高國慶,宋豎旗, 盧建新,孫自學,高文喜,顧曉箭,賀菊喬,李海松,張亞強△

(1．北京大學，北京 100871；2.中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院，北京 100053；3.河南省中醫(yī)院，鄭州 450000；4.湖北省中醫(yī)院，武漢 430061；5.江蘇省中醫(yī)院，南京 210029；6.湖南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，長沙 410007；7.北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院，北京 100700)

慢性前列腺炎(Chronic Prostatitis，CP)是中青年男性的常見病、難治病，中醫(yī)辨證治療CP為該病的常見治法。但由于歷史原因，中醫(yī)藥治療CP臨床有效性缺乏客觀評價，這正是制約中醫(yī)藥治療CP臨床廣泛推廣的瓶頸?；诖耍狙芯坎捎枚嘀行?、大樣本、分層區(qū)組隨機、西藥對照的方法，以客觀評價中醫(yī)辨證治療CP的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

慢性前列腺炎患者共216例，年齡18～50歲，治療組平均年齡(32.24±7.62)歲，對照組平均年齡(31.88±7.96)歲。其中治療組入組108例，脫落2例，剔除7例；對照組入組108例，脫落2例，剔除7例。完成試驗方案可進行PP分析的病例，治療組和對照組分別為99例和100例。

1.2 試驗設(shè)計

1.2.1 試驗方法 采用多中心、大樣本、分層區(qū)組隨機、西藥對照臨床研究設(shè)計方法。

1.2.2 給藥方案 治療組按照中醫(yī)辨證分為氣滯血瘀型、濕熱瘀阻型、腎虛血瘀型3型，分別采用相應處方：(①氣滯血瘀型用前列腺湯：丹參15 g，澤蘭15 g，赤芍15 g，桃仁15 g，紅花6 g，白芷15 g，莪術(shù)9 g，小茴香10 g，蒲公英15 g，敗醬草15 g，生薏苡仁20 g，甘草6 g；②濕熱瘀阻型用前列腺湯合八正散:丹參15 g，赤芍15 g，桃仁15 g，紅花6 g，白芷15 g，莪術(shù)9 g，蒲公英15 g，敗醬草15 g，車前子15 g，萹蓄15 g，瞿麥15 g，滑石15 g，梔子15 g；③腎虛血瘀型用前列腺湯合六味地黃湯:丹參15 g，赤芍15 g，桃仁15 g，紅花6 g，蒲公英15 g，地丁15 g，生地12 g，熟地10 g，山藥15 g，山茱萸9 g，茯苓15 g，川牛膝15 g。對照組根據(jù)NIH分類，ⅢB型采用鹽酸特拉唑嗪片治療(國藥準字H10970081)、ⅢA型、Ⅱ型采用甲磺酸左氧氟沙星片(國藥準字H10980067)聯(lián)合鹽酸特拉唑嗪片治療，治療周期為4周。試驗期間禁用任何治療前列腺炎的其他藥物。

1.2.3 療程 療程為4周，第6周隨訪。

1.3 病例選擇

1.3.1 納入標準 參照《中國泌尿外科疾病診斷治療指南》[2]、美國國立衛(wèi)生院前列腺炎分類標準[3]、《中藥新藥臨床研究指導原則》[4]和《慢性前列腺炎中西醫(yī)結(jié)合診療指南(試行版)》制定[5]。

1.3.2 排除標準 過敏體質(zhì)者；合并良性前列腺增生癥患者；合并前列腺癌患者；合并精囊炎患者；合并慢性附睪炎患者；合并尿道狹窄患者；合并有心腦血管疾病者；肝、腎及造血系統(tǒng)嚴重原發(fā)病患者；合并精神病、嚴重神經(jīng)癥患者。

1.3.3 剔除標準 嚴重違反納入標準的病例；納入后未曾用藥的病例。

1.4 觀察指標及評價標準

1.4.1 觀察指標 ①主要療效指標(中醫(yī)證候)評分、NIH-CPSI評分；②次要療效指標(前列腺液白細胞數(shù))；③安全性評價指標。

1.4.2 療效判斷 分別于治療前、治療4周后分析各項指標變化并進行比較。

1.5 統(tǒng)計學方法

使用SPSS 11.5統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析，所有統(tǒng)計檢驗均采用雙側(cè)檢驗，P值≤0.05為差異有統(tǒng)計學意義。計量資料采用t檢驗或方差分析(ANOVA)進行比較，計量資料采用χ2檢驗或秩和檢驗，比較2組治療前后變化。

2 結(jié)果

2.1 療效分析

2.1.1 中醫(yī)證候療效分析 治療4周后，治療組和對照組中醫(yī)證候評分均值分別為(10.89±8.58和14.45±10.45)，治療組和對照組治療前后差值均值分別為(16.40±8.50和13.30±8.48)，治療組降幅大于對照組，組內(nèi)和組間比較差異有統(tǒng)計學意義(P值分別為0.009、0.011，均<0.05)，治療組在改善中醫(yī)證候方面優(yōu)于對照組。

2.1.2 NIH-CPSI評分療效分析 治療4周后，治療組和對照組CPSI評分均值分別為(12.22±6.04和15.10±7.58)，治療組低于對照組，2組比較差異有統(tǒng)計學意義(P=0.003<0.05)。治療組和對照組治療前后差值分別為(12.20±6.73和9.94±6.53)，治療組降幅大于對照組，2組比較差異有統(tǒng)計學意義(P=0.017<0.05)，治療組在降低NIH-CPSI評分方面優(yōu)于對照組。

2.1.3 總有效率比較 治療組總有效率85.9%，對照組77.0% ，總有效率治療組療效優(yōu)于對照組(P<0.05)。

2.1.4 前列腺液中白細胞數(shù)(EPS-WBC)治療前后變化 治療組內(nèi)治療前后EPS-WBC比較，秩和統(tǒng)計量=-4.326，P=0.000，差異有統(tǒng)計學意義。對照組治療前后白細胞計數(shù)比較，秩和統(tǒng)計量=-4.631，P=0.000，差異有統(tǒng)計學意義。2組間比較(P=0.402>0.05)差異無統(tǒng)計學意義。

表1 2組治療前后前列腺液中白細胞數(shù)(EPS-WBC)比較

2.1.5 安全性分析 所有病例至少接受1次治療，且至少有1次安全性評價記錄?？蛇M入安全數(shù)據(jù)集(SS)的病例，治療組和對照組各107例。本試驗共發(fā)生不良事件6例，其中治療組4例，發(fā)生率3.7%；對照組2例，發(fā)生率1.9%，2組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。與藥物可能有關(guān)的不良事件5例，治療組和對照組分別為4例和1例，其余實驗室檢查指標的異常大多與基礎(chǔ)疾病有關(guān)。

3 討論

3.1 研究的必要性

慢性前列腺炎(Chronic Prostatitis，CP)是中青年男性的常見病、難治病，屬于中醫(yī)學“勞淋”、“精濁”、“白淫”等范疇，中醫(yī)藥治療CP優(yōu)勢較為明顯。大量臨床實踐證實，中醫(yī)藥能改善CP患者臨床癥狀，提高治愈率[6]。

但由于在CP的診治過程中缺乏規(guī)范化、客觀化，單憑借個人經(jīng)驗進行報道，小樣本的臨床觀察常缺乏應有的盲法對照，療效判定隨意性大，觀察病例的選擇缺乏國內(nèi)外公認的統(tǒng)一標準等問題，所得結(jié)論缺乏循證醫(yī)學證據(jù)。歸結(jié)為一就是中藥臨床有效性缺乏客觀評價，這正是制約中醫(yī)藥治療CP臨床推廣的瓶頸。因此，借鑒臨床流行病學和循證醫(yī)學方法，開展中醫(yī)藥治療CP臨床療效評價研究是當前亟需解決的重要課題?；诖?，本研究在既往國家“七五”攻關(guān)項目、國家自然科學基金課題、國家中醫(yī)藥管理局課題基礎(chǔ)上，選擇全國具有本專業(yè)技術(shù)實力的5家醫(yī)院為協(xié)作中心，開展多中心、大樣本、區(qū)組隨機、西藥對照的臨床研究，以客觀地評價中醫(yī)辨證治療慢性前列腺炎的臨床療效。

3.2 三型辨證及選方依據(jù)

3.2.1 文獻調(diào)研 慢性前列腺炎雖病因復雜，但多數(shù)學者認為其主要病因是血瘀、濕熱、腎虛等。施漢章認為，本病發(fā)生與濕熱、血瘀、氣虛、血瘀有關(guān)[7]。徐福松將CP病因歸納為濕熱、瘀血、中虛、腎虛、混合5種因素[8]。李曰慶回顧652篇中醫(yī)藥治療CP相關(guān)文獻，發(fā)現(xiàn)血瘀、濕熱、腎虛型約占75%，在兩證夾雜中濕熱瘀阻型是最常見的證型[9]。李蘭群等采用DME的方法，統(tǒng)計1322份CP病例中醫(yī)證型分布頻率，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CP多兩證或三證兼夾出現(xiàn)，尤以濕熱瘀阻型、腎虛血瘀型為多[10]。在治療CP時，常選用的經(jīng)典方有八正散、六味地黃湯、桃紅四物湯等。

3.2.2 課題組研究基礎(chǔ) 中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院劉猷枋教授從20世紀90代開始，一直致力于中醫(yī)藥治療CP的研究，他根據(jù)該病中醫(yī)證候特點及西醫(yī)病理改變特點，認為血瘀貫穿該病的發(fā)生發(fā)展始終，是CP的本質(zhì)特征[6，11]，將活血化瘀法貫穿整個治療過程中，并根據(jù)《內(nèi)經(jīng)》“血實宜決之”的治療原則研制成“前列腺湯”。采用前列腺湯為主方，在此基礎(chǔ)上辨證加減治療CP。兼濕熱時，在活血基礎(chǔ)上加清熱利濕藥；兼腎虛時，在活血基礎(chǔ)上加補腎藥。多年的臨床經(jīng)驗積累發(fā)現(xiàn)，該方能明顯改善CP臨床癥狀，尤其在緩解CP患者局部疼痛方面療效突出。

3.3 對照藥的選擇和療程確定

本研究的研究目標是采用多中心、大樣本、分層區(qū)組隨機、西藥對照的方法，客觀評價中醫(yī)辨證論治慢性前列腺炎的臨床療效，展現(xiàn)中醫(yī)藥治療慢性前列腺炎的優(yōu)勢。因此，本研究在選用對照藥時，借鑒《中國泌尿外科疾病診斷治療指南》的診療標準[2]，對ⅢA型、Ⅱ型采用氟喹諾酮類藥物(甲磺酸左氧氟沙星片)及α-受體阻滯劑(鹽酸特拉唑嗪片)治療，ⅢB型采用α-受體阻滯劑(鹽酸特拉唑嗪片)治療。出于CP的臨床特點和可操作性考慮，借鑒中藥新藥關(guān)于CP臨床研究周期，經(jīng)專家組討論，療程確定為4周，第6周隨訪。

3.4 細菌培養(yǎng)未作為療效判定主要指標

臨床研究中是否做前列腺液細菌培養(yǎng)也一直是爭論的問題。由于許多治療前列腺炎的中藥并不是抗生素，臨床上要求有多大的抗菌作用是不恰當?shù)腫12]。因此，本研究未將細菌培養(yǎng)結(jié)果作為主要療效指標來設(shè)計，但在每個病例納入時也做細菌培養(yǎng)，其主要目的是提供臨床診斷分類依據(jù)。

3.5 結(jié)果分析

本項研究結(jié)果顯示，①治療組總有效率為85.9%，對照組為77.0% (n=106)，扣除中心效應，總有效率治療組療效優(yōu)于對照組(P<0.05)；②治療4周后，治療組和對照組NIH-CPSI評分均值為12.22±6.04和15.10±7.58，治療組低于對照組，2組治療前后NIH-CPSI評分差值為12.20±6.73和9.94±6.53，2組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。治療4周后，治療組和對照組中醫(yī)證候評分均值為10.89±8.58和14.45±10.45，2組治療前后中醫(yī)證候差值均值為16.40±8.50和13.30±8.48，治療組降幅大于對照組，組內(nèi)和組間比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。治療組在降低NIH-CPSI評分、改善中醫(yī)證候的療效方面優(yōu)于對照組；③治療組在改善中醫(yī)單項癥狀(如會陰部疼痛、頻急、尿痛、尿道灼熱)方面作用明顯優(yōu)于對照組(P<0.05)；④在臨床實際中，由于EPS-WBC和臨床癥狀之間無相關(guān)性[13]，本研究將EPS-WBC作為療效評價的參考指標。研究結(jié)果顯示，治療組或?qū)φ战M治療前后EPS-WBC組內(nèi)自身比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，2組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。⑤安全性分析：在臨床研究過程中，共發(fā)生不良事件6例，其中治療組4例發(fā)生率3.7%，對照組2例發(fā)生率1.9%，2組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

3.6 小結(jié)

綜上所述，216例多中心、區(qū)組隨機、西藥對照臨床研究表明，中醫(yī)辨證治療組總體療效優(yōu)于西藥對照組。中醫(yī)辨證治療能降低NIH-CPSI評分和中醫(yī)證候評分，改善CP患者會陰部疼痛、頻急、尿痛、尿道灼熱等臨床癥狀，且安全、可靠、可操作性強，值得臨床推廣。

[1] 王家良.臨床流行病學：臨床科研設(shè)計、衡量與評價[M]. 上海：上海科學技術(shù)出版社，2001：145-146.

[2] 那彥群，孫則禹，葉章群，等.中國泌尿外科疾病診斷治療指南[S].北京:人民衛(wèi)生出版社，2009:130-131.

[3] 鄭筱萸. 中藥新藥臨床研究指導原則[S]. 北京:中國醫(yī)藥科技出版社，2002:168-169.

[4] Litwin MS， McNaughton-Collins M， Fowler FJ Jr， et al. The National Institutes of Health chronic prostatitis symptom index: development and validation of a new outcome measure. Chronic Prostatitis Collaborative Research Network[J]. J Urol， 1999 Aug，162(2):369-375.

[5] 張敏建，鄧庶民，郭軍，等.慢性前列腺炎中西醫(yī)結(jié)合診療指南(試行版) [J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2007，27(11)：1052-1056.

[6] 劉猷枋，張亞強. 中西醫(yī)結(jié)合泌尿外科學[M]. 北京：人民軍醫(yī)出版社， 2007：12-229.

[7] 曲波，劉濤，何曉晨.施漢章治療慢性前列腺炎經(jīng)驗[J].山東中醫(yī)雜志，2003，22(3)：180-181.

[8] 徐福松.慢性前列腺炎治療以補腎導濁為主法[J]. 江蘇中醫(yī)藥，2006，27(6):1-2.

[9] 李曰慶，賈玉森，李軍. 中醫(yī)藥治療前列腺炎臨床研究評述[J]. 北京中醫(yī)藥大學學報，1997,20(5)：3.

[10] 李蘭群，王傳航，劉春英，等.慢性前列腺炎中醫(yī)證型分布頻率研究[J]. 中華中醫(yī)藥雜志，2005，20(4)：245.

[11] 宋豎旗.張亞強從瘀論治慢性前列腺炎的經(jīng)驗[J].中國中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學雜志,2007,13(8):609-610.

[12] 張亞強，胡鏡清. 慢性前列腺炎中藥新藥臨床試驗中若干問題的探討[J]. 中藥新藥與臨床藥理,2007,18(6)：488-450.

[13] Schaeffer AJ， Knauss JS， Landis JR， et al. Leukocyte and bacterial counts do not correlate with severity of symptoms in men with chronic prostatitis: the National Institutes of Health Chronic Prostatitis Cohort Study[J]. J Urol， 2002，168(3):1048-1053.