huán)丙沙星為氟喹諾酮類藥物中誘發(fā)急性腎衰竭報(bào)道最多的藥物，病理結(jié)果顯示以過敏性間質(zhì)性腎炎最為常見。本調(diào)查發(fā)現(xiàn)，1例環(huán)丙沙星所致急性腎衰竭患者的給藥方案為0.4 g，q 12 h，屬于說明書推薦的較大給藥劑量，ADR報(bào)告中無患者腎功能等相關(guān)信息，因此無法判斷此例ADR是否與給藥劑量過大有關(guān)。綜上，對于腎功能不全的患者，建議嚴(yán)格按照說明書調(diào)整給藥劑量，同時(shí)注意監(jiān)測腎功能指標(biāo)。

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[10]崔若蘭.氟喹諾酮類誘發(fā)的急性腎功能衰竭（附環(huán)丙沙星致急性腎功能衰竭1例報(bào)告）[G]//“中華醫(yī)學(xué)會(huì)腎臟病學(xué)分會(huì)2004年年會(huì)”暨“第二屆全國中青年腎臟病學(xué)術(shù)會(huì)議”論文匯編.2004：160-161．

Retrospective analysis of 101 ADR reports associated with cipro fl oxacin

WEN Ai-ping1, JIA Guo-qiang2(1. Department of Pharmacy, Beijing Friendship Hospital Af fi liated to Capital Medical University, Beijing 100050, China; 2. Beijing Centre for ADR Monitoring, Beijing 100011, China)

Objective:To investigate the characteristics and clinical manifestations of adverse drug reaction (ADR) related to cipro fl oxacin, and provide references for clinical rational drug use.Methods:Using retrospective analysis, a total of 101 ADR case reports collected from Beijing Centre for ADR Monitoring from January 1, 2007 to December 31, 2011 were statistically analyzed in respect of gender and age of patients, utilization of drug use, organs and systems involved in ADRs as well as clinical manifestations, etc.Results:Among the 101 ADR cases, 42 cases (41.58%) were male and 59 cases (58.42%) were female, the average age of the patients was (55.03 ± 18.11) years. Ninety-seven ADR cases were caused by intravenous injection (96.04%). The ADRs involved in 10 organs/systems, with the most frequent in skin and its appendages (38.69%), followed by application site disorders (18.98%), nervous system disorders (16.79%), gastrointestinal system disorders (10.22%), etc. There were 5 cases of serious ADRs, with the manifestations of allergic shock (2 cases), toxic epidermal necrolysis (2 cases) and acute renal failure (1 case).Conclusion:The ADRs induced by cipro fl oxacin could involve in multiple organs/systems. Cipro fl oxacin should be used strictly according to the drug instructions and regulations, while monitored intensively in order to avoid or reduce the occurrence of ADRs.

Cipro fl oxacin; Adverse drug reaction; Rational drug use

R969.3

A

1672 – 8157(2014)01 – 0034 – 04

2013-08-27

2013-12-09）

溫愛萍，女，主管藥師，主要從事臨床藥學(xué)及藥物警戒工作。E-mail：wenaiping@126.com