周楊琳，陳雪燕，陳雪藝

糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)是糖尿病患者常見的微血管并發(fā)癥，是導(dǎo)致20～74歲人群失明最主要的原因[1]。在過去的20年中，大型臨床對照試驗表明DR早期篩查、早期干預(yù)對DR的發(fā)生發(fā)展具有控制作用[2]。目前DR的發(fā)病機(jī)制尚不明確，最近的研究表明其可能的發(fā)病機(jī)制與氧自由基的產(chǎn)生及抗氧化系統(tǒng)的失衡導(dǎo)致氧化應(yīng)激增加相關(guān)[3]。糖尿病患者部分臨床和生物化學(xué)指標(biāo)均與DR發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[4]，但是目前這些相關(guān)因素預(yù)測DR風(fēng)險的診斷臨界點(diǎn)還不明確。要想制定預(yù)防性措施，進(jìn)一步研究相關(guān)危險因素與DR發(fā)生發(fā)展的關(guān)系至關(guān)重要。本研究探討了DR與其發(fā)生相關(guān)的若干因素，以期尋找出DR的高危因素，為預(yù)防DR的發(fā)生及盡早制定臨床處理方案奠定基礎(chǔ)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年4—7月在新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院就診的2型糖尿病患者142例，其診斷均符合2010年美國糖尿病協(xié)會(ADA)糖尿病標(biāo)準(zhǔn)化診治指南中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，排除合并嚴(yán)重感染、心力衰竭、肝性腦病、尿毒癥、糖尿病急性并發(fā)癥患者，同時排除有其他眼部病史者。其中男78例(54.9%)，女64例(45.1%)；年齡為20～83歲，平均(56.9±11.5)歲。

本研究通過本院倫理審查委員會審查，且入選患者均告知其實(shí)驗相關(guān)信息及權(quán)利與義務(wù)，并簽署知情同意書。

1.2 方法 本研究為前瞻性研究。

1.2.1 病史采集 記錄患者的年齡、性別、民族、糖尿病病程、高血壓病程、既往疾病病史、糖尿病家族史等相關(guān)信息。

1.2.2 眼部檢查及分組 所有患者行散瞳裂隙燈眼底檢查，并由同一位醫(yī)師采用獨(dú)立盲法評估完成熒光素眼底血管造影(FFA)或眼底照相檢查。依據(jù)糖尿病視網(wǎng)膜病國際臨床分期標(biāo)準(zhǔn)：患者眼底無明顯異常分入單純糖尿病組(NDR組，55例)；雙眼及任何1只眼出現(xiàn)視網(wǎng)膜表面的新生血管列入增殖期DR組(PDR組，20例)；其余列入非增殖期DR組(NPDR組，67例)。

1.2.3 實(shí)驗室檢查 所有患者禁食12 h后于清晨空腹抽取肘靜脈血。所有標(biāo)本當(dāng)天完成檢驗，檢驗實(shí)施者均不了解患者是否存在DR及DR嚴(yán)重程度。檢測指標(biāo)包括血清葡萄糖、糖化血清蛋白、糖化血紅蛋白、脂蛋白(a)〔Lp(a)〕、載脂蛋白A、載脂蛋白B、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、尿酸、肌酐、尿素氮、胱抑素C。并留置24 h尿測定尿微量清蛋白。

2 結(jié)果

2.1 3組患者觀察指標(biāo)比較 NDR組、NPDR組、PDR組患者的年齡、性別構(gòu)成、血清葡萄糖、糖化血清蛋白、糖化血紅蛋白、載脂蛋白A、載脂蛋白B、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、尿酸、胱抑素C水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；而3組的糖尿病病程、高血壓病程、Lp(a)、肌酐、尿素氮、尿微量清蛋白水平比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，見表1)。

組間兩兩比較結(jié)果：NDR組、NPDR組、PDR組糖尿病病程、Lp(a)、尿微量清蛋白水平均依次增加(P<0.05)；NPDR組、PDR組高血壓病程均長于NDR組(P值分別為0.011和0.007)；PDR組肌酐水平高于NDR組(P=0.005)；PDR組尿素氮水平高于NDR組、NPDR組(P值分別為0.001和0.010，見表1、圖1、圖2)。

圖1 3組患者Lp(a)水平比較Figure 1 Comparison of the Lp(a) levels among the three groups

圖2 3組患者尿微量清蛋白水平比較Figure 2 Comparison of the microalbuminuria levels among the three groups

表1 3組患者觀察指標(biāo)比較Table 1 Comparison of the observation indexes among the three groups

注：Lp(a)=脂蛋白(a)；與NDR組比較，*P<0.05；與NPDR組比較，△P<0.05；▲為χ2值

2.2 DR多因素Logistic回歸分析結(jié)果 以DR發(fā)生與否為因變量(Y)，以糖尿病病程、高血壓病程、Lp(a)、肌酐、尿素氮、尿微量清蛋白為自變量(X)，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，變量賦值見表2。結(jié)果顯示，糖尿病病程、Lp(a)、尿微量清蛋白進(jìn)入回歸方程(P<0.05，見表3)。

表2 糖尿病患者發(fā)生DR的危險因素多因素Logistic回歸分析變量賦值

Table2 The assignment of multivariate Logistic regression analysis on risk factors for the occurrence of DR among diabetes patients

變量賦值DRY發(fā)生=1，不發(fā)生=0糖尿病病程(年)X1<5=1，5～=2，10～=3高血壓病程(年)X2<5=1，5～=2，10～=3Lp(a)(mg/L)X3<300=0，300～=1肌酐(μmol/L)X4<115=0，115～=1尿素氮(mmol/L)X5<8 2=0，8 2～=1尿微量清蛋白(mg/24h)X6<20=0，20～=1

注：DR=糖尿病視網(wǎng)膜病變

表3 糖尿病患者發(fā)生DR的危險因素多因素Logistic回歸分析

Table3 Multivariate Logistic regression analysis on risk factors for the occurrence of DR among diabetes patients

變量βP值OR值(95%CI)糖尿病病程0 1950 0001 215(1 096，1 347)Lp(a)0 0040 0481 004(1 000，1 008)尿微量清蛋白0 0180 0291 018(1 002，1 035)

3 討論

DR是糖尿病的嚴(yán)重并發(fā)癥并且也是導(dǎo)致全世界青壯年人群失明的首要原因[5]。據(jù)WHO報道預(yù)計，DR的發(fā)病率預(yù)計會上升，同時隨著糖尿病發(fā)病率的上升，預(yù)計到2030年DR所導(dǎo)致的視力喪失風(fēng)險將會翻一倍[6]。DR是多因素導(dǎo)致的疾病，但臨床上如何指導(dǎo)DR病情的監(jiān)測尚無客觀的標(biāo)準(zhǔn)。雖然眼底檢查有效并且易于實(shí)行，但是2型糖尿病起病隱匿，不容易被患者重視，常待患者來眼科就診時眼底病變已較為嚴(yán)重。因此，可利用DR的相關(guān)危險因素對患者眼底病情進(jìn)行早期評估及加強(qiáng)監(jiān)測。

3.1 糖尿病病程長短決定了致DR相關(guān)危險因素的高低 英國的前瞻性糖尿病研究(UKPDS)對1 919例糖尿病患者進(jìn)行了6年的追蹤觀察，發(fā)現(xiàn)隨著糖尿病病程的延長，DR的患病率增高[7]。美國流行病學(xué)調(diào)查顯示，病程3～4年者，1型糖尿病DR的患病率為19%，2型糖尿病DR的患病率為24%；病程20年者，幾乎所有的1型糖尿病患者和60%的2型糖尿病患者發(fā)生DR[3]。本研究結(jié)果顯示，單純糖尿病、非增殖期DR、增殖期DR患者的糖尿病病程依次延長，提示隨著DR嚴(yán)重程度的增加，患者的糖尿病病程也隨著延長。多因素Logistic回歸分析也顯示糖尿病病程是DR發(fā)生的危險因素，與以往報道一致[8-11]。這也充分表明，一旦被確診為糖尿病后，要盡早地進(jìn)行眼底檢查。因為部分糖尿病患者早期癥狀不明顯，使確診被推遲，確診疾病病程較實(shí)際病程短，但此時微血管并發(fā)癥已很嚴(yán)重。故應(yīng)根據(jù)糖尿病患者病情發(fā)展速度，安排定期復(fù)查眼底彩色照相或行FFA，以便早期發(fā)現(xiàn)及診斷DR，并行早期治療。

3.2 Lp(a)與DR的關(guān)系 許多研究均表明Lp(a)是動脈硬化的一個獨(dú)立危險因素，2型糖尿病患者也存在高脂蛋白(a)血癥[12]。目前認(rèn)為Lp(a)參與DR的機(jī)制可能為：Lp(a)能夠增加Ⅰ型纖維蛋白溶酶原激活抑制物的生成和減少組織型纖維蛋白溶酶原激活物的生成，從而導(dǎo)致纖溶系統(tǒng)功能損害。因此，Lp(a)可能造成視網(wǎng)膜小血管的阻塞以及微循環(huán)功能障礙，促使視網(wǎng)膜組織缺血、缺氧，生成一些細(xì)胞因子如血管內(nèi)皮生長因子、血小板源性生成因子等，從而導(dǎo)致視網(wǎng)膜新生血管及纖維化形成。Deepa等[13]研究表明：Lp(a)在南印度地區(qū)的2型糖尿病患者出現(xiàn)糖尿病血管并發(fā)癥發(fā)揮重要的作用；Kim等[14]研究表明，2型糖尿病并且眼部病變?yōu)樵鲋称诘幕颊哐錖p(a)水平升高；Suzuki等[15]研究表明，Lp(a)與晚期DR有相關(guān)性，并且發(fā)現(xiàn)Lp(a)隨著DR程度的加重其水平增高，并且是導(dǎo)致DR發(fā)生的危險因素。本研究結(jié)果與既往研究發(fā)現(xiàn)的DR(包括非增殖期以及增殖期)患者血清Lp(a)水平較單純糖尿病患者明顯升高，且隨DR程度的加重，Lp(a)水平增高更加明顯這一結(jié)果一致，提示Lp(a)參與了DR發(fā)病的病理生理過程，可將Lp(a)作為DR病情變化的監(jiān)測指標(biāo)之一。

3.3 尿微量清蛋白與DR的關(guān)系 糖尿病腎病(DN)與DR同樣是糖尿病的微血管病變，并且兩者常并存，糖尿病患者出現(xiàn)蛋白尿時，DR的發(fā)生率增高并加速發(fā)展。24 h尿微量清蛋白不僅反映了腎小球內(nèi)皮功能的損害，也是全身血管內(nèi)皮細(xì)胞受損的重要標(biāo)志。DR與DN有著共同的病理學(xué)基礎(chǔ)，為糖尿病微血管病變在不同器官的表現(xiàn)。24 h尿微量清蛋白可作為糖尿病微血管病變及血管損傷的重要標(biāo)志。本研究結(jié)果顯示，24 h尿微量清蛋白是DR發(fā)生的危險因素，因此對糖尿病患者進(jìn)行24 h尿微量清蛋白監(jiān)測，可以早期監(jiān)測DR的發(fā)生。

DR是導(dǎo)致處于工作年齡者失明和視力障礙的主要原因，仍是一個尚未解決的醫(yī)療挑戰(zhàn)。與此同時，世界各地的研究所研究各種新的治療靶點(diǎn)，控制DR發(fā)展的新的有效藥物，DR的聯(lián)合實(shí)驗室診斷，目的都是希望早期診斷DR。本研究結(jié)果表明：糖尿病病程、Lp(a)及24 h尿微量清蛋白是DR發(fā)生的獨(dú)立危險因素，因此通過生化指標(biāo)定量監(jiān)測DR相關(guān)危險因子，指導(dǎo)適時適量的預(yù)防性治療，并能及時觀察病情的發(fā)展和加強(qiáng)對預(yù)后的判斷，對DR的預(yù)防及治療具有提供時間優(yōu)勢的重要意義。本研究檢測的指標(biāo)不多，而且也僅是一次測量結(jié)果的反映，所有研究對象為住院患者，結(jié)果并不能反映糖尿病患者的普遍情況，研究結(jié)果的使用范圍有限。所以，擴(kuò)大研究范圍以及進(jìn)行多中心、隨機(jī)的流行病學(xué)研究將獲得更加全面的結(jié)果分析，也是未來研究DR的方向。

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