李琳，王瑩，高杉，高樹明，路騰飛，李冉，張敏，于春泉

（天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 300193）

丹蔞片抗高脂血癥的研究進展*

李琳，王瑩，高杉，高樹明，路騰飛，李冉，張敏，于春泉

（天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 300193）

丹蔞片；高脂血癥；研究進展

丹蔞片系吉林康乃爾藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的用于治療心肌缺血引起的心絞痛、胸悶及心悸的中成藥。丹蔞片由瓜蔞皮、薤白、葛根、川芎、丹參、赤芍、澤瀉、黃芪、郁金、骨碎補等組成，具有益氣通陽、化痰散結(jié)、活血化瘀的功效。筆者僅對丹蔞片的組成、藥理學(xué)研究和臨床應(yīng)用等方面做一綜述。

1 丹蔞片的組成研究

1.1 方劑配伍組成丹蔞片以益氣化痰、活血通絡(luò)為法組方，又引張仲景《金匱要略》中治療胸痹心痛之經(jīng)典名方“瓜蔞薤白白酒湯”。方中瓜蔞皮、薤白寬胸通陽化痰散結(jié)為君藥；丹參、川芎、赤芍、郁金入心通絡(luò)活血化瘀為臣藥。葛根升清既助黃芪之力，又引溫腎之品上交于心，亦為臣藥。君臣結(jié)合，集宣痹、化痰、理氣、通滯、養(yǎng)血、化瘀于一體，共奏通脈功效。骨碎補補腎活血，澤瀉入腎與膀胱經(jīng)，瀉濕降濁，與葛根一升一降，使得邪有去處，3藥皆為佐藥。加黃芪補氣，氣助血行而化瘀以治本。郁金苦辛甘寒，可上行心及包絡(luò)，為氣中血藥。川芎辛溫入心包絡(luò)、肝、膽經(jīng)，可上行頭目，下行血海，為血中氣藥，丹參苦微寒，專入心肝二經(jīng)，皆有引經(jīng)報使之功效。如此君、臣、佐、使結(jié)合，攻補兼施，瀉實補虛，共奏消痰化瘀，血脈和暢，痹宣痛止，標本兼治的目的。

1.2 化學(xué)成分藥效活性研究經(jīng)現(xiàn)代藥理實驗研究，長梗薤白提取物（ANBE）的有效成分甲基烯丙基硫、甲基烯丙基三硫和其他含硫化合物具有很強的降血脂及抗動脈粥樣硬化作用。薤白能顯著降低高脂血癥大鼠血清總膽固醇（TC）和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）含量，明顯降低甘油三酯（TG）含量，明顯升高高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）含量，同時能顯著降低高脂血癥大鼠和家兔血清過氧化脂質(zhì)（LPO）含量[1]。有研究報道[2]，瓜蔞、薤白各自能顯著降低TG、LDL-C、動脈硬化指數(shù)（AI），且兩者聯(lián)用有協(xié)同作用，降脂效果更佳。

丹參有效成分均可降低TG，縮小主動脈粥樣硬化面積及降低主動脈壁的TC含量，丹參素可減少細胞內(nèi)TC合成，抗脂蛋白氧化，使氧化脂蛋白對細胞的毒性作用減弱，具有抗動脈粥樣硬化作用，其作用機制主要與調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、抗氧化、抑制細胞黏附、改善血液流變性及影響動脈粥樣硬化相關(guān)基因表達有關(guān)[2]。

葛根中所含的異黃酮成分及大豆苷有降血脂作用，葛根素能降低四氧嘧啶性高血糖小鼠的血清TC含量[2]。葛根丹參（乙酸乙酯部分）組方配伍后能顯著降低高脂血癥大鼠血清中TC、TG、LDL-C和丙二醛（MDA）的含量，糾正TG/HDL-C、LDL-C/HDL-C比值，增加HDL-C的含量，提高超氧化物歧化酶（SOD）的活力[3]。

黃芪具有調(diào)節(jié)血脂代謝的作用，黃芪水煎液可降低高脂血癥小鼠血清TC、TG、LDL-C。黃芪多糖（PA）能有效降低TC、TG、LDL-C水平，且降低高脂血癥大鼠的血脂，減少肝臟脂質(zhì)沉積[2]，改善細胞免疫功能，降低其氧化應(yīng)激水平[4]。

川芎主要有效活性成分為川芎嗪，化學(xué)結(jié)構(gòu)為四甲基吡嗪，有較強的擴張微血管、改善微循環(huán)、降低血黏度、改善血液流變、降低毛細血管通透性、調(diào)節(jié)血小板功能和抗凝等作用[2]。川芎嗪能通過抑制或阻斷動脈粥樣硬化危險因素氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL）、氧化型極低密度脂蛋白和血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）誘導(dǎo)的核因子κB活化及核內(nèi)移位，抑制血管細胞黏附分子-1（VCAM-1）和單核細胞趨化蛋白-1表達，抑制單核細胞黏附于內(nèi)皮，而發(fā)揮其抗動脈粥樣硬化作用[5]。

澤瀉具有明顯的降血糖和降血脂作用，能從降低血脂、抑制內(nèi)皮細胞損傷、抗血栓等多方面抑制或減輕動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展[6]。研究還發(fā)現(xiàn)，澤瀉中的膽堿、卵磷脂等成分亦有一定抗脂肪肝作用。體外實驗發(fā)現(xiàn)澤瀉對正常和肝硬化大鼠具有明顯的血管擴張作用[7]。張春舉等[8]觀察澤瀉含藥血清對ox-LDL誘導(dǎo)損傷的血管內(nèi)皮細胞活性、形態(tài)學(xué)、一氧化氮（NO）、一氧化氮合酶（NOS）及SOD的影響，發(fā)現(xiàn)其可以通過調(diào)控抗氧化損傷機制保護血管內(nèi)皮細胞。

2 丹蔞片的藥理學(xué)研究

2.1 降低血脂丹蔞片能降低高脂血癥大鼠模型血脂水平，改善血管內(nèi)皮功能。洪鐵等[9]通過高脂血癥大鼠模型實驗證明，丹蔞片能降低高脂血癥大鼠血清中TC、TG、LDL的含量，升高HDL的含量，升高HDL/LDL的比值，具有明顯的降血脂作用；丹蔞片組6-酮前列腺素Fla（6-keto-PGFla）比模型組明顯升高，內(nèi)皮素-1（ET-1）、血栓素B2（TXB2）比模型組降低，說明丹蔞片可降低血清TXB2、ET-1水平及升高血清6-keto-PGFla水平，這種改善血管內(nèi)皮細胞的功能可用于高脂血癥和動脈粥樣硬化的防治。

劉玉梅等[10]通過實驗研究丹蔞片對大鼠動脈內(nèi)皮損傷后血清NOS、血漿內(nèi)皮素（ET）、AngⅡ水平的影響以及動脈內(nèi)皮損傷后內(nèi)膜的增生情況。結(jié)果顯示，丹蔞片組能降低高血脂大鼠血清中NOS的含量，并能抑制血漿中ET和AngⅡ及ET/NOS的水平，病理形態(tài)學(xué)上可見血管內(nèi)膜的增生被明顯抑制。實驗表明丹蔞片具有保護血管內(nèi)皮的作用，有效地改善血管內(nèi)皮細胞功能，可用于預(yù)防動脈粥樣硬化。

2.2 對心腦血管系統(tǒng)的影響在大鼠急性心肌梗死模型實驗中發(fā)現(xiàn)，丹蔞片通過抑制基質(zhì)金屬蛋白酶-2（MMP-2）和基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）蛋白的表達而不是通過基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑（TIMP-1）使心肌梗死面積顯著減小，促進梗死病變愈合，防治早期心室重構(gòu)[11]。

丹蔞片對大鼠急性心肌缺血具有明顯的保護作用。付軍等[12]通過一次性多點皮下注射異丙腎上腺素（ISO，15 mg/kg）制備大鼠急性心肌缺血模型，并觀察心電圖J點、血清酶學(xué)、心肌病理形態(tài)及心肌壞死面積變化。結(jié)果表明丹蔞片能明顯對抗心肌缺血大鼠心電圖J點下移，并且藥效在一定范圍內(nèi)呈現(xiàn)劑量依賴性，降低血清肌酸肌酶（CK）、乳酸脫氫酶（LDH）和谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）活性，改善心肌缺血引起的心肌組織病理損傷，縮小心肌壞死面積。其作用機制可能是穩(wěn)定細胞膜，減輕細胞膜的損傷程度，減少心肌細胞壞死數(shù)量。

紅梅等[13]觀察丹蔞片對異丙腎上腺素（ISO）所致急性心肌梗死（AMI）大鼠心肌梗死面積和對心肌原癌基因-2（Bcl-2）、半胱氨酸天門冬氨酸蛋白-3（Caspase-3）表達的影響。Bcl-2是目前公認的長壽基因，它能促進細胞生存[14]。Bcl-2通過抑制鈣離子釋放、細胞內(nèi)抗氧化作用以及阻止促細胞凋亡基因信號或誘導(dǎo)基因產(chǎn)物達到抗凋亡作用。因此發(fā)生心肌損傷時增加心肌細胞Bcl-2蛋白表達能夠保護心肌[15]。Caspase-3被稱為細胞凋亡的“執(zhí)行者”，它屬于一種特異性半胱氨酸蛋白酶，是凋亡途徑下游進行底物酶解的蛋白酶，即凋亡的效應(yīng)分子。一旦被活化便可激活核酸內(nèi)切酶，降解DNA修復(fù)酶及細胞骨架蛋白造成細胞凋亡。結(jié)果證明丹蔞片通過上調(diào)Bcl-2的表達，下調(diào)Caspase-3的表達，從而減輕心肌細胞凋亡，減少心肌梗死面積，保護心肌缺血損傷。另有研究通過對比丹蔞片與路優(yōu)泰治療心內(nèi)科焦慮抑郁患者的臨床效果，探討丹蔞片在心血管疾病治療中的有效性、特殊性及安全性，結(jié)果證明丹蔞片能有效地改善焦慮抑郁癥狀[16]。

3 丹蔞片的臨床應(yīng)用

3.1 治療高脂血癥血液中TC或TG濃度高于正常值時，稱為高脂血癥（HLP）。高脂血癥除了會導(dǎo)致心臟疾病之外，也與中風(fēng)、高血壓病、糖尿病等慢性疾病有一定的關(guān)系。丹蔞片在此類患者中也可使用。牛穎等[17]在臨床實驗中發(fā)現(xiàn)丹蔞片的治療作用與阿托伐他汀相當，其臨床癥狀改善的總有效率和血脂化驗檢查的總有效率與阿托伐他汀無顯著差異，且無不良反應(yīng)，在一定程度上保護肝臟，有效降低他汀類的不良反應(yīng)。對于存在疾病易患因素（如高齡并存在多系統(tǒng)疾病、合用多種藥物或有相互作用的藥物等）的個體，尤其謹慎他汀類藥物的使用，需要反復(fù)定期監(jiān)測肝功能、肌酶，尤其是用藥后的前3個月，應(yīng)避免用藥時飲用柚汁、酗酒等，以防增加疾病的風(fēng)險。相比之下，丹蔞片在此類患者中也可使用。結(jié)果證明丹蔞片治療高脂血癥療效顯著，相對安全，成為一種有效的降脂藥，值得臨床推廣應(yīng)用。

孫彥國等[18]選擇2型糖尿病血脂異?；颊?12例，在低脂飲食的基礎(chǔ)上分別給予丹蔞片治療及空白對照組治療，同樣證明丹蔞片可以降低患者的TC、TG、LDL，且沒有明顯的不良反應(yīng)。吉金榮等[19]檢測代謝綜合征（MS）患者血清NO、ET、血管性假血友病因子（vWF）、TC、TG、空腹血糖（FPG）和肱動脈血管內(nèi)皮依賴性擴張功能，也得到丹蔞片可改善MS患者的血管內(nèi)皮功能的結(jié)論。

3.2 治療心腦血管疾病冠心病是冠狀動脈粥樣硬化使血管腔狹窄或阻塞，或（和）因冠狀動脈功能性改變（痙攣）導(dǎo)致心肌缺血缺氧或壞死而引起的一類疾病。不穩(wěn)定型心絞痛患者常在冠狀動脈粥樣硬化基礎(chǔ)上，出現(xiàn)斑塊內(nèi)出血、斑塊纖維帽裂隙、表面上有血小板聚集等情況的發(fā)生。王師菡等[20]比較丹蔞片聯(lián)合西藥治療組臨床總體療效、心絞痛療效及中醫(yī)證候改善和炎癥指標：高敏C－反應(yīng)蛋白（hs－CRP）、可溶性CD40配體（sCD40L）、同型半胱氨酸（HCY）、白介素-6（IL－6）。斑塊指標：MMP－9、髓過氧化物酶（MPO）、VCAM－1等客觀指標改善方面均顯著優(yōu)于西藥對照組。這提示丹蔞片活血化痰的組方配伍對于改善痰瘀互阻型冠心病心絞痛患者的臨床癥狀，抑制炎癥反應(yīng)有顯著療效，并具有穩(wěn)定斑塊及抗氧化作用。同樣，陳標新[21]將西藥常規(guī)治療與常規(guī)治療基礎(chǔ)上加丹蔞片聯(lián)合低分子肝素治療不穩(wěn)定心絞痛進行療效觀察，發(fā)現(xiàn)后者在臨床療效及心電圖的主要指標改善方面均有顯著的功效。同時，該病屬中醫(yī)學(xué)胸痹范疇，其中瘀血阻絡(luò)型是最主要的證型。魯文濤[22]觀察發(fā)現(xiàn)丹蔞片可以降低瘀血阻絡(luò)型不穩(wěn)定型心絞痛患者hs－CRP表達，治療后患者心前區(qū)疼痛、胸悶不適、舌質(zhì)暗等癥狀體征積分明顯較治療前改善。

后循環(huán)缺血（PCI）是常見的缺血性腦血管病，其常見臨床癥狀包括頭暈、眩暈、肢體或頭面部的麻木等。蔡崢[23]將丹蔞片聯(lián)合氟桂利嗪治療此種眩暈,療效顯著。兩藥聯(lián)合的療效顯著優(yōu)于單用氟桂利嗪，既有效緩解PCI患者的臨床癥狀和體征，又在客觀上改善了椎-基底動脈血流速度和血液流變學(xué)指標，值得推廣使用。

3.3 治療呼吸系統(tǒng)疾病慢性阻塞性肺疾?。–OPD）為呼吸系統(tǒng)的常見病，主要表現(xiàn)為呼吸道的慢性、持續(xù)性炎性反應(yīng)，而炎癥的反復(fù)發(fā)作可引起管腔狹窄，腔內(nèi)過多分泌物難以排出和氣道重建，繼發(fā)感染機會增加，因此減少有害氣體或有害顆粒的吸入配合有效祛痰、控制感染、減輕炎性反應(yīng)是治療COPD的關(guān)鍵[24-25]。李波等[26]聯(lián)合丹蔞片與常規(guī)西藥治療COPD，結(jié)果顯效率與總有效率明顯提高，而且患者動脈血氣分析、感染性指標均明顯好轉(zhuǎn)，說明聯(lián)合丹蔞片治療COPD急性發(fā)作有助于增大肺活量、改善氣道的通氣功能。

矽肺是職業(yè)病中對人類健康危害十分嚴重的一類疾病。矽肺一般是由于人體在生產(chǎn)過程中長期吸入游離二氧化硅含量較高的粉塵引起的，以肺組織纖維化為主的全身性疾病[27]，該病在中醫(yī)學(xué)中屬“肺痞”、“石瘍”、“虛勞”等病證范圍。馬捷[28]用丹蔞片治療80例痰氣郁結(jié)型矽肺患者，顯效57例，有效18例，無效5例，總有效率達94%?？梢?，丹蔞片治療痰氣郁結(jié)型矽肺，療效較佳，值得進一步研究。

4 問題與展望

近年來隨著經(jīng)濟社會的不斷發(fā)展，人民生活水平的提高，不良飲食和生活習(xí)慣的形成，高脂血癥的發(fā)病率明顯增加，發(fā)病年齡也有所提前。目前對于高脂血癥的西醫(yī)治療，降脂藥物分門別類，療效不一，都有一定的不良反應(yīng)，皆不宜長期服用[29-32]。高脂血癥是由多種因素致病的綜合性脂質(zhì)代謝紊亂疾病，復(fù)方中藥能夠多途徑、多環(huán)節(jié)、多靶點地全面調(diào)節(jié)，對高脂血癥起綜合療效。評價復(fù)方中藥需要從不同角度、不同層次進行系統(tǒng)、深入研究，最后通過綜合分析才能對其有一個較為全面的了解。這些都為丹蔞片治療高脂血癥提供了有力的證據(jù)。除上述研究方向外，丹蔞片的客觀臨床療效評價體系的統(tǒng)一及高血脂癥患者服藥后的遠期療效及合并癥改善情況都尚需系統(tǒng)的研究。

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R285.5

A

1673－9043（2014）01－0061-04

10.11656/j.issn.1673-9043.2014.01.20

2013-12-06）

聲明

國家重點基礎(chǔ)研究發(fā)展計劃（973計劃）資助項目（2014CB542902）。

李琳（1986-），女，碩士，研究實習(xí)員，主要從事中藥藥理學(xué)相關(guān)研究。

于春泉，E-mail:ycq-4@163.com。

本刊已許可中國學(xué)術(shù)期刊（光盤版）電子雜志社在中國知網(wǎng)及其系列數(shù)據(jù)庫產(chǎn)品中，以數(shù)字化方式復(fù)制、匯編、發(fā)行、信息網(wǎng)絡(luò)傳播本刊全文。作者向本刊提交文章發(fā)表的行為即視為同意本期刊編輯部上述聲明。